胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释口服剂型的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年1月15日提交的美国临时专利申请61/752, 726以及2013年 12月11日提交的美国临时申请61/914, 804的优先权。将这些专利申请的全部公开内容通 过援引的方式合并于此。
技术领域
[0003] 本发明公开的内容广泛涉及含有胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释剂型。其还涉及通 过所述剂型的给药用于治疗上消化道和咽喉疾病的方法。
【背景技术】
[0004] 解剖学上，上消化道包括口腔、咽喉的一部分、食管、胃和十二指肠、小肠的最上部 分。
[0005] 食管通过协调其肌肉组织（muscular lining)的收缩，将食物、液体和唾液从口腔 运至胃。该过程是自动的，人们通常不会意识到该过程。许多人在他们吞咽一些太大的东 西，尽量吃得过快，或者饮用极热或极冷的液体时可以感受到他们的食管。然后，他们会感 觉到食物或饮品沿着食管向下运动进入胃中，这可能是一种不舒服的感觉。
[0006] 正常情况下，食管的肌肉层被称为括约肌的肌肉将上下两端结合在一起。当人在 吞咽时，括约肌自动放松使得食物或饮品从口腔进入胃。然后，肌肉迅速闭合以防止被吞咽 的食物或饮品从胃内漏出返回至食管或进入口腔。在平躺或者甚至倒立时，这些括约肌也 可以使吞咽成为可能。当人们打嗝释放出吞进的空气或者碳酸饮料产生的气体时，括约肌 放松并且可能有少量的食物或饮品暂时返回上升；这种情况被称为回流。食管迅速将食材 挤压回胃中。这种回流的量以及食管对回流的反应是正常的。
[0007] 虽然多数人都熟悉胃酸回流（acid reflux)，即腐蚀性胃酸回流至食管，但是胆汁 回流却很少有人知道。当胆汁，一种在肝脏中产生的消化液，从小肠向上流进（回流）胃 中，然后再进入食管时即发生了胆汁回流。胆汁回流经常伴随着胃酸回流，并且它们一起 可以导致食管粘膜（esophageal lining)发生炎症以及增加食管癌的潜在风险。请参见 AJG (1999) 94 (12) : 3649-3650。胆汁回流还可能影响胃，在胃内还可能进一步导致胃发生炎 症（胃炎，如果未对其进行治疗，可导致消化性溃疡）。
[0008] 与胃酸回流不同，通常无法通过改变饮食或生活方式控制胆汁回流。相反地，通常 采用某些药物治疗以控制胆汁回流，严重的情况下，进行手术治疗。然而，这两种方案并不 是完全有效的，一些人在治疗后仍然继续患有胆汁回流。
[0009] 胆汁酸是主要在哺乳动物的胆汁中发现的类固醇酸。它们在肝脏中经胆固醇的氧 化作用产生，并储存在胆囊中且以盐的形式被分泌至肠道。它们起到表面活性剂，乳化脂类 并有助于膳食脂肪和胆固醇的吸收和消化的作用。
[0010] 主要的胆汁酸为：胆酸，鹅去氧胆酸，脱氧胆酸，牛磺胆酸和甘氨胆酸。不同胆汁 酸之间的化学差异很小，仅取决于3, 7和12位点是否存在羟基。在人体内，最常见的胆汁 酸为胆酸和鹅去氧胆酸，以及它们与牛磺酸和甘氨酸（甘胆酸盐和牛黄胆酸盐）的结合物。 一些哺乳动物主要合成脱氧胆酸。
[0011] 胆汁酸的合成过程主要消耗胆固醇。体内每天合成约SOOmg的胆固醇，其中一半 左右被用于胆汁酸的合成。每天共计约20-30克胆汁酸被分泌至肠道；约90%排泄出的胆 汁酸被重吸收（通过在回肠中的主动转运）和再循环。该过程被称为肝肠循环。由于胆汁 酸是由内源性胆固醇产生的，所以胆汁酸的肝肠循环可能由于胆固醇水平的降低而中断。 这就是胆汁酸螯合剂给药的常用治疗原理。
