专利名称：用作胆汁酸螯合剂的胺聚合物的制作方法
技术领域：
本发明总体涉及胺聚合物，其用于结合需要除去胆汁酸的患者的胃肠道的胆汁酸。这些聚合物及其药物组合物可用于在有需要的患者中降低胆固醇、特别地非高密度脂蛋白(非-HDL)、或更特别地低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。
背景技术：
胆固醇被身体用作细胞膜的结构组分。此外，其是用于制备很多激素、肾上腺甾类化合物、维生素D和胆汁酸的基本构建嵌段。在低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的颗粒中携带的胆固醇或更不优选、未在高密度胆固醇(非HDL-C)的颗粒中携带的胆固醇的水平的升高与增加的冠心病风险相关。对于非他汀类药物和他汀类药物试验，已证实高血胆固醇和心血管疾病(CVD)之间的直接联系，与LDL-C降低和CVD减少之间的直接关系一致。这些 研究以及很多其它研究已由卫生主管部门推荐以用于降低升高的总胆固醇和LDL-C水平。胆汁酸是具有形成胶束性质的两亲性清洁剂，其在肝中由胆固醇合成并溶解脂质以有助于其从胃肠腔体的摄取。在人中发现的常见胆汁酸包括未缀合的胆汁酸(例如胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸)和缀合的胆汁酸(例如牛磺胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨石胆酸和牛磺石胆酸)。用餐后，胆汁酸由胆囊释放。在回肠PH时，胆汁酸主要被脱质子化且呈其盐形式。大多数胆汁酸被重吸收，主要通过远端回肠的主动转运，而粪便的排出是胆固醇排泄的主要途径。胆汁酸螯合剂可结合胆汁酸以防止胆汁酸的重吸收并且使更多的胆汁酸在粪便中排泄。螯合剂减少可被肠重吸收且随后被转运至肝的胆汁酸的量。为了补偿肝肠循环的这种破坏作用以及随后内源性胆汁酸池的减少，肝胆固醇7-α-羟化酶被上调。这导致胆固醇至胆汁酸的额外转化，因此恢复胆汁酸池。胆固醇至胆汁酸的转化的上调还牵涉导致肝LDL-受体的上调以及随后血清LDL-C水平的降低以及其它效应的信号传导级联。现有胆汁酸螯合剂并未充分地降低血清LDL-胆固醇浓度，而不需患者服用大量的螯合剂或与螯合剂组合的另一种药物(例如，他汀类药物)。这些降低患者顺应性和耐受性。因此，需要这样的胆汁酸螯合剂，即以相等或较低剂量能够更有效地从胃肠道除去胆汁盐。发明概述本发明提供了从胃肠道中可有效结合和除去胆汁盐的胺聚合物。本发明的一方面是胺聚合物，其包含衍生自具有六个、七个或八个可能的反应位点的胺单体和具有两个或三个可能的反应位点的交联单体的聚合的重复单元，其中所述胺单体与所述交联单体的摩尔比在I : 3至约I : I. I的范围内，且当使用体外A测定时，胺聚合物具有至少O. 46mmol/g的对于胆汁酸的结合亲和力。另一方面是胺聚合物，其包含具有六个、七个或八个可能的反应位点的胺单体和交联单体的反应产物，其中所述聚合物的单元具有式I的结构
权利要求
1.一种胺聚合物，其包含由具有六个、七个或八个可能的反应位点的胺单体和具有两个或三个可能的反应位点的交联单体的聚合得到的重复单元,其中所述胺单体与所述交联单体的摩尔比在I : 3至约I : I. I的范围内，且当使用体外A测定测量时，所述胺聚合物具有至少O. 46mmol/g的对于胆汁酸的结合亲和力。
2.一种胺聚合物，其包含具有六个、七个或八个可能的反应位点的胺单体和交联单体的反应产物，其中所述聚合物的单元具有式I的结构
3.一种胺聚合物，其包含具有六个、七个或八个可能的反应位点的胺单体和交联单体的反应产物，其中所述聚合物的单元具有式I的结构
4.一种胺聚合物，其包含具有六个、七个或八个可能的反应位点的胺单体和交联单体的反应产物，其中所述聚合物的单元具有式I的结构
5.一种胺聚合物，其包含具有六个、七个或八个可能的反应位点的胺单体和交联单体的反应产物，其中所述聚合物的单元具有式I的结构
6.根据权利要求2至5中任一项所述的胺聚合物，其中所述聚合物包含以计算出的在.1:1至约1:5的范围内的比率的伯胺和仲胺原子。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的胺聚合物，其中所述胺单体与所述交联单体的摩尔比在1 : 3至约1 : 1. 1的范围内。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的胺聚合物，当使用体外A测定测量时具有至少.O.46mmol/g的对于胆汁酸的结合亲和力。
9.一种胺聚合物，其包含具有六个、七个或八个可能的反应位点的胺单体和具有两个或三个可能的反应位点的交联单体的反应产物， 所述聚合物不溶于水， 所述胺仲氮原子的至少几个是交联聚合物网络的一部分， 所述交联单体是具有式X-R1-X的化合物，其中每个X独立地是离去基团，且R1是C8至C16亚烷基或C8至C5tl亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，且所述交联单体的计算出的log P(cLogP)大于.4。
10.一种胺聚合物，其包含具有六个、七个或八个可能的反应位点的胺单体和具有两个或三个可能的反应位点的交联单体的反应产物， 所述聚合物不溶于水， 所述胺仲氮原子的至少几个是交联聚合物网络的一部分， 所述胺单体具有至少一个是C8至C16亚烷基、亚芳基或C8至C5tl亚烷基的链段，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，且所述胺单体的至少一个链段的计算出的log P(cLog P)大于4，且 所述交联单体是具有式X-R1-X的化合物，其中每个X独立地是离去基团，且R1是C2至C6亚烷基或C2至C6亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，或所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被羟基取代。
11.根据权利要求9所述的聚合物，其中所述交联单体是X-R1-X,其中每个X独立地是离去基团，且R1是C8至C16亚烷基或C8至C5tl亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被杂环功能团替代。
12.根据权利要求10所述的聚合物，其中所述交联单体是X-R1-X,其中每个X独立地是离去基团，且R1是C2至C6亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被杂环功能团替代，或所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被羟基取代。
13.一种胺聚合物，其包含由具有六个、七个或八个可能的反应位点的胺单体和具有两个或三个可能的反应位点的交联单体的聚合得到的重复单元,其中所述胺单体与所述交联单体的摩尔比在1 : 3至约1 :1. 1的范围内，且其中 当使用B测定时,所述聚合物以低于O. 3mmol/克的聚合物的量体外结合磷酸盐；且 当使用B测定时,所述聚合物以大于约3mmol/克的聚合物的体外容量结合胆汁酸。
14.一种胺聚合物，其包含具有由脂族链段隔离的正电荷结点的聚合物的单元，其中所述正电荷结点具有至少19. OmEq/g的电荷密度和至少200. Og/mol的分子量且至少一个脂族链段与每个正电荷结点键合，所述至少一个脂族链段具有计算出的log P(cLog P)大于4且其中所述正电荷结点中的每一个不含有具有计算出的log P(cLog P)大于4的脂族链段。
