包含他达拉非和坦洛新的药物胶囊复合制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明一般性地涉及用于预防或治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生的包含 他达拉非（tadalafil)和坦洛新（tamsulosin)的胶囊复合制剂（capsule composite formulation)及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 勃起功能障碍和良性前列腺增生是在50岁及以上男性中常见的疾病。勃起功能 障碍是一种性功能障碍，其特征在于由于多种原因（包括心血管疾病、糖尿病、激素缺乏 等）而不能在性行为期间发生或维持阴茎勃起。良性前列腺增生是前列腺尺寸的增加，其 弓丨起排尿困难并伴随或随后发生并发症，例如尿路感染、尿路结石、血尿、肾衰竭等。
[0003] 他达拉非是属于磷酸二酯酶5 (roE 5)抑制剂（例如西地那非和伐地那 非）的物质。他达拉非的半衰期比西地那非和伐地那非长至少3倍。他达拉非最初 由Icos Corporation开发。目前，礼来公司（Eli Lilly and Company)在市场上提 供包含他达拉非的用于勃起功能障碍的治疗剂以及用于肺动脉高压的治疗剂 Addrca'?。Cialis?在2011年由FDA批准为用于良性前列腺增生的治疗剂。
[0004] 坦洛新是一种在治疗良性前列腺增生、慢性前列腺炎和慢性腹痛的症状中有效的 Qla阻断剂。此外，坦洛新在通过阻断ala经骨骼肌松弛机制治疗尿路结石中也是有效 的。坦洛新最初由Yamanouchi Pharmaceutical Co. ,Ltd.于1996年开发，并且包含盐酸 坦洛新的多种产品均是已知的（韩国专利特许公开No. 2006-105976等）。
[0005] 勃起功能障碍和良性前列腺增生可以单独发生并且彼此独立。然而，勃起功能障 碍和良性前列腺增生也可发生在同一患者中，并且根据研究，在韩国10个勃起功能障碍患 者中有8. 5个患者也患有前列腺疾病。因此，需要开发同时治疗这两种疾病的具有优异稳 定性和效力的治疗方法。
[0006] 特别地，尽管他达拉非的作用机制与坦洛新的作用机制有所不同，但它们在良性 前列腺增生的治疗中都是有效的。因此，通过同时施用他达拉非和坦洛新二者或者将其作 为联合治疗间隔施用可以获得更优异的治疗效果，并且还可以通过降低每种单独药物的剂 量减轻由长期施用引起的不良反应。然而，联合治疗需要以独立单位施用至少两种药物，这 可恶化药物顺应性，并因此可对接受连续用药的患者造成很多不便。此外，联合治疗也对通 过要求他们随身携带并施用数个单独药物单位来连续管理他们的社会活动的患者造成很 多不便。
[0007] 因此，迫切需要开发联合治疗必需的包含至少两种活性成分的复合制剂（也称为 组合药物）。然而，包含至少两种活性成分的复合制剂的开发出现了以下问题。第一，复合 制剂要求其中所使用的不同活性成分可以容易地自由组合，但是由于由药物的药代动力学 和药物特性引起的多种问题而可发生预料不到的困难。第二，包含活性成分和可药用赋形 剂的组合物的量应该在适合作为药物的范围内。因此，当待组合的活性成分的量过多或过 少时，可能难以将其制备成具有合适质量的组合物。第三，在制备组合药物中，复合制剂的 溶出率和稳定性可由于复合制剂的不同活性成分之间的相互作用而变差，因此，这使得难 以开发用于以物理化学上稳定的形式施用的固定复合制剂。复合制剂可以以双层或三层片 剂的形式制备以将每种活性成分分离到各个单独层中。然而，上述方法将需要用于制备双 层或三层片剂的特殊制备设备（例如压片机），并且片剂邻近区域中的成分间还可发生相 互作用。在当代技术中，尚不能在成分之间建立完美的分离。
