地，他达拉非独立部分和坦洛新独立部分中的至少一个可以是片剂的形式。 例如，胶囊复合制剂可包含填充到硬胶囊中的a)他达拉非片剂和坦洛新颗粒剂、b)他达拉 非颗粒剂和坦洛新片剂或c)他达拉非片剂和坦洛新片剂。图1中示出了根据本发明的一 个实施方案的胶囊复合制剂的示意图，所述胶囊复合制剂包含填充到硬胶囊中的他达拉非 片剂和坦洛新颗粒剂。
[0030] 他达拉非或其可药用盐可以以相对于他达拉非之独立部分的总重的3重量％至7 重量％包含在内。优选地，他达拉非或其可药用盐可以以约5mg/天向成人施用。
[0031] 坦洛新或其可药用盐可以以相对于坦洛新之独立部分的总重的0. 1重量％至0. 2 重量％包含在内。坦洛新或其可药用盐可以例如以约0. 2mg/天或0. 4mg/天向成人施用。
[0032] 在本发明的胶囊复合制剂中，他达拉非独立部分和坦洛新独立部分可各自独立地 包含可药用添加剂，其分别为例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂、着色剂或其混 合物。
[0033] 稀释剂的实例可以包括：微晶纤维素、乳糖、Ludipress、甘露醇、磷酸二氢钙、淀 粉、低取代的羟丙基纤维素及其混合物。所述稀释剂可以以相对于每个独立部分之总重的 约1重量％至95重量％的量，且优选约5重量％至95重量％的量使用。
[0034] 崩解剂的实例可以包括：交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低 取代的羟丙基纤维素、淀粉、藻酸或其钠盐，及其混合物，其可用于活性成分的稳定崩解。所 述崩解剂可以以相对于每个独立部分之总重的约〇. 1重量％至30重量％的量，且优选约2 重量％至15重量％的量使用。
[0035] 粘合剂的实例可以包括：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙 酸乙稀酯、聚乙稀吡略烧酮、共聚维酮、聚乙二醇（macrogol)、十二烷基硫酸钠、轻质无水娃 酸、合成娃酸错、娃酸盐衍生物（例如娃酸妈或偏娃酸错酸镁（magnesium metasilicate aluminate))、磷酸盐（例如磷酸氢钙）、碳酸盐（例如碳酸钙）、预胶化淀粉、树胶（例如阿 拉伯胶（acasia gum)、明胶）、纤维素衍生物（例如乙基纤维素）及其混合物。所述粘合剂 可以以相对于每个独立部分之总重的约〇. 1重量％至30重量％的量，且优选约2重量％至 20重量％的量使用。
[0036] 润滑剂的实例可以包括金属硬脂酸盐（例如硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁）；滑 石；胶体二氧化硅；蔗糖脂肪酸酯；氢化植物油；高熔点蜡；脂肪酸甘油酯；二山嵛酸甘油 酯；及其混合物。所述润滑剂可以以相对于每个独立部分之总重的约〇. 3重量％至5重量％ 的量，且优选约〇. 5重量％至3重量％的量使用。
[0037] 在本发明中，他达拉非独立部分和坦洛新独立部分可以各自独立地包被有可药用 包衣材料。待使用的包衣材料可以包括相关领域中常规使用的任何聚合物。例如，他达拉 非独立部分可以经由Colorcon Ltd.制备的商业OpadryX等作为包衣材料包被。用于 坦洛新之独立部分的包衣材料的实例可以包括例如：甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯 酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物、三乙酸甘油酯 (triacetin)、丙二醇、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等，但不限于此。
[0038] 优选地，包衣材料的量应维持在用于制备最佳尺寸的制剂及其有效制备的最低水 平。例如，包衣材料可以以相对于每个独立部分之总重的约〇. 1重量％至20重量％的量， 且优选约2重量％至10重量％的量使用。