15.一种胺聚合物，其包含具有由脂族链段隔离的正电荷结点的聚合物的单元，其中所述正电荷结点具有大于17. 3mEq/g的电荷密度和式A的结构
16.根据权利要求14或15所述的胺聚合物，其中所述至少一个脂族链段是C8至C16亚烷基或C8至C5tl亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的胺聚合物，其中当使用B测定时，所述聚合物以低于O. 3mmol/克的聚合物的量体外结合磷酸盐；且当使用B测定测量时，所述聚合物以大于约3mmol/克的聚合物的体外容量结合胆汁酸。
18.根据权利要求17所述的胺聚合物，其中当使用B测定测量时，所述聚合物以低于O.2mmol/克的聚合物的量体外结合磷酸盐。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的胺聚合物，其中所述正电荷结点中的每一个不含有具有计算出的log P(cLog P)大于4的脂族链段。
20.一种胺聚合物，其包含具有式I的结构的聚合物的单元
21.根据权利要求20所述的胺聚合物，其中所述胺聚合物包含具有六个、七个或八个可能的反应位点的胺单体和交联单体的反应产物，且Rltl衍生自所述交联剂单体且R3tl衍生自所述胺单体。
22.根据权利要求20所述的胺聚合物，其中当使用B测定时所述胺聚合物以低于O.2mmol/克的聚合物的量体外结合磷酸盐。
23.根据权利要求I至22中任一项所述的胺聚合物，其中所述计算出的LogP大于4.5。
24.根据权利要求I至22中任一项所述的胺聚合物，其中所述计算出的LogP大于5。
25.根据权利要求I至22中任一项所述的胺聚合物，其中所述计算出的LogP大于5.5o
26.根据权利要求I至22中任一项所述的胺聚合物，其中所述计算出的LogP大于6。
27.一种胺聚合物，其包含由胺单体和交联单体的聚合得到的重复单元，其中所述胺单体是具有以下结构的式2的胺
28.根据权利要求I至26中任一项所述的胺聚合物，其中所述胺单体是具有以下结构的式2的胺
29.根据权利要求I至26中任一项所述的胺聚合物，其中所述胺单体是具有以下结构的式2的胺
30.根据权利要求28所述的胺聚合物，其中所述交联单体是胍、胍盐、具有式X-R1-X的化合物或其组合，其中每个X独立地是离去基团，R1是C8至C16亚烷基、二甲基联苯基或C2至C5tl亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被一个或两个苯基、哌啶鎗或咪唑鎗官能团替代。
31.根据权利要求30所述的胺聚合物，其中所述C2至C5tl亚烷基中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被一个或两个苯基、哌啶鎗或咪唑鎗官能团替代，所述C2至C50亚烧基是ρ- 二甲苯、1，3_ 二 (m-齒代Cm烧基)-IH-咪唑-3-鐵、4,4 ' -(Cx烧经-I,X-二基)二卤代Cm烷基)-1-甲基哌啶鎗)或l-(q_卤代Cq烷基)_3_ (m_ (3_ (ρ-卤代Cp烷基)-IH-咪唑-3-鎗-I-基)Cm烷基)-IH-咪唑-3-鎗，其中m是2至14的整数，P是2至14的整数，q是2至14的整数，且x是2至8的整数。
32.根据权利要求28所述的胺聚合物，其中所述交联单体是胍、具有式X-R1-X的化合物，其中R1是C8至C16亚烷基、或其组合，且所述胺聚合物包含共聚单体，所述共聚单体是Cm烧烃-I, m-二基二胺、亚烧基二环烧基胺、(m-氨基Cm烧基)杂环、3-(m-氨基Cm烧基)-IH-咪唑-3-鎗或其组合，其中m是2至16的整数，且每个X独立地是离去基团。
33.根据权利要求29所述的胺聚合物，其中所述交联单体是具有式X-R1-X的化合物，其中R1是C2至C6亚烷基，且所述胺聚合物包含共聚单体，所述共聚单体是Cm烷烃-l，m- 二基二胺、亚烷基二环烷基胺、(m-氨基Cm烷基)杂环、3-(m-氨基Cm烷基)-IH-咪唑-3-鎗或其组合，其中m是2至16的整数，且每个X独立地是离去基团。
34.根据权利要求29所述的胺聚合物，其中R3是亚己基、亚癸基、亚十一烷基或亚十二烧基。
35.根据权利要求29所述的胺聚合物，其中所述聚合物包含共聚单体，所述共聚单体是己烧-I 6- 二基二胺、庚烧-1,1- 二基胺、辛烧_1，8- 二基二胺、壬烧-1,9- 二基胺、癸烷-1，10- 二基二胺、i^一烷-1，11- 二基胺、十二烷-1，12- 二基二胺、4，V -亚甲基二环己胺、3_ (3-氨基丙基)-1Η-咪唑-3-鐵或其组合。
36.根据权利要求28所述的胺聚合物，其中R3是亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚己基、亚癸基、亚i^一烷基、亚十二烷基、3，3' -(IH-咪唑-3-鎗-1，3-二基)二丙基、1，4-亚苯基二甲基、1，6-二氧代己烷-1，6-二基、1，4-二氧代丁烷-1，4-二基或2，6-二甲酰基吡啶。
37.根据权利要求I所述的胺聚合物，其中所述胺单体是具有以下结构的式3的胺
38.根据权利要求37所述的胺聚合物，其中每个R21是m-硫桥Cm烷基，m是I至6的整数且R31是C3至C8亚烷基。
39.一种胺聚合物，其包含衍生自式2的胺单体和交联单体的聚合的重复单元，其中式2的所述胺单体具有以下结构
40.根据权利要求I至38中任一项所述的胺聚合物，其中所述胺聚合物的氮原子的一部分被选自以下的配体取代焼基、氣基焼基、芳基、芳基焼基、氧代焼基、环焼基、(环焼基)烷基、胍基、杂环、杂环烷基、(三烷基铵)烷基、2-(受保护的氨基)-m-(杂环)-1-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-1-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-3_甲基-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-4_甲基-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-1_氧代-m-芳基Cm焼基、2-(受保护的氨基)-m-(焼基硫代)-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-m-(芳基)-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-m-羧基-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-m-胍基-I-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基轻基-I-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-m_轻基-I-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-m_疏基-I-氧代Cm焼基、m_(焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m-(焼基杂环)Cm焼基、m-氨基-2-(受保护的氨基)-1-氧代Cm焼基、m_氨基_2_(受保护的氨基)-l，m_ 