与 流动相混合以调整其体积，然后过滤。再次将5mL量的所得物与20mL流动相混合以制备具 有0. 25mg/mL终浓度的样品液体，并根据下述条件通过液相色谱测量他达拉非杂质。
[0111] -柱：其中内径为约4. 6mm且长度为约15cm的不锈钢管填充有用于液相色谱的颗 粒尺寸为3. 5 μπι的十八烷基娃基（ODS) -硅胶的柱（Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax)
[0112] -检测器：UV分光光度计（在285nm的波长处测量）
[0113] -流速：1. OmL/分钟
[0114] -输入体积：10 μ L
[0115] -柱温：40 °C
[0116] -流动相：0. 1 %三氟乙酸-乙腈/纯化水（35:65，体积/体积）
[0117] -分析时间：30分钟
[0118] 〈坦洛新的杂质测试条件〉
[0119] 根据USP杂质测试进行测试。将对应于4mg坦洛新的制剂加入到25mL瓶中，然后 将其用流动相稀释。精确地取出IOmL的所得溶液并将其添加到25mL瓶中以得到经稀释的 样品。在下述条件下通过液相色谱法对坦洛新杂质进行测量。
[0120] 主峰前
[0121] -柱：其中内径为约4. 6mm且长度为约15cm的不锈钢管填充有用于液相色谱的颗 粒尺寸为3. 5 μπι的十八烷基娃基（ODS) -硅胶的柱（Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax)
[0122] -检测器：UV分光光度计（在225nm的波长处测量）
[0123] -流速：调整为使坦洛新保留约8分钟
[0124] -输入体积：100 μ L
[0125] -柱温：40 °C
[0126] -流动相：乙腈/缓冲溶液=3:7(该缓冲溶液经如下制备：将8. 7mL的70%高氯 酸和约3. Og NaOH溶解于1900mL纯化水中，用IN NaOH将混合物的pH调节至pH 2. 0,然后 用2000mL纯化水对其进行稀释）
[0127] -分析时间：25分钟
[0128] 主峰后
[0129] -柱：其中内径为约4. 6mm且长度为约15cm的不锈钢管填充有用于液相色谱的粒 径为5 μπι的十八烷基娃基（ODS)-硅胶的柱（Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax)
[0130] -检测器：UV分光光度计（在225nm的波长处测量）
[0131] -流速：1. OmL/分钟
[0132] -输入体积：100 μ L
[0133] -柱温：40 °C
[0134] -流动相：乙腈/缓冲溶液=1:1 (该缓冲溶液经如下制备：将8. 7mL的70%高氯 酸和约3. Og NaOH溶解于1900mL纯化水中，用IN NaOH将混合物的pH调节至pH 2. 0,然后 用2000mL纯化水对其进行稀释）
[0135] -分析时间：15分钟
[0136] 他达拉非杂质的量示于表3和4以及图4和5中。坦洛新杂质的量示于表5和6 以及图6和7中。
[0137] [表 3]
[0141] 如表3和4以及图4和5所示，实施例1至3中制备的胶囊复合制剂显示出优异的 他达拉非杂质水平，且满足单个杂质和总杂质的USP标准，即分别为0. 2%或更低和0. 3% 或更低。然而，在比较例1中制备的简单混合片剂复合制剂以及比较例2中制备的双层片 剂复合制剂的情况下，由于一部分的他达拉非与坦洛新或其赋形剂相接触，所以杂质的量 增加。
[0146] 如表5和6以及图6和7所示，实施例1至3中制备的胶囊复合制剂显示出优异 的坦洛新杂质水平，且满足单个杂质和总杂质的USP标准，即分别为0. 9%或更低和1. 1% 或更低。然而，在比较例1中制备的简单混合片剂复合制剂以及比较例2中制备的双层片 剂复合制剂的情况下，由于一部分的坦洛新与他达拉非或其赋形剂相接触，所以杂质的量 增加。
[0147] 虽然已针对上述具体实施方案对本发明进行了描述，但是应该认识到，本领域技 术人员可以对本发明做出各种修改和改变，所述修改和改变也落入如由权利要求书所限定 的本发明的范围内。
【主权项】
1. 用于预防或治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生的胶囊复合制剂，其包含处于分离 状态的： i) 含有他达拉非或其可药用盐的他达拉非独立部分；和 ii) 含有坦洛新或其可药用盐的坦洛新独立部分。2. 根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述他达拉非独立部分和所述坦洛新独 立部分分别是颗粒剂、片剂或其组合的形式。3. 根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述他达拉非独立部分和所述坦洛新独 立部分中的至少一个是片剂的形式。4. 根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述他达拉非独立部分和所述坦洛新独 立部分还包含选自以下的可药用添加剂：稀释剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂、着色剂 及其混合物。5. 根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述他达拉非独立部分和所述坦洛新独 立部分分别包含5%或更低的含水量。6. 根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述坦洛新独立部分包被有选自以下的 包衣材料：聚维酮、丙二醇、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物、三乙酸甘油 酯及其混合物。7. 根据权利要求6所述的胶囊复合制剂，其中所述包衣材料以相对于所述坦洛新独立 部分总重量的0. 1重量％至20重量％的量使用。8. 根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述胶囊复合制剂被填充到硬胶囊中。9. 根据权利要求8所述的胶囊复合制剂，其中所述硬胶囊包含羟丙甲纤维素、支链淀 粉、明胶、聚乙烯醇或其混合物作为胶囊材料。10. 根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述坦洛新的可药用盐为盐酸坦洛新。11. 制备根据权利要求1所述的胶囊复合制剂的方法，其包括： a) 将他达拉非或其可药用盐与可药用添加剂混合，并对混合物进行制粒，或者将由此 获得的颗粒剂压片成片剂； b) 将坦洛新或其可药用盐与可药用添加剂混合，并对混合物进行制粒，或者将由此获 得的颗粒剂压片成片剂；以及 c) 将步骤a)中制备的他达拉非颗粒剂或片剂以及步骤b)中制备的坦洛新颗粒剂或片 剂以分离状态填充到硬胶囊中。12. 根据权利要求11所述的制备所述胶囊复合制剂的方法，其中步骤a)和步骤b)中 的至少一个包括用可药用包衣材料包被从制粒或压片工艺获得的颗粒剂或片剂。13. 根据权利要求11所述的制备所述胶囊复合制剂的方法，其中步骤a)和步骤b)中 的至少一个包括压片步骤。
【专利摘要】本申请公开了用于预防或治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生的包含他达拉非和坦洛新的胶囊复合制剂及其制备方法。本发明的胶囊复合制剂能够使两种药物活性成分完全分离并使活性成分之间的反应性最小化，由此提供优异的随时间产品稳定性，从而使其治疗效果最大化。
【IPC分类】A61K9/48, A61K31/4985, A61P13/08, A61K31/18
【公开号】CN105338970
【申请号】CN201480036091
【发明人】朴炯玟, 金用镒, 朴宰贤, 禹锺守, 尹英洙
【申请人】韩美药品株式会社
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2014年6月30日
【公告号】EP3013327A1, WO2014209087A1