[0012] 由于迹象和症状相似，胆汁回流与胃酸回流很难被区分，并且这两种情况经常同 时发生。与胃酸回流不同，胆汁回流刺激胃，经常导致上腹部发生阵痛或灼痛。其它迹象和 症状可以包括：频繁心灼热（heartburn)，即，胸部有灼烧感，有时会蔓延至咽喉并伴有口 酸；恶心；呕吐胆汁；咳嗽；或声音嘶哑。
[0013] 当下段食管括约肌（LES)机能失常（malfunction)时，胆汁和胃酸回流进入食管。 LES将食管和胃分离。正常情况下，它的开放仅允许食物进入胃，然后紧闭。但是，如果瓣膜 异常松弛或者变弱，胃酸和胆汁可以返流回食管，导致心灼热及后续的（ongoing)炎症反 应，这可能会导致严重的并发症。
[0014] 粘性的粘膜层可以保护胃不受胃酸的腐蚀，但是食管缺乏该保护作用，这就是为 什么胆汁回流和胃酸回流能够严重损害食管组织的原因。并且，虽然胆汁回流其自身即可 损伤食管-甚至当回流液的PH值为中性或碱性时，但胆汁与胃酸联合回流似乎特别有害， 增加了并发症的风险。
[0015] 在解剖学上，咽喉由气管、咽和喉组成。咽喉与食管被会厌所分开，会厌是将食管 与气管（气管）分开并防止将食物或饮品吸入肺内的皮瓣（flap)。咽，紧位于口腔和鼻腔 的下方（下面），且位于食管和喉的上方，并被认为是消化系统的一部分，也属于呼吸系统。 喉，通常被称为音箱（voice box)，其涉及呼吸、发声和防止食物吸入气管。它控制音调和音 量。喉内含声带（vocal folds)(通常被称为"声带（vocal cords)"），其对发声是至关重 要的。声带（vocal folds)位于咽分支成气管和食管的腔道的正下方。由于在解剖学上上 消化道（GI tract)与咽喉接近，并且这两个系统仅被会厌分开的事实，所以胆汁酸有时可 以回流进入咽喉，产生额外的症状。
[0016] 被认为与胆汁回流单独相关的或者胆汁回流与胃酸回流的结合相关的疾病和/ 或病症，包括，例如，心灼热、消化不良（indigestion)、胃弱（dyspepsia)、糜烂性食管炎、 消化性溃疡、胃溃疡、食管溃疡、食管炎、喉炎、咽炎、声音粗糙或沙哑和GERD相关肺功能障 碍如咳嗽和/或哮喘。被认为由慢性胆汁回流导致的进一步并发症，例如，胃食管回流病， 或GERD !Barrett's食管症；食管癌（例如，腺癌）和胃炎（gastritis)。
[0017] GERD是包括具有多种消化系统症状的疾病的通用术语，如胃灼热，反酸（acid regurgitation)，不适感（obstructed admiration)，吞咽不能，胸痛，渗透感（permeating feeling)，以及在食管中回流导致的相似感觉和胃内容物、十二指肠液、胰液等的积滞。该 术语包括食管回流（reflux esophagitis)，在其中内视镜可见腐蚀和溃疡，以及内视镜可 见无异常的食管回流型非溃疡性消化不良（NUD)。当LES闭合不当且胃内容物回漏，或回流 进入食管时发生GERD。
[0018] 食管裂孔疝可能有助于导致GERD并且任何年龄段的人群都可能发生。其它可能 导致GERD的因素包括，但是不限于，饮酒、超重、妊娠、吸烟、Zo11 inger-El I i son综合征、高 钙血症和硬皮病。另外，某些食物也可能与回流事件相关，包括，柑橘类水果、巧克力、含咖 啡因的饮料、高脂肪和油炸食品（fatty and fried foods)、大蒜和洋葱、薄荷香料、辛辣的 食物和基于番前的食品，如意大利面酱（spaghetti sauce)、辣椒和披萨。