[0008] 因此，需要开发具有优异的用药方便性和稳定性，同时能够提供预防和治疗勃起 功能障碍和良性前列腺增生的效果的新复合制剂。
【发明内容】
[0009] 因此，本发明的一个目的是提供具有优异的用药方便性、溶出率和稳定性同时能 够提供预防和治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生两者的效果的复合制剂。
[0010] 为了实现上述目的，本发明提供了用于预防或治疗勃起功能障碍和良性前列腺增 生的胶囊复合制剂，其包含处于分离状态的：含有他达拉非或其可药用盐的他达拉非独立 部分；和含有坦洛新或其可药用盐的坦洛新独立部分。
[0011] 为了实现另一个目的，本发明还提供了制备上述胶囊复合制剂的方法，其包括：a) 将他达拉非或其可药用盐与可药用添加剂混合，并对混合物进行制粒或者将由此获得的颗 粒剂压片成片剂；b)将坦洛新或其可药用盐与可药用添加剂混合，并对混合物进行制粒或 者将由此获得的颗粒剂压片成片剂；以及c)将步骤a)中制备的他达拉非颗粒剂或片剂以 及在步骤b)中制备的坦洛新颗粒剂或片剂以分离状态填充到硬胶囊中。
[0012] 本发明的胶囊复合制剂是通过将药物组合物有效地填充到内部容量有限的胶囊 中制备的。因此，本发明的胶囊复合制剂的优点在于：其可以向小尺寸胶囊中提供高剂量活 性成分，从而具有高生产率，并且在服药时给患者提供改善的方便性。另外，本发明的胶囊 复合制剂具有优异的溶出率，这是因为胶囊内的药物活性成分是分离的，从而对药物活性 成分之间的溶出率具有较小影响。此外，本发明的胶囊复合制剂在活性成分之间具有最小 反应性，从而提供优异的随时间产品稳定性，并且能够使药物活性成分的治疗效果最大化。
[0013] 附图简沐
[0014] 当结合附图时，本发明的上述和其他目的以及特征将根据对本发明的以下描述而 变得明显：
[0015] 图1是根据本发明的一个示例性实施方案制备的胶囊复合制剂的示意图；
[0016] 图2和图3分别示出了根据测试例1进行的他达拉非和坦洛新的溶出测试的结 果；
[0017] 图4和图5分别示出了根据测试例2的他达拉非的单个杂质和总杂质；以及
[0018] 图6和图7分别示出了根据测试例2的坦洛新的单个杂质和总杂质。
[0019] 发明详沐
[0020] 在下文进一步详细描述本发明。
[0021] 本文中使用的术语"复合制剂"是指在单一剂量单位（例如片剂或胶囊剂）内包 含至少两种药物或活性成分的制剂。
[0022] 本发明的胶囊复合制剂包含处于分离状态的：i)含有他达拉非或其可药用盐的 他达拉非独立部分；和ii)含有坦洛新或其可药用盐的坦洛新独立部分。
[0023] 图1是举例说明根据本发明的一个示例性实施方案的胶囊复合制剂的示意图，其 中他达拉非独立部分和坦洛新独立部分在待填充的硬胶囊内各自形成分离的独立层。更具 体地，在一个示例性实施方案中，胶囊复合制剂可以包含处于分离状态的i)含有他达拉非 或其可药用盐的独立他达拉非层；和ii)含有坦洛新或其可药用盐的独立坦洛新层。
[0024] 本发明的胶囊复合制剂具有预防或治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生的治疗 效果。
[0025] 他达拉非独立部分和坦洛新独立部分可以分别包含5%或更少的水。
[0026] 坦洛新的可药用盐可以是例如盐酸坦洛新。
[0027] 在本发明的胶囊复合制剂中，他达拉非独立部分与坦洛新独立部分可以分别是颗 粒剂、片剂或其组合的形式。
[0028] 换言之，本发明的复合制剂可以包含处于分离状态的i)含有他达拉非或其可药 用盐的他达拉非颗粒剂或他达拉非片剂；和ii)含有坦洛新或其可药用盐的坦洛新颗粒剂 或坦洛新片剂。
[0029] 优选