二氧代Cm焼基、m-(x_氨基Cx焼基)杂环Cm焼基、(m-Ι)-氨基_m_(杂环)-1-氧代Cm焼基、m_(芳基焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(x_(焼基硫代)CX焼基氨基)_m_氧代Cm焼基、m- (χ-氨基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ (χ-氨基_χ_氧代Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (χ-羧基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_ (杂环焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (χ-轻基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ ((χ-l)-轻基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (χ-疏基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ (χ- 二焼基铵Cx焼基)杂环Cm焼基、m- (χ- (2-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ (χ- (3-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (χ- (4-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)氧代Cm焼基、式4的配体 ^-R46-R47-R48(4) 或其组合，其中R46是C6至C16亚烷基，R47是1，y- 二(I-甲基哌啶-4-基)Cy亚烷基，R48是C6至C16烷基，m是3至12的整数，χ是I至12的整数，y是I至14的整数，且z是I至16的整数。
41.根据权利要求39或40所述的胺聚合物，其中所述配体是芳基烷基，其选自萘-2-基烷基或萘-I-基烷基；杂环烷基，其选自m-(l-甲基吡咯烷鑰-I-基)Cm烷基、m- (2- (1H- Π引噪-3-基)乙基氛基)-m-氧代Cm焼基、m- (2-甲基嚷唑-3-鐵-3-基)Cm焼基、m-(苯并[d]嚷唑-3-鐵_3_基)Cm焼基、m-(批卩定鐵_1-基)Cm焼基、m_ (四氢^ -IH-嚷吩鑰-I-基)Cm烷基、z-(l，2-二烷基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cz烷基、m-(2，3-二烷基-IH-咪唑_3_鐵-I-基)Cm焼基、Z- (I-焼基-IH-咪唑_3_鐵-3-基)Cz焼基、m_ (3-焼基-IH-咪唑-3-鐵-I-基)Cm焼基或Z-(噻唑_3_鐵-3-基)Cz焼基；2-(受保护的氨基)-m-(杂环)-1-氧代Cm烷基，其选自2-(受保护的氨基吲哚_3_基)_1_氧代Cm-烷基或2-(受保护的氨基咪唑-4-基)-1_氧代Cm烷基；2_(受保护的氨基)-I-氧代-m-苯基Cm焼基；2_ (受保护的氨基)-m-(轻基苯基)-I-氧代Cm焼基;m_ (焼基杂环)Cm烷基，其选自m- (3-烷基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基、m_ (I-烷基-IH-咪ρ坐_3_鐵_3_基)Cm焼基、m- (I-焼基_2_甲基-IH-味卩坐-3-鐵-3-基)Cm焼基或m- (3-焼基-2-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基;m- (χ-氨基Cx烷基)杂环Cm烷基，其选自m- (3- (χ-氨基Cx焼基)-IH-咪唑-3-鐵-I-基)Cm焼基或m_ (I- (χ-氨基Cx焼基)-IH-咪唑-3-鐵-3-基)Cm焼基；(m-Ι)-氨基-m- (1H- Π引哚-2-基)-I-氧代Cm焼基;m_ (芳基焼基氨基)_m_氧代Cm焼基，其选自m-(轻基苯焼基氨基)-m-氧代Cm焼基或m_ (苯焼基氨基)-m-氧代-Cm焼基；m-(x_(杂环)Cx焼基)杂环Cm焼基，其选自m-(l-(x_(l-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cm烷基、m- (I- (χ- (3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cm烷基、m- (3- (χ- (I-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基或m- (3- (χ- (3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基；m- (χ-(1Η-咪唑-4-基)Cx烷基氨基)-m_氧代Cm焼基；或m_(x_ 二焼基铵Cx焼基)杂环Cm焼基，其选自m-(3_(x- 二烷基铵)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基或m- (I- (χ-三烷基铵)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cm烷基，其中m是3至12的整数，χ是I至12的整数，且ζ是I至16的整数。
42.根据权利要求39或40所述的胺聚合物，其中所述配体是2-(受保护的氨基)-m-(杂环)-I-氧代Cm焼基、m-氨基-2-(受保护的氨基)_1，m_ 二氧代Cm焼基、m_氨基_2_(受保护的氨基)-1-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-1-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)_m_(焼基硫代)-1-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-m_(轻基苯基)_1_氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-1-氧代-m-苯基Cm焼基、2_(受保护的氨基咪唑-4-基)-I-氧代Cm烷基、2-(受保护的氨基)-m-羧基-I-氧代Cm烷基、2-(受保护的氨基)-3_甲基-I-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-4_甲基-I-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)_m_疏基-1-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基轻基-1-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-m_轻基-1-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-m_狐基-I-氧代Cm焼基、m- (χ-(焼基硫代)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m-(轻基苯焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m-氧代-m-(苯焼基氨基)Cm焼基、m- (χ-(1Η-咪唑-4-基)Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m-(x_羧基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(x_疏基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m- ((χ-l)-轻基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_ (χ-轻基Cx焼基氨基)_m_氧代Cm焼基、m_ (χ-氨基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基或m_ (χ-氨基_χ_氧代Cx烷基氨基)-m-氧代Cm烷基、其中m是3至12的整数，且χ是I至12。