[0019] 食管内粘膜通过排列在纵向皱褶中的非角化复层鳞状上皮细胞形成褶皱（is lined with)。食管内膜（lining)的损伤会导致将食管形成褶皱的正常鳞状细胞转变为通 常在人体内不存在的细胞类型，被称为特化的柱状细胞。已知胃酸回流导致的食管内细胞 的转变为Barrett's食管症。尽管未出现心灼热的人也可能具有Barrett's食管症，但是已 发现有三至五倍之多的人群具有这种状况。Barrett ' s食管症本身不引发症状，但是重要的 仅因为其似乎推动一种特殊种类的癌症一一食管腺癌的发展。食管腺癌在患有Barrett's 食管症的人群中发生的风险比未患有Barrett's食管症的人群中发生的风险高30-125倍。 这类癌症在白种人中增加迅速。这种增加可能与肥胖和GERD的风险相关。
[0020] 如果不采用手术切除食管这种严重的手术操作，则无法治愈Barrett' s食管症。 仅建议具有患癌高风险或者已经患有癌症的人进行手术。大多数医生建议使用抑酸药治疗 GERD，因为这有时与Barrett's组织的改善程度有关。然而，尚未证明该方法可以降低癌症 的风险。采用GERD手术治疗回流也似乎无法治愈Barrett' s食管症。目前有几种不同的 实验方法正在研究中。一种是尝试通过内窥镜用热或其它方法损坏Barrett's组织是否能 够消除病症。然而，该方法具有潜在的风险且其疗效未知。
[0021] 食管癌几乎能够沿着食管的长度在其任何位点发生，但是它经常开始于最靠近胃 的腺细胞（腺癌）。因为食管癌直到发展到晚期（quite advanced)才可能被诊断出，所以 患有该疾病的患者的前景通常不乐观。食管发生癌症的风险随着食管的长期刺激而增加， 例如，吸烟、大量饮酒和Barrett' s食管症。因此，食管癌与胆汁回流和胃酸回流之间有联 系。在动物模型中，已表明单独胆汁回流可以导致食管癌。
[0022] 有多种可用的用于治疗心灼热和消化不良的药物。目前，在GERD和上消化道疾病 的治疗中采用的主要疗法包括降低胃酸度的试剂，例如通过使用组胺H 2受体拮抗剂或质子 栗抑制剂（PPIs)。氏阻断剂为抑制胃中产生酸的药物。示例性的组胺1受体拮抗剂包括，例 如，西咪替丁（销售用商品名为TAGAMET HB? )、法莫替丁（销售用商品名为PEPCID AC? )、尼扎替丁（销售用商品名为AXID AR?)和雷尼替丁（销售用商品名为ZANTAC 75?)。 这两类药物均可以有效地治疗由胃酸回流导致的心灼热，并且通常可以在短时期内消除症 状。
[0023] PPIs通过抑制壁细胞（parietal cell)的H+/K+ATP酶质子栗起作用，该质子栗 负责这些细胞的酸分泌。PPIs，例如奥美拉唑及其药学上可接受的盐已被公开，例如，EP 05129, EP 124495 和美国专利 No. 4, 255, 431。
[0024] 尽管已有充分的证据表明PPIs具有疗效，但是其还具有明显的局限性。例如，那 些对单独PPI抑制剂治疗无响应的患者可能无响应，因为尽管PPI可以减少来源于胃的胃 酸回流，但是来源于十二指肠的胆汁酸仍然存在。因此，PPI介导的活性的改进是肠胃疾病 中公认的挑战，并且在该领域中，有必要解决和克服如上讨论的对PPIs单独给药治疗无响 应的上消化道疾病，以及相关的咽喉疾病。
[0025] 因此，开发一种用于治疗涉及胆汁回流的，伴有或不伴有胃酸回流的病理症状的 有效治疗方法是有益的。
【发明内容】
[0026] 为了解决上述问题，本发明提供了一种能够以持久和且稳定的水平向胃内提供胆 汁酸螯合剂的口服剂型，胆汁酸螯合剂的浓度允许其与从小肠回流至胃中的胆汁酸进行最 佳的结合，因此，避免胆汁酸对胃粘膜造成损伤，并且防止胃内的胆汁酸回流至食管及上消 化道和咽喉的其它部分，以防止进一步的损伤。
