固体稳定的非水性乳剂的制作方法
【专利说明】固体稳定的非水性乳剂 发明领域
[0001] 本申请涉及通过二氧化娃颗粒（silica particle)稳定的非水性乳剂，及其制造 方法。
[0002] 发明背景
[0003] 皮肤形成了使有害毒素留在外面并使必要液体进入的保护屏障。刺激表皮屏障的 刺激物类型包括去污剂和表面活性剂，它们可通过减小皮肤厚度和通过消除皮肤的屏障而 刺激表皮屏障。反复使用表面活性剂使得皮肤更干燥并且更容易被其它因子刺激。因此非 常需要不包括表面活性剂的皮肤制剂。
[0004] 当使用两种不易混合的组分（如水和油）制备水包油型（o/w)乳剂时，通常使用 合适的表面活性剂来增强乳化并使得由此形成的乳剂稳定。在诸如食品、农用化学品、药 物、美容品、颜料和油工业的各种领域中均广泛使用ο/w和油包水型（w/o)乳剂。这是由于 乳剂与均质溶液不同的独特性质，以及可以具有在连续相中分散的纳米和/或微米级别液 滴的机会。
[0005] 制备乳剂通常要求使用表面活性试剂（表面活性剂）和/或两性聚合物，并输入 能量（如均化器和超声仪）。已对乳剂进行了关于表面活性剂和/或两性聚合物的分子特 性及其由此带来的界面性质的研究。
[0006] 几个研究组已开始研究使用几种不同的技术和方法制备o/w型无表面活性剂的 ο/w型乳剂（如不含任何稳定剂的油滴在水中的分散体）。
[0007] 在诸如食品、美容品、造纸和颜料的很多工业中广泛使用固体胶粒。在乳剂体系 的情况中（其中固体纳米颗粒作用为乳剂的有效稳定剂），这些被归类为无表面活性剂乳 剂（颗粒稳定的无表面活性剂的乳剂）。参见B.P. Binks, Curr. Opin. Colloid Interface Sci. 2002, 7, 21 - 41 ；E. Vignati, R. Piazza, T. P. Lockhart, Langmuir 2003, 19, 6650 -6656 ；S. Stiller, H. Gers-Barlag, M. Lergenmue 11 er, F. Pflilcker, J. Schulz, K. P.Wittern,R. Daniels, Colloids Surf. A 2004,232,261 - 267。颗粒稳定的乳剂根据油： 水含量比以及pH呈现出独特的相转化。可通过向短链烃中加入长链烃或疏水性聚合物来 防止奥斯瓦尔德熟化，从而增强无表面活性剂的o/V型乳剂的胶质稳定性。通常在表面活 性剂的存在下制备无机物质和有机物质的超细颗粒；并且很难从超细颗粒的表面除去被吸 附的表面活性剂分子。
[0008] 使用用于亲脂性药物一起使用的皮肤吸收测试来评估表面活性剂稳定的乳 剂和两种通过二氧化硅颗粒稳定的无表面活性剂的水性（o/V)基乳剂（如皮克林 乳剂(Pickering emulsion))(参见 Frelichowska 等人，Int. J. of Pharmaceutics 371(2009)56-63)。
[0009] 其它无乳化剂的o/w型制剂包括在US 6, 295, 339Binks等人； US2011/0178207Gottschalk-Gaudig 等人；和 US 7, 722, 891Barthel 等人中所引用的那 些。Schonrock等人在US 5, 804, 167中公开了用于w/o型制剂的无乳化剂的美容品制剂或 皮肤制剂。Gers-Barlag等人在US 6, 709, 662中也公开了无乳化剂的w/o型和o/w型制 剂。Gers-Barlag等人在US 5, 725, 844中公开了防水的无乳化剂的w/o型和o/w型制剂。 Collin等人在US 5, 643, 555中也公开了用于美容品领域的无表面活性剂的w/o型乳剂。