43.根据权利要求39或40所述的胺聚合物，其中所述配体是2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-1-氧代丙基、5-(2-(4-(壬基氧基)苯甲酰氨基)乙基氨基)-5-氧代戊基、(4，5- 二氢-IH-咪唑基、10-(吡啶鑰-I-基)癸基、2- (1H-吲哚-3-基)乙基、5-(2-(1Η-吲哚-3-基)乙基氨基)-5-氧代戊基、2-氨基-3-(1Η-吲哚-2-基)-1-氧代丙基、3- (I，2- 二甲基-IH-味卩坐-3-鐵-3-基)丙基、10-(1,2-二甲基-IH-味唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、3_(噻唑-3-鑰-3-基)丙基、3-氨基丙基、3-环己基丙基、3-苯基丙基、3-(三甲基铵)丙基、3-(1-甲基吡咯烷鐵_1_基)丙基、3- (2-甲基睡卩坐-3-鐵-3-基)丙基、3-(苯并[d]睡卩坐-3-鐵-3-基)丙基、3-(四氢^ -IH-睡吩鐵_1_基)丙基、3- (3-甲基-IH-味卩坐-3-鐵_1_基)丙基、3-(I-甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_(3_(3_氛基丙基)-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、3-(1-(3-氛基丙基)_1H_咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3-(3-(5-二甲基按)戊基)-1Η_咪唑-3-鑰-I-基)丙基、3-(1-(5-三甲基铵)戊基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(3-癸基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)丙基、3-(1-癸基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(3-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鑰-I-基)丙基、3-(1-(9-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(1-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(3-(9-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)壬基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)丙基、4- (3-癸基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)丁基、4-(1-癸基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)丁基、10-(1-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(3-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、3_(1，2_ 二甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_ (2，3_ 二甲基-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、10-(2，3-二甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、10-(1,2-二甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、10-(1- 丁基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10- (3- 丁基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、10-(批卩定鐵-I-基)癸基、10-(I-甲基批咯焼鐵-I-基)癸基、萘_2_基甲基、萘-I-基甲基、4-氨基-2_(叔丁氧基擬基氨基)-1，4_ 二氧代丁基、2_(叔丁氧基擬基氨基)_1_氧代乙基、2_(叔丁氧基擬基氨基)-4-(甲基硫基)-1-氧代丁基、5-(3-(甲基硫基)丙基氨基)-5_氧代戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)-3-(4-轻基苯基)_1_氧代丙基、5-(4-轻基苯乙基氨基)_5_氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)_1_氧代-3-苯基丙基、5-氧代_5_(苯乙基氨基)戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)-3-(IH-咪唑-4-基)-1-氧代丙基、5- (2- (1H-咪唑-4-基)乙基氨基)-5-氧代戊基、2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羧基-I-氧代丙基、5_(2_羧基乙基氨基)-5_氧代戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)-3_甲基-I-氧代丁基、5_(异丁基氨基)-5_氧代戊基、(3R)_2_(叔丁氧基擬基氨基)-3_甲基-I-氧代戊基、(R) -5-(2-甲基丁基氨基)-5_氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-3_疏基-I-氧代丙基、5- (2-疏基乙基氨基)-5-氧代戊基、(3R) -2-(叔丁氧基擬基氨基)-3-轻基-I-氧代丁基、(R) -5-(2-轻基丙基氨基)-5_氧代戊基、6-氨基-2_(叔丁氧基擬基氨基)-1-氧代己基、5- (5-氨基戊基氨基)-5-氧代戊基、5-氨基-2-(叔丁氧基擬基氨基)-I，5- 二氧代戊基、5- (4-氨基-4-氧代丁基氨基)-5-氧代戍基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-5-狐基-I-氧代戍基、5- (4-狐基丁基氨基)-5-氧代戍基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-3-轻基-I-氧代丙基、5- (2-轻基乙基氨基)-5-氧代戍基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-4-甲基-I-氧代戍基、5-(异戍基氨基)_5_氧代戍基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-4-羧基-I-氧代丁基、5- (3-羧基丙基氨基)_5_氧代戍基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-I-氧代丙基、5-(乙基氨基)-5-氧代戍基、式4的配体 ^-R46-R47-R48⑷ 或其组合，其中R#是亚癸基、Ru是I，3- 二(I-甲基哌唳-4-基)丙烧,且R48是癸基。