[0027] 在一种实施方式中，公开了用于胆汁酸螯合剂在胃中缓释的胃内滞留口服剂型， 以用于上消化道或咽喉疾病的治疗。在该实施方式中，该剂型含有分散在聚合物基体中的 胆汁酸螯合剂。该聚合物基体包括一种或多种亲水性聚合物，例如，由于胃液的吸入，该剂 型溶胀至足够的大小，以使使3小时或更长时间的胃内滞留。通过侵蚀聚合物基体长达至 少3小时的时间使胆汁酸螯合剂从剂型中释放。
[0028] 在一种实施方式中，公开了用于制备本发明公开的胃内滞留口服剂型的方法。该 方法包括结合并混合颗粒内组分以形成颗粒内共混物。接下来，将颗粒内共混物压缩成预 压体（slug)。然后，碾压这些预压体以形成碾压颗粒。颗粒外组分被结合并混合以形成颗 粒外共混物。然后，将颗粒外组分和碾压颗粒结合并混合以形成干混物。在颗粒外组分与 碾压颗粒结合之前，所述颗粒外组分可以在任意时间结合。
[0029] 在一种实施方式中，公开了对有需要的受试者进行日剂量为约IOOmg至约4000mg 的治疗有效量的胆汁酸螯合剂的给药方法。该方法包括当受试者在进食状态时对该受试者 进行本发明公开的胃滞留口服剂型的给药。
[0030] 在一种实施方式中，公开了受试者的治疗方法，所述受试者患有选自心灼热、消化 不良（indigestion)、胃弱（dyspepsia)、腐蚀性食管炎、消化性溃疡、胃溃疡、食管溃疡、 食管炎、喉炎、咽炎、粗声、胃食管回流病（GERD)、Barrett' s食管症、胃癌、食管癌、胃炎和 与GERD相关的肺功能障碍的疾病。该方法包括给药至受试者日剂量总量为约IOOmg至约 4000mg的本发明公开的胃内滞留口服剂型的胆汁酸螯合剂。在一些实施方式中，食管癌为 腺癌。
【附图说明】
[0031] 图1显示的是本发明的多种实施方式的药物释放率。
[0032] 图2显示的是包衣水平对本发明的一种实施方式的药物释放率的影响。
[0033] 图3显示的是包衣水平对本发明的一种实施方式的药物释放率的影响。
[0034] 图4显示的是包衣水平对本发明的一种实施方式的药物释放率的影响。
[0035] 图5显示的是包衣水平对本发明的一种实施方式的药物释放率的影响。
[0036] 图6显示的是包衣水平对本发明的一种实施方式的药物释放率的影响。
[0037] 图7显示了体外药物释放和崩解时间以用于说明在狗体内顺序使用本发明的实 施方式。
[0038] 图8显示的是本发明的多种剂型在狗体中的体外侵蚀时间。
[0039] 图9显示的是本发明的多种实施方式的片剂的溶胀性。
【具体实施方式】
[0040] 以下将对本发明的某些实施方式进行详细说明以作为参考，结合所附的结构、公 式和数字说明其中的实施例。尽管将结合列举的实施方式对本发明进行描述，但应当理解 的是，它们并不意在将本发明限制为这些实施方式。更确切地说，本发明意在覆盖如权利要 求所定义的包括在本发明的范围内的所有可选方案、变型方案和等同方案。本发明并不限 于本文所描述的方法和材料，而是还包括能够在本发明的实际应用中使用的与本文中描述 的方法和材料相似的或等同的任何方法和材料。在并入一件或多件参考文献，专利或类似 材料与本申请有区别或相矛盾（包括但不限于已定义的术语、术语的使用、描述的技术等） 的情况下，那么本申请对其进行控制。
[0041] 如上所采用的以及整个公开的内容，提供以下术语以帮助读者。除非另有规定，否 则本文使用的所有本领域术语、符号和其它科学上或医学上的术语或用词均旨在化学、制 药和医学领域中技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考，本文 对具有通常理解含义的术语进行了定义，并且在本文中这种定义的内容不应该被理解为表 示与本领域常规理解的术语的定义具有本质的差别，除非另有说明。