[0039] 用于制备本发明的胶囊复合制剂的胶囊没有特别限制，但可以使用医药产品中使 用的任何常规硬胶囊。例如，可以使用包含羟丙甲纤维素、支链淀粉（pullulan)、明胶、聚乙 烯醇或其混合物的任何硬胶囊。
[0040] 用于本发明的胶囊复合制剂的硬胶囊的尺寸没有特别限制，但可以使用医药产品 中使用的常规尺寸的任何胶囊。每种尺寸的胶囊基于尺寸号可具有不同量的内部容量， 例如，尺寸No. 0具有约0. 68mL，尺寸No. 1约0. 47mL，尺寸No. 2约0. 37mL，尺寸No. 3约 0. 27mL，尺寸No. 4约0. 20mL等。优选地，胶囊尺寸应尽可能地小以方便患者服用本发明的 复合制剂。然而，由于对填充到胶囊中的量的限制，可以使用胶囊No. 0、N〇. l、No. 2、No. 3和 No. 4,且优选胶囊 No. 0、No. 1、No. 2 和 No. 3。
[0041] 本发明的胶囊复合制剂使用他达拉非（PDE5抑制剂）作为第一活性成分，从而具 有预防和治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生的治疗效果，而其使用坦洛新（一种a Ia阻 断剂）作为第二活性成分，从而对预防和治疗排尿困难性疾病（例如良性前列腺增生、慢性 前列腺炎、慢性腹痛、尿路结石等）具有持续治疗效果。
[0042] 用于施用本发明的胶囊复合制剂的合适途径可包括经口、口腔和舌下途径。
[0043] 在本发明的胶囊复合制剂中，药物组合物被有效地填充到具有有限内部容量的胶 囊中，因此可在小尺寸胶囊中填充高剂量的活性成分。因此，本发明的胶囊复合制剂可以以 高生产率制备，并且在服药时还向患者提供改善的便利性。此外，两种活性成分他达拉非和 坦洛新以分离状态包含在硬胶囊中，因而这两种成分可完全分离。因此，这两种活性成分对 其溶出率具有较小的相互影响，从而实现整体优异的溶出率。
[0044] 此外，活性成分之间的反应性最小化有助于产品随时间的稳定性，从而使治疗作 用最大化，并且也可以使用用于评估单一制剂随时间的稳定性的现有分析方法，而无需开 发另外的方法。
[0045] 本发明的胶囊复合制剂可以通过包括以下步骤的方法来制备，所述方法包括：a) 将他达拉非或其可药用盐与可药用添加剂混合，并对混合物进行制粒或压片；b)将坦洛新 或其可药用盐与可药用添加剂混合，并对混合物进行制粒或压片；以及c)将步骤a)中制备 的他达拉非颗粒剂或片剂和步骤b)中制备的坦洛新颗粒剂或片剂以分离状态填充到硬胶 囊中。
[0046] 在步骤a)和步骤b)中，可以通过对经制粒获得的颗粒剂进行压片制备片剂。更 特别地，可以使用压片机按照常规方法制备片剂。优选地，由此制备的片剂可以具有合适的 硬度，例如，在压片后平均硬度为Ikp至30kp。
[0047] 优选地，步骤a)和步骤b)中的至少一个可以包括压片，因此，他达拉非和坦洛新 中的至少一个可以以片剂形式填充到胶囊中。例如，可如下制备胶囊复合制剂：在步骤a) 中进行压片，在步骤b)中进行制粒并将他达拉非片剂和坦洛新颗粒剂以分离状态填充到 硬胶囊中。
[0048] 此外，制造胶囊复合制剂的方法还可以包括用可药用包衣材料包被在步骤a)和 步骤b)中通过制粒或压片获得的颗粒剂或片剂。例如，可如下制备胶囊复合制剂：在步骤 a)中在将他达拉非压片后进行包被，在步骤b)中在将坦洛新制粒后进行包被，将经包被的 他达拉非片剂和经包被的坦洛新颗粒剂以分离状态填充到硬胶囊中。适合他达拉非和坦洛 新的包衣材料的实例与上文所述的相同。
[0049] 在下文提供的实施例中对本发明进行进一步描述和举例说明，然而，这些实施例 并非旨在限制本发明的范围。
[0050] 实施例1 :胶囊复合制剂I
[0051] 〈他达拉非独立部分〉
[0053]〈坦洛新独立部分〉
[0056] 将对应于他达拉非之独立部