44.根据权利要求39或40所述的胺聚合物，其中所述配体是2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-1-氧代丙基、5-(2-(4-(壬基氧基)苯甲酰氨基)乙基氨基)-5-氧代戊基、(4，5- 二氢-IH-咪唑基、10-(吡啶鎗-I-基)癸基、2- (1H-吲哚-3-基)乙基、5- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-5-氧代戊基、2-氨基-3- (1H-吲哚-2-基)_1_氧代丙基、3-(I, 2- 二甲基-IH-味卩坐-3-鐵-3-基)丙基、10-(I, 2- 二甲基-IH-味唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、3-(噻唑-3-鎗-3-基)丙基、3-氨基丙基、3-环己基丙基、3-苯基丙基、3-(三甲基铵)丙基、3-(1-甲基吡咯烷鐵_1_基)丙基、3- (2-甲基卩基卩坐-3-鐵-3-基)丙基、3-(苯并[d]卩基卩坐-3-鐵-3-基)丙基、3_ (四氧-IH-唾吩鐵_1-基)丙基、3- (3-甲基-IH-味卩坐-3-鐵-I-基)丙基、3- (I-甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_(3_(3_氛基丙基)-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、3-(1-(3-氛基丙基)_1H_咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_(3_(5_ 二甲基按)戍基)-1Η_咪唑-3-鎗-I-基)丙基、3-(1-(5-三甲基铵)戊基)-IH-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(3-癸基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)丙基、3-(I-癸基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(3-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鎗-I-基)丙基、3-(I-(9-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(I-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(3-(9-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鎗-I-基)丙基、4-(3-癸基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)丁基、4-(1-癸基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)丁基、10-(1-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(3-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、3_(1，2_ 二甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_ (2, 3_ 二甲基-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、10- (2，3- 二甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、10- (I，2- 二甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(3-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、10-(I-丁基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(3-丁基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、10-(卩比唳鐵-I-基)癸基、10-(1-甲基卩比咯烧鐵-I-基)癸基、萘_2_基甲基、萘-I-基甲基、式4的配体 ^-R46-R47-R48 (4) 或其组合，其中R#是亚癸基、Ru是I，3- 二(I-甲基哌唳-4-基)丙烧,且R48是癸基。
45.根据权利要求39至42中任一项所述的胺聚合物，其中所述保护基独立地是-C(O)OR49、-C (O) R5tl，其中R49是烷基或芳基，且R5tl是氨基、氢、烷基或卤代烷基。
46.根据权利要求39所述的胺聚合物，其中所述交联单体是胍、胍盐、具有式X-R1-X的化合物或其组合，其中每个X独立地是离去基团，且R1是C2至C16亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C2至C5tl亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，或所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被羟基取代。
47.根据权利要求39至46中任一项所述的胺聚合物，包含以胺单体的摩尔计约5摩尔％至约60摩尔％配体。
48.根据权利要求39至46中任一项所述的胺聚合物，包含以胺单体的摩尔计约5摩尔％至约50摩尔％配体。
49.根据权利要求39至46中任一项所述的胺聚合物，包含以胺单体的摩尔计约10摩尔％至约30摩尔％配体。
50.根据权利要求9至12、27和29至49中任一项所述的胺聚合物，其中X是卤代、环氧基、~■氣丙唳基或其组合。
51.根据权利要求29至50中任一项所述的胺聚合物，其中R1是C8至C14亚烷基。
52.根据权利要求51所述的胺聚合物，其中R1是亚癸基或亚十二烷基。
53.根据权利要求2、5至8、10、20-26、29、37、38、40至45和47至50中任一项所述的胺聚合物，其中R1或Rltl是C2至C6亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被羟基取代。
54.根据权利要求53所述的胺聚合物，其中R1或Rltl是-CH2-CH(OH)-CH2-.