[0042] 贯穿本发明公开的内容，术语"药物"，"试剂"，"药用活性成分（API) "，"有活性 的"，"活性成分(Al) "，或"活性原料药（bulk active) "被无区别地使用，表示具有生物活性 的"药用产品"（如"药（medicine) "或"药物（medication) "或"药物产品（drug product) "） 中的原料药（substance)。一些药物可能含有一种以上活性成分。
[0043] 如本文所用的，"制剂"或"药物组合物"含有API和一种或多种药学上可接受的辅 料。
[0044] 如本文所用的，术语"剂型"或"单位剂型"指的是一种结构，如胶囊、丸剂、片剂、 乳剂或糖浆，其根据提供"剂量"或者用于患者API的测定量的制剂或药物组合物经特定步 骤进行制备。剂型提供的药物剂量易于控制并且能够使患者遵从医嘱服药。同一个化合物 可以具有多种剂型，因为不同的身体状况可能需要不同的给药途径。
[0045] 在一些实施方式中，本文公开的剂型为口服固体剂型。在其它的实施方式中，所述 口服固体剂型为片剂。在一些实施方式中，可以在24小时内进行数次该剂型的给药，以获 得预期的药理学作用。
[0046] 术语"胃液（gastric fluid) "和"胃汁（gastric juice) "可以贯穿本文互换使 用，并且其指的是胃的内源性流体介质，包括水和分泌物。"模拟胃液"指的是通常被认为在 体外实验中被用作真正胃液的有用替代品的任何液体，该体外实验旨在评价原料药在胃中 的化学或生物行为。一种该模拟胃液为0.1 N HCl水溶液，pH值为1. 2。可以理解的是，贯 穿本发明和权利要求中使用的术语"胃液"或"胃汁"既包括真正的（即内源性）胃液，也 包含模拟胃液。
[0047] 术语"胃内滞留剂型"表示的是与传统剂型如常规的片剂或胶囊相比，影响活性成 分缓释的剂型，在避免非预期的高初始剂量的同时，药物的释放在相对较长的时期内持续 受到影响，并且通过延长该剂型在胃中的滞留时间而使药物的释放保持在治疗有效水平。
[0048] "药物控释系统（Controlled drug delivery systems) "以精确控制的方式为身 体提供药物，以与接受治疗的患者的药物和身体状况相称。主要目的是为了在预期持续时 间内在作用位点达到治疗药物浓度。术语"控释"通常被用于表示改性药物从剂型中释放 的多种方法。该术语包括标记有"延迟释放（extended release) "、"延缓释放（delayed release) " "调节释放（modified release) " 或"缓释（sustained-release) " 的制剂。一 般情况下，一种所述制剂能够通过使用多种聚合物载体和包括侵蚀性和非侵蚀性基体的控 释系统而提供本文所述的控释。
[0049] "缓释"或"延迟释放"制剂为最常见的控释应用，并贯穿本发明，这两个术语可以 互换使用。
[0050] 本文使用的药物"释放率"指的是每单位时间药物从剂型或药物组合物中释放的 量（mg/hr)。药物剂型的药物释放率的检测通常以体外溶出率（rate of dissolution)表 示，即，在合适的流体中并在适当条件下检测的每单位时间内药物从剂型或药物组合物中 释放的量。例如，可以在pH值约为1. 2 (改良的模拟胃液，或mSGF)或者在pH值约为4. 5 (进 餐后胃的平均PH值，模拟进食状态）时进行测试。也可以在，例如，37°C或25°C下进行该测 试。测试适当的溶液（或悬浮液）等分分装样品的释放率以确定药物从剂型或药物组合物 中释放的量。可以使用数种分析技术，如HPLC，对释放的药物进行定量。
[0051] 如本文所用的，药