[0010] 在不同论文中描述了向纳米颗粒和液体石蜡-水乳剂的水性分散体（其由这些相 同的颗粒稳定）中加入极性介质的效果，如S. R. Raghavan等人，Langmuir, 2000, 16, 7920， 和 H. Bartel, Colloids and Surfaces A : Physiochemical and Engineering Aspects, 1995, 101,217。在 S. Melle 等人·，Langmuir 2005,21,2158-2162 中描述了皮克 林乳剂和它们在用羰基铁颗粒制备美容品中的用途。
[0011] 仍存在对开发于非水性含胶质体系中的无表面活性剂的乳剂的需要，该体系能够 为不适于在水性体系中配制的药剂、兽医试剂和美容品试剂提供显著的机会。
【附图说明】
[0012] 图1显不了由50体积％的液体石錯和含有lwt%的二氧化娃颗粒的50体积％的 PEG300制备的乳剂的电导率和类型，其为颗粒疏水性的函数。
[0013] 图2A和B显示在一天（上图）和一周（下图）后由50体积％的液体石蜡和含有 lwt%的二氧化硅颗粒的50体积％的PEG300制备的乳剂的外观和类型，其为颗粒疏水性的 函数。对每个小瓶均标明了二氧化硅上的SiOH百分比。
[0014] 图3A、B和C显示了在制备后立刻观察到的由具有不同可润湿性的lwt%二氧化 硅颗粒稳定的稀液体石蜡/PEG300乳剂（Ci) c= 0.5)的光学显微镜照片。显示了每张图片 的二氧化硅上的SiOH%。图14A = 14% SiOH，比例尺为50 μπι;图14B = 23% SiOH，比例 尺为 50 μ m ;图 14C = 51 % SiOH，比例尺为 50 μ m。
[0015] 图4显示了由50体积^"^々Miglyol 812和含有lwt%的二氧化娃颗粒的50体积％ 的丙烷-1，2-二醇制备的乳剂的电导率和类型，其为颗粒疏水性的函数。
[0016] 图5A和B显示了在一天（上图）和一周（下图）后由50体积％的組817〇1812 和含有Iwt %的二氧化硅颗粒的50体积％的丙烷-1，2-二醇制备的乳剂的外观和类型，其 为颗粒疏水性的函数。标明了二氧化硅上的SiOH百分比。
[0017] 图6A至D显示了在制备后立刻观察到的由具有不同可润湿性的lwt%二氧化硅颗 粒稳定的稀Miglyol 812/丙烷-1，2-二醇乳剂（Φ。= 0. 5)的光学显微镜照片。图6A的 二氧化硅上的SiOH%为14% SiOH，比例尺为500 μπι;图6B = 23% SiOH，比例尺为100 μπι; 图6C = 37% SiOH，比例尺为100 μπι，且在图6D中=51% SiOH，比例尺为100 μπι。
[0018] 发明概述
[0019] 本发明涉及颗粒稳定的极性相包油型（oil-in-polar, ο/ρ)乳剂，所述乳剂包含：
[0020] (a)分散的油相，
[0021] (b)基本不含水的连续极性相，
[0022] (c)具有足以稳定所述乳剂的表面硅烷醇基团（SiOH)的二氧化硅颗粒分散剂，并 且其中所述乳剂基本不含乳化剂表面活性剂，和稳定化聚合物；且
[0023] 其中所述油相（a)作为不连续的液滴分散在所述极性相（b)中；所述二氧化硅颗 粒分散剂（c)被吸附在所述油相（a)的表面上；且所述二氧化硅颗粒分散剂（c)被所述极 性相（b)部分润湿。
[0024] 本发明还涉及颗粒稳定的油包极性相型（p/o)乳剂，所述乳剂包含：
[0025] (a)连续的油相，
[0026] (b)基本不含水的分散的极性相，
[0027] (c)具有足以稳定所述乳剂的表面硅烷醇基团（SiOH)的二氧化硅颗粒分散剂，并 且其中所述乳剂基本不含乳化剂、表面活性剂和稳定化聚合物；且
[0028] 其中所述极性相（b)作为不连续液滴分散在所述油相（a)中；所述二氧化硅颗粒 分散剂（c)被吸附在所述极性相（b)的表面上；并且所述二氧化硅颗粒分散剂被所述油相 (a) 部分润湿。
[0029] 在两个上述实施方式中，所述乳剂可进一步包含可溶于极性相中的电解组分。
[0030] 在另一个实施方式中，所述油相和极性相体积相同，并且可具有在1:99至75:25 范围内的体积比。