55.根据权利要求29至54中任一项所述的胺聚合物，其中R3或R3tl是C3至C12亚烷基。
56.根据权利要求55所述的胺聚合物，其中R3或R3tl是亚丁基。
57.根据权利要求55所述的胺聚合物，其中R3或R3tl是亚癸基。
58.根据权利要求2、4至8、20至36、和39至54中任一项所述的胺聚合物，其中R3或R30是亚十二烷基。
59.根据权利要求2至8、20至36和39至58中任一项所述的胺聚合物，其中每个R2或R2tl独立地是C2至C6亚烷基。
60.根据权利要求59所述的胺聚合物，其中每个R2或R2tl独立地是C2至C4亚烷基。
61.根据权利要求60所述的胺聚合物，其中每个R2或R2tl是亚丙基。
62.根据权利要求I至61中任一项所述的胺聚合物，其具有当在喂西方饮食的金黄色叙利亚仓鼠中以O. 5%的剂量测量时比盐酸考来维仑大至少25%的体内结合容量。
63.根据权利要求62所述的胺聚合物，其中所述体内结合容量比盐酸考来维仑大至少50%。
64.根据权利要求62所述的胺聚合物，其中所述体内结合容量比盐酸考来维仑大至少75%。
65.根据权利要求62所述的胺聚合物，其中所述体内结合容量比盐酸考来维仑大至少100%。
66.根据权利要求I至65中任一项所述的胺聚合物，其中所述对于胆汁酸的结合亲和力当使用体外A测定测量时为至少约O. 46mmol/g0
67.根据权利要求I至65中任一项所述的胺聚合物，其中所述对于胆汁酸的结合亲和力当使用体外A测定测量时为至少约O. 55mmol/g0
68.根据权利要求I至65中任一项所述的胺聚合物，其中所述对于胆汁酸的结合亲和力当使用体外A测定测量时为至少约O. 60mmol/go
69.根据权利要求I至65中任一项所述的胺聚合物，其中所述对于胆汁酸的结合亲和力当使用体外A测定测量时为至少约O. 65mmol/g0
70.根据权利要求I至69中任一项所述的胺聚合物，其具有当使用体外B测定测量时比盐酸考来维仑大至少25%的结合容量。
71.根据权利要求70所述的胺聚合物，其中所述体外结合容量当使用体外B测定测量时比盐酸考来维仑大至少50%。
72.根据权利要求70所述的胺聚合物，其中所述体内结合容量当使用体外B测定测量时比盐酸考来维仑大至少75%。
73.根据权利要求70所述的胺聚合物，其中所述体内结合容量当使用体外B测定测量时比盐酸考来维仑大至少100%。
74.根据权利要求I至73中任一项所述的胺聚合物，其中，在体内测量中，在所述粪便中平均有至少11%初级胆汁酸。
75.根据权利要求I至73中任一项所述的胺聚合物，其中，在体内测量中，在所述粪便中平均有至少15%初级胆汁酸。
76.根据权利要求I至75中任一项所述的胺聚合物，其中所述对于胆汁酸的结合容量当使用B测定测量时为至少约2. 22mmol/g。
77.根据权利要求I至76中任一项所述的胺聚合物，其中当所述聚合物置于37°C的具有2. 5mM牛磺胆酸浓度的缓冲溶液中时，结合的牛磺胆酸的浓度大于I. 5mmol/g聚合物且未结合的牛磺胆酸的浓度小于I. Ommol/g聚合物，并且当所述聚合物置于37°C的具有至少IOmM牛磺胆酸浓度的缓冲溶液中时，结合的牛磺胆酸的浓度大于5. Ommol/g聚合物且未结合的牛磺胆酸的浓度大于4. Ommol/g聚合物。
78.根据权利要求I至76中任一项所述的胺聚合物，其中当所述聚合物置于37°C的具有I. 25mM甘氨脱氧胆酸盐浓度的缓冲溶液中时，所述结合的甘氨脱氧胆酸盐的浓度大于I.0mmol/g聚合物且所述未结合的甘氨脱氧胆酸盐的浓度小于0. lmmol/g聚合物,并且当所述聚合物置于37°C的具有至少IOmM甘氨脱氧胆酸盐浓度的缓冲溶液中时，所述结合的甘氨脱氧胆酸盐的浓度大于6. 0mmol/g聚合物且所述未结合的甘氨脱氧胆酸盐的浓度大于2. 0mmol/g聚合物。
79.一种可用作胆汁酸螯合剂的胺聚合物，其中在37°C的含有少于2. 6mM牛磺胆酸的缓冲液溶液中，所述胺聚合物比司维拉姆结合更多的酸且在37°C的含有多于5. OmM牛磺胆酸的缓冲液溶液中，所述胺聚合物比考来维仑结合更多的酸。
80.根据权利要求79所述的胺聚合物，其具有权利要求I至75中任一项所述的结构。
81.根据权利要求80所述的胺聚合物，其中所述胺聚合物衍生自胺单体和交联单体的聚合，其中所述胺单体包含N，N，N'，N'-四(3-氨基丙基)-I，12-二氨基十二烷且交联单体包含I，3-二氯丙醇。
82.根据权利要求I至81中任一项所述的胺聚合物，其具有约I至约10的溶胀比率。
83.根据权利要求82所述的胺聚合物，其中所述溶胀比率为约2至约6。
84.根据权利要求83所述的胺聚合物，其中所述溶胀比率为约2至约4。
85.根据权利要求I至84中任一项所述的胺聚合物，其中所述聚合物是具有约50微米至约100微米的平均直径的粒子。
86.根据权利要求85所述的胺聚合物，其中所述粒子是小珠。
87.根据权利要求86所述的胺聚合物，其中所述小珠是大体球形的小珠。
88.—种药物组合物，其包含根据权利要求I至87中任一项所述的胺聚合物和药学上可接受的赋形剂。
89.—种降低动物受试者中的血清LDL-胆固醇的方法，其包括向有需要的动物受试者施用有效量的根据权利要求I至87中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求88所述的药物组合物。
90.一种治疗动物受试者中的糖尿病的方法，其包括向有需要的动物受试者施用有效量的根据权利要求I至87中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求88所述的药物组合物。
91.一种治疗动物受试者中的阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、瘙痒症、IBS-D或特发性胆汁酸吸收不良的方法，其包括向有需要的动物受试者施用有效量的根据权利要求I至87中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求88所述的药物组合物。
