分的粉末形式的成分混合，并通过直径为5. 5mm的圆 形冲头将该混合物压片。将所得的他达拉非片剂用包衣溶液（即，Opadry?黄（Colorcon Ltd.)在纯化水中的溶液）进行包被。
[0057] 此外，将对应于坦洛新之独立部分的成分以粉末形式混合，并将该混合物制备成 颗粒剂。将所得的坦洛新颗粒剂用内包衣溶液（即，聚维酮、丙二醇和聚乙酸乙烯酯在水中 的溶液）进行包被，然后用外包衣溶液（即，甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物和三乙酸甘 油酯在水中的溶液）进一步包被。
[0058] 将由此包被的他达拉非片剂和坦洛新颗粒剂填充到具有羟丙甲纤维素作为胶囊 材料的硬胶囊No. 1中，并制备成包含5mg他达拉非和0. 2mg盐酸坦洛新的胶囊复合制剂。
[0059] 实施例2 :胶囊复合制剂II
[0060] 以与实施例1相同的方式制备包含5mg他达拉非和0. 2mg盐酸坦洛新的胶囊复合 制剂，不同之处在于所使用的硬胶囊具有支链淀粉作为胶囊材料。
[0061] 实施例3 :胶囊复合制剂III
[0062] 以与实施例1相同的方式制备包含5mg他达拉非和0. 2mg盐酸坦洛新的胶囊复合 制剂，不同之处在于所使用的硬胶囊具有明胶作为胶囊材料。
[0063] 比较例1 :简单的混合片剂复合制剂 [0064]
[0065] 使用粘合剂（即，羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠在水中的溶液）对上述成分的 混合物进行湿法制粒，然后用30目筛进行筛分并干燥。
[0066] 向经干燥的所得物添加甘露醇、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁，然后通 过压片机压片。
[0067] 然后，将由此获得的包含他达拉非和坦洛新的片剂用包衣溶液（即，Opadry?黄 在纯化水中的溶液）进行包被。结果，得到包含5mg他达拉非和0.2mg盐酸坦洛新的简单 的混合片剂复合制剂。
[0068] 比较例2 :双层片剂复合制剂
[0069] 〈含他达拉非层〉
[0071]〈含坦洛新层〉
[0073] 首先，为了制备含他达拉非层，使用粘合剂（即，羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠 在水中的溶液）对他达拉非进行湿法制粒，然后用30目筛进行筛分并干燥。向经干燥的所 得物添加甘露醇、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁，然后通过压片机压片。
[0074] 此外，将用于含坦洛新的层的成分混合，然后连同预先制备的他达拉非片剂一起 压片以制备双层片剂。
[0075] 然后，将由此获得的双层片剂用包衣溶液（即，Opadry?黄在纯化水中的溶液） 进行包被。结果，得到包含5mg他达拉非和0. 2mg盐酸坦洛新的双层片剂复合制剂。
[0076] 测试例1 :溶出的评估
[0077] 根据下述条件对实施例1至3以及比较例1和2中制备的他达拉非和盐酸坦洛新 复合制剂的溶出进行评估。
[0078] 〈他达拉非的溶出条件〉
[0079] 根据美国药典（U. S. Pharmacopeia，USP)溶出测试的桨法使用1000 mL 0· 5%十二 烷基硫酸钠（SLS)进行溶出测试。分别在初始阶段以及在5分钟、10分钟、15分钟、30分 钟、45分钟和60分钟后收集用于溶出测试的样品，并在下述条件下通过液相色谱测量他达 拉非的溶出率。
[0080] -柱：其中内径为约4. 6mm且长度为约5cm的不锈钢管填充有用于液相色谱的颗 粒尺寸为3. 5 μπι的十八烷基娃基（ODS) -硅胶的柱（Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax)
[0081] -检测器：UV分光光度计（在225nm的波长处测量）
[0082] -流速：2. OmL/分钟
[0083] -输入体积：50 μ L
[0084] -柱温：40 °C
[0085] -流动相：水/甲醇（50:50，体积/体积）
[0086] -溶出介质：1000mL 0· 5%十二烷基硫酸钠（SLS)
[0087] 〈坦洛新的溶出条件〉
[0088] 使用500mL用于崩解测试的第二流体（即pH 6. 8缓冲剂）使用IOOrpm下的沉降 器（sinker)根据USP溶出测试的桨法进行溶出测试。分别在初始阶段以及在15分钟、30 分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟、300分钟、360分钟和480分钟后以IOmL的量收 集用于溶出测试的样品。在下述条件下通过液相色谱测量由此收集的样品的坦洛新溶出 率。
[0089] -柱：其中内径为约4. 6mm且长度为约15cm的不锈钢管填充有用于液相色谱的颗 粒尺寸为5 μπι的十八烷基娃基（ODS)-硅胶的柱（Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax)
[0090] -检测器：UV分光光度计（在225nm的波长处测量）
[0091] -流速：调整为使坦洛新保留约6分钟
[0092] -输入体积：500 μ L
[0093] -柱温：40 °C
[0094] -流动相：将8. 7mL高氯酸和3. Og氢氧化钠溶解于1900mL水中。用氢氧化钠将 混合物调节至pH 2. 0,然后加水至2000mL。向HOOmL的所得溶液添加600mL的乙腈以获 得流动相。
[0095] -溶出介质：500mL用于崩解测试的第二流体（将17g KH2PO4和16. 75g似2即04溶 解于IOL纯化水中以制备pH 6. 8缓冲剂）。
[0096] 他达拉非溶出的结果示于表1和图2中，并且坦洛新溶出的结果示于表2和图3 中。
[0097] [表 1]
[0099] 如表1和图2所示，实施例1至3中制备的胶囊复合制剂和比较例1中制备的简 单混合片剂复合制剂显示出优异的他达拉非溶出率。然而，在比较例2中制备的双层片剂 复合制剂的情况下，他达拉非溶出率降低约5%或更多，这是因为一部分的他达拉非与坦洛 新所需的持续释放剂相接触。
[0100] [表 2]
[0101]
[0102] 如表2和图3所示，实施例1至3中制备的胶囊复合制剂和比较例2中制备的双 层复合制剂显示出优异的坦洛新溶出率。然而，在比较例1中制备的简单混合片剂复合制 剂的情况下，由于不存在持续释放剂坦洛新迅速溶解，但由于坦洛新的短半衰期该制剂并 不适合用于进行治疗性治疗。
[0103] 鉴于上述溶出测试结果，当由于两种活性成分（他达拉非和坦洛新）以分离状态 填充到胶囊中而在两者之间缺乏相互作用时，本发明的胶囊复合制剂可提供他达拉非和坦 洛新二者的优异的溶出。反之，在简单混合片剂复合制剂和双层复合制剂的情况下，由于成 分之间的相互作用或制备复合制剂中的问题，他达拉非或坦洛新的溶出差。
[0104] 试验例2 :杂质测试
[0105] 根据下述条件对实施例1至3以及比较例1和2中制备的包含他达拉非和盐酸坦 洛新的复合制剂进行杂质测试。
[0106] 〈加速条件〉
[0107] 加速储存条件：在40°C与75%的相对湿度下
[0108] 测试定时：初始阶段，1个月、3个月和6个月后
[0109] 〈他达拉非的杂质测试条件〉
[0110] 根据USP杂质测试进行测试。将对应于IOOmg他达拉非的制剂添加到IOOmL瓶 中，然后用流动相填充至一半并摇动15分钟。将所得物通过超声波振动溶解约2分钟，