[0031] 在另一个实施方式中，所述极性相包含二醇，基本不含水。在一个实施方式中， 所述二醇选自乙烧 _1，2-二醇、丙烷-1，3-二醇、丙烷-1，2-二醇、丁烧-1，4-二醇、丁 烧_1，3_二醇、丁烧_1，2_二醇或聚乙二醇。
[0032] 在另一个实施方式中，本发明提供了制备极性相包油型（o/p)乳剂的方法，所述 方法包括：
[0033] (a)分散的油相，
[0034] (b)基本无水的连续的极性相，
[0035] (c)具有足以稳定所述乳剂的表面硅烷醇基团（SiOH)的二氧化硅颗粒分散剂，并 且其中所述乳剂基本不含乳化剂、表面活性剂和稳定化聚合物；和
[0036] (d)在（a)或（b)的最密集的液相顶部加入作为粉末的二氧化硅颗粒分散剂（c);
[0037] (e)在（d)的顶部加入（a)或（b)的密度最小密集相；和
[0038] (f)混合或均质化（e)以产生乳剂；且
[0039] 其中所述油相（a)作为不连续的液滴分散在所述极性相（b)中；所述二氧化硅颗 粒分散剂（c)被吸附在所述油相（a)的表面上；且所述二氧化硅颗粒分散剂被所述极性相 (b) 部分润湿。
[0040] 在另一个实施方式中，提供了制备油包极性相型（p/o)乳剂的方法，所述方法包 含：
[0041] (a)连续的油相；
[0042] (b)基本无水的分散的极性相；
[0043] (c)具有足以稳定所述乳剂的表面硅烷醇基团（SiOH)的二氧化硅颗粒分散剂，并 且其中所述乳剂基本不含乳化剂、表面活性剂和稳定化聚合物；
[0044] (d)在（a)或（b)的最密集的液相顶部加入作为粉末的二氧化硅颗粒分散剂（c);
[0045] (e)在（d)的顶部加入（a)或（b)的最小密集相；和
[0046] (f)混合或均质化（e)以产生乳剂；且
[0047] 其中所述极性相（b)作为不连续的液滴分散在所述油相（a)中；所述二氧化硅颗 粒分散剂（C)被吸附在所述极性相（b)的表面上；且所述二氧化硅颗粒分散剂被所述油相 (a)部分润湿。
[0048] 发明详述
[0049] 不使用乳化剂和表面活性剂的稳定的非水性乳剂为在药物和美容品工业中的使 用提供了非常理想的基础。表面活性试剂通常为低分子量物质，其含有一个或多个极性基 团，还含有一个或多个非极性基团。这些表面活性试剂通常被分类为阳离子型、阴离子型 或非离子型。它们在这些制剂的界面处积聚，例如液体-液体界面、液体-固体界面或液 体-气体界面，并降低界面间表面张力或表面能。
[0050] 这些试剂也可覆盖底物的表面，因而影响该表面的润湿性质。这可对制剂的性质 产生不利影响，或者在很多情况下是期望的效果。普通的乳剂包含分散的液滴，其随时间会 变得不稳定。期望获得一种乳剂，其不仅是非水性的，而且还在较长时间内稳定。很多药物 和美容品试剂在水溶液或乳剂中降解，或不溶于水溶液或乳剂中，因此需要在其它分散体 中配制。
[0051] 根据本发明的乳剂基本不含常规的液体和固体有机表面活性物质（例如非离子 型、阳离子型和阴离子型乳化剂）。
[0052] 根据本发明的乳剂可被用于美容品和药物应用中，并可包括药理活性的药物物 质。根据本发明的乳剂对分离基本稳定，即对分散相的乳油化和沉降基本稳定，并因而可以 获得更长的保质期。这对皮肤护理用品或美容品来说尤其重要。
[0053] 如本文所用，术语"对分离基本稳定"是指在分散体中减少的相体积低于总体积的 10%。在一个实施方式中，减少的相体积低于总体积的5%。在另一个实施方式中，减少的 相体积低于总体积的1%。
[0054] 本发明提供了一种制剂以及形成颗粒稳定的o/p型乳剂的方法，包含：
[0055] (a)分散的油相，
[0056] (b)基本不含水的连续的极性相；
[0057] (c)具有足以稳定该乳剂的表面硅醇基团（SiOH)的二氧化硅颗粒分散剂，并且其 中该乳剂基本不含乳化剂、表面活性剂；且
[0058] 其中油相（a)作为不连续的液滴分散在极性相（b)中；二氧化硅颗粒分散剂（c) 被吸附在油相（a)的表面上；且二氧化硅颗粒分散剂（c)被极性相（b