92.一种从动物受试者除去胆汁盐的方法，其包括向有需要的动物受试者施用有效量的根据权利要求I至87中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求88所述的药物组合物。
93.根据权利要求89至92中任一项所述的方法，其还包括向动物受试者施用治疗血脂异常的剂。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述治疗血脂异常的剂是给所述动物受试者的羟基甲基-戊二酰基-辅酶A (HMG辅酶A)还原酶抑制剂、贝特类药物、胆固醇吸收抑制剂、尼克酸(即烟酸或其衍生物)、植物留醇、肠脂酶抑制剂、肠的或分泌的磷脂酶A2抑制剂、Apo-BlOO的合成或正常活性的抑制剂、ApoA的合成或正常活性的激动剂、或调节胆固醇吸收或代谢的任何剂、或其组合。
95.根据权利要求93或94所述的方法，其中向所述动物受试者同时施用所述胺聚合物和所述治疗血脂异常的剂或其组合。
96.根据权利要求93或94所述的方法，其中向所述动物受试者相继施用所述胺聚合物所述治疗血脂异常的剂或其组合。
97.根据权利要求94至96中任一项所述的方法，其中所述治疗血脂异常的剂是HMG辅酶A还原酶抑制剂，所述HMG辅酶A还原酶抑制剂包含选自由以下组成的组的他汀类药物阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀及其组合。
98.根据权利要求94至96中任一项所述的方法，其中所述治疗血脂异常的剂是贝特类药物，所述贝特类药物包含苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特或其组合。
99.根据权利要求94至96中任一项所述的方法，其中所述治疗血脂异常的剂是胆固醇吸收抑制剂，所述胆固醇吸收抑制剂包含依泽替米贝。
100.根据权利要求89至99中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少15%。
101.根据权利要求100所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少20%。
102.根据权利要求100所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少25%。
103.根据权利要求100所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少30%。
104.根据权利要求89至99中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少15%。
105.根据权利要求104所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少20%。
106.根据权利要求104所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少25%。
107.根据权利要求104所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少30%。
108.根据权利要求89至107中任一项所述的方法，其中所述动物受试者具有原发性高脂血症或冠心病。
109.—种改善患有II型糖尿病的动物受试者中的血糖控制的方法,其包括向所述动物受试者施用有效量的根据权利要求I至87中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求88所述的药物组合物。
110.根据权利要求89至109中任一项所述的方法，进一步包括向所述动物受试者施用治疗糖尿病的剂。
111.根据权利要求110所述的方法，其中向所述动物受试者同时施用所述胺聚合物、所述治疗糖尿病的剂、或其组合。
112.根据权利要求107所述的方法，其中向所述动物受试者相继施用所述胺聚合物、所述治疗糖尿病的剂、或其组合。
113.根据权利要求110至112中任一项所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是磺酰脲类、双胍类、格列酮类、噻唑烷二酮类、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激活剂、α -糖苷酶抑制剂、钾通道拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、高血糖素拮抗剂、类视色素X受体(RXR)拮抗剂、类法尼醇X受体(FXR)激动剂、FXR拮抗剂、高血糖素样肽-I (GLP-I)、GLP-1类似物、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰淀素、胰淀素类似物、SGLT2抑制剂、胰岛素、胰岛素促泌素、甲状腺激素、甲状腺激素类似物或其组合。
114.根据权利要求113所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是双胍类，其中所述双胍类是二甲双胍、丁二胍、苯乙双胍或其组合。
115.根据权利要求113所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是噻唑烷二酮类，其中所述噻唑烷二酮类是匹格列酮、来格列酮、罗格列酮、曲格列酮或其组合。
116.根据权利要求114所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是磺酰脲类，其中所述磺酰脲类是醋磺己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列奇特、格列本脲、格列喹酮、格列吡脲、格列美脲或其组合。
117.根据权利要求113所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是DPP-IV抑制剂，其中所述DPP-IV抑制剂是阿格列汀、利拉利汀、沙格列汀、西他列汀、维格列汀或其组合。
118.根据权利要求113所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是GLP-I类似物，其中所述GLP-I类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽或其组合。
119.根据权利要求109至118中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗18周后糖化血红素(HbA1。)下降至少0.5%。
120.根据权利要求109至118中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗18周后空腹血糖下降至少14mg/dL (O. 8mmol/L)。
121.根据权利要求109至118中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗18周后糖化血红素(HbA1。)下降至少O. 5%。
122.根据权利要求109至118中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗18周后空腹血糖下降至少14mg/dL(0. 8mmol/L)。
123.根据权利要求89至122中任一项所述的方法，其中所述动物受试者是人。
124.根据权利要求89至123中任一项所述的方法，其中每天施用少于四个单位剂量的所述胺聚合物。
125.根据权利要求89至123中任一项所述的方法，其每天施用少于三个单位剂量的所述胺聚合物。
126.根据权利要求89至123中任一项所述的方法，其中每天施用所述胺聚合物一次。
127.根据权利要求89至126中任一项所述的方法，其中所述胺聚合物以咀嚼片或口崩片、液体、粉末、含在药囊内的粉末、软明胶胶囊、或硬明胶胶囊的形式施用。
128.根据权利要求89至127中任一项所述的方法，其中每天施用一次或每天施用两次的所述聚合物的日量的胆汁酸结合容量为每天施用三次的相同聚合物的相同日量的至少75%。
129.根据权利要求128所述的方法，其中每天施用一次或每天施用两次的所述聚合物的日量的胆汁酸结合容量为每天施用三次的相同聚合物或相同组合物的相同日量的至少85%。
130.根据权利要求128所述的方法，其中每天施用一次或每天施用两次的所述聚合物的日量的胆汁酸结合容量为每天施用三次的相同聚合物或相同组合物的相同日量的至少95%。
131.根据权利要求89至130中任一项所述的方法，其中低于25%的服用每天一次或每天两次的所述聚合物的受试者经历轻微或中度胃肠道不良事件。
132.根据权利要求89至131中任一项所述的方法，其中每天施用一次或每天施用两次的所述聚合物或组合物具有与每天施用三次的相同日量的所述相同聚合物或所述相同组合物约大体相同的耐受性。
133.根据权利要求128至132中任一项所述的方法，其中所述日量是至少2克聚合物。
134.根据权利要求133所述的方法，其中所述日量是至少4克聚合物。
135.根据权利要求133所述的方法，其中所述日量是至少6克聚合物。
136.根据权利要求128至135中任一项所述的方法，其中所述聚合物的沉积屈服应力小于 4000Pa。
137.根据权利要求136所述的方法，其中所述聚合物的沉积屈服应力小于3000Pa。
138.根据权利要求136所述的方法，其中所述聚合物的沉积屈服应力小于2500Pa。
139.根据权利要求128至138中任一项所述的方法，其中通过所述聚合物的水合和沉积而形成的聚合物粒子的团块具有小于约2，500，OOOPa · s的粘度，所述粘度以O. 01秒―1的剪切速率测量。
140.根据权利要求139所述的方法，其中所述粒子的沉积团块具有小于2，000，OOOPa · s 的粘度。
141.根据权利要求139所述的方法，其中所述粒子的沉积团块具有小于I,500, OOOPa · s 的粘度。
142.根据权利要求139所述的方法，其中所述粒子的沉积团块具有小于I,000, OOOPa · S 的粘度。
143.根据权利要求139所述的方法，其中所述粒子的沉积团块具有小于500，OOOPa-s的粘度。
144.根据权利要求136至143中任一项所述的方法，其中干形式的所述聚合物粒子具有小于约30的可压性指数，其中所述可压性指数被定义为100* (TD-BD) /TD,且BD和TD分别是堆密度和振实密度。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述可压性指数小于约25。
146.根据权利要求144所述的方法，其中所述可压性指数小于约20。
147.根据权利要求144所述的方法，其中所述可压性指数小于约15。
148.根据权利要求144所述的方法，其中所述可压性指数小于约10。
149.一种用于制备根据权利要求I至87中任一项所述的胺聚合物的工艺，其包括将所述胺单体与所述交联单体接触。
150.一种式6的胺，其具有以下结构
151.根据权利要求150所述的胺，其中每个R25独立地是C3至C6亚烷基。
152.根据权利要求150所述的胺，其中每个R25是亚丙基。
153.根据权利要求150至152中任一项所述的胺，其中R35是Cltl至C14亚烷基。
154.根据权利要求153所述的胺，其中R35是亚癸基。
155.根据权利要求153所述的胺，其中R35是亚十二烷基。
全文摘要
本发明提供了对于从胃肠道结合和除去胆汁盐有效的交联的胺聚合物。这些胆汁酸结合聚合物或其药物组合物可以向受试者施用以治疗各种病状，包括高胆固醇血症、糖尿病、瘙痒症、肠易激综合征-腹泻(IBS-D)、胆汁酸吸收不良等。
文档编号A61K31/13GK102906159SQ201180019265
公开日2013年1月30日 申请日期2011年2月24日 优先权日2010年2月24日
发明者E·康纳, K·比亚尼, S·赫克, I·利斯, P·曼斯基, 穆永棋, F·萨雷梅, 张洪敏, D·伯格布雷特, G·奎克, M·J·科普, E·戈卡, A·李, D·马德森, 绍钧, 张新南 申请人:瑞立普萨公司