一种头孢喹肟转移因子乳剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种头孢喹肟转移因子乳剂及其制备方法，属于兽药制备【技术领域】。本发明的头孢喹肟转移因子乳剂，由硫酸头孢喹肟、转移因子溶液、白油、硬脂酸铝、司盘-80和1吐温-80组成。本发明的头孢喹肟转移因子乳剂是油包水型乳剂，是一种新剂型；可以按任意比例与油性疫苗混合使用，缓解免疫抑制、提高疫苗免疫后的抗体滴度和均匀度、降低免疫应激反应。另外，该乳剂的稳定性好，放置6-12个月不会出现分层现象；流动性好，能按任意比例与油性疫苗混合使用。
【专利说明】一种头孢喹肟转移因子乳剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种头孢喹肟转移因子乳剂及其制备方法，属于兽药制备【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 近年来，我国养鸡业不断向规模化发展，养殖水平不断提高，但是，动物疫病防控 压力仍然很大。疫苗预防效果不佳，免疫抑制性疾病多发，细菌耐药性增强，部分疾病病因 复杂多样、混合感染等难题，造成了养殖成本高、收入低、风险大的现状，而且对人类健康也 造成了一定的影响。
[0003] 硫酸头孢喹厢（Cefquinome Sulfate)是动物专用第四代头孢菌素类抗生素，分子 式 C23H24N605S2 · H2S04,分子量 626. 60。化学名称为（6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑 基）-2-甲氧亚胺基乙酰氨基]-3- (5, 6, 7, 8-四氢喹啉甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双 环[4. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸盐，化学文摘（CA)登录号是84957-30-2。其抗菌谱广、 抗菌活性强，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均显示良好的抗菌活性，尤其对β-内酰胺 酶高度稳定。目前已被欧盟批准用于动物的呼吸道细菌感染和奶牛乳房炎的临床治疗。
[0004] 转移因子（TF)，又称传输因子，由具有细胞性免疫功能的淋巴细胞产生。它们运 送父淋巴细胞的抗原特异细胞性免疫（迟发性过敏反应）到未暴露或原生的淋巴细胞。传 输因子是免疫系统用来标记受感染的细胞用的，被标记的细胞会受到Τ细胞攻击。它能够 特异地将供体的细胞免疫信息转移给受体，从而增强受体的免疫功能。
[0005] 从免疫学上，转移因子（TF)可分为特异性转移因子和非特异性转移因子两大类。 特异性转移因子是采用某种特定病原感染或免疫人群、动物后在提取含该抗原特异性的转 移因子。非特异性转移因子是指用自然人群或动物白细胞提取的的具有多种免疫活性的转 移因子，可非特异性调节机体的免疫机能，从而提高机体的抵抗力或疫苗的免疫效果。
[0006] 转移因子溶液，可能来源于血液或脾脏，转移因子溶液是指来源于动物脾脏经过 加工制成。
【发明内容】
[0007] 为了同时实现免疫和防控细菌性疾病的目的，发明人试图将转移因子溶液和硫酸 头孢喹肟混合。但是，硫酸头孢喹肟既难与有机溶剂混溶也难与水混溶，所以，目前硫酸头 孢喹肟的液态剂型多为混悬液(硫酸头孢喹肟固体颗粒分散于分散媒中，颗粒与分散媒之 间有相界面)。而转移因子溶液为水溶性制剂，所以，二者难以混溶。虽然加入特定表面活 性剂之后，二者混合之后暂时均匀，但是不稳定(放置12小时之后即会出现分层现象)，更无 法以按任意比例与油性疫苗混合使用。为此，本发明通过进一步研究实验制备出了硫酸头 孢喹肟和转移因子溶液的油包水型乳剂；而且该乳剂存在稳定性好(放置6-12月不会出现 分层现象)、流动性好等优点。
[0008] 本发明提供了上述油包水型乳剂的制备方法，及采用该方法制备的头孢喹肟转移 因子乳剂。
[0009] 本发明的技术方案 一种头孢喹肟转移因子乳剂，由硫酸头孢喹肟50-100份、转移因子溶液300份、白油 600份、硬脂酸铝6-12份、30-50份司盘-80和10份吐温-80组成； 所述转移因子溶液中的多肽含量> lmg/ml ; 所述白油为注射级白油，其密度为〇. 925g/ml ; 所述份为重量份。
[0010] 上述头孢喹肟转移因子乳剂，呈乳白色至淡黄色。
[0011] 上述头孢喹肟转移因子乳剂中，司盘-80和吐温-80的用量比例、硬脂酸铝与白油 的比例，是决定能获得乳剂及乳剂稳定性的关键因素。所以，为了获得稳定性的乳型；本发 明将司盘-80和吐温-80的用量控制为3-5:1、将硬脂酸铝与白油的比例控制为1-2 :100。 在此条件下，所制备的剂型为乳剂(类似于牛奶的状态）而不是混悬液；而且该乳剂的稳定 性好，放置6-12个月不会出现分层现象。
[0012] 上述头孢喹肟转移因子乳剂，优选的，司盘-80和吐温-80的重量比例为4:1。此 时，乳剂的稳定性最好。
[0013] 本发明的头孢喹肟转移因子乳剂的制备过程中，如果直接将硫酸头孢喹肟粉末、 转移因子溶液、白油、硬脂酸铝、司盘-80和吐温-80混合，或者选择其他表面活性剂代替硬 脂酸铝、司盘-80和吐温-80均无法获得本发明的剂型。所以，本发明通过控制注射级白 油、硬脂酸铝、司盘-80和硫酸头孢喹肟粉末的混合方法及选用特定表面活性剂，从而制备 出了油包水型（W/0)乳剂产品；该产品可以按任意比例与油性疫苗混合使用。
[0014] 本发明的头孢喹肟转移因子乳剂，每10ml用于成鸡250羽、雏鸡500羽。
[0015] 一种上述头孢喹肟转移因子乳剂的制备方法，包括如下步骤： (1) 将硬脂酸铝用白油溶解后加入司盘-80和硫酸头孢喹肟粉末，然后置于胶体磨中 分散均匀作为油相； (2) 向转移因子溶液中加入吐温-80,溶解后作为水相； (3) 将油相和水相按2-3:1的比例置于胶体磨中，2900r/min乳化6min，冷却至室温，再 次乳化4min，即得产品。
[0016] 上述制备方法，步骤（1)优选采用下述方式实现；将白油加热至120°c -150°c后加 入硬脂酸铝溶解，冷却至50°C以下之后再加入司盘-80和硫酸头孢喹肟粉末。将白油加热 至120°C _150°C，一方面能杀灭油中的微生物，另一方面能使硬脂酸铝快速、完全溶解。
[0017] 上述制备方法，为了防止转移因子生物活性下降，优选的，步骤（3)中油相和水相 的温度均控制为10-15 °C。
[0018] 上述制备方法，优选的，油相和水相的比例优选为2:1，此时硬脂酸铝用量为白油 的lwt% ;或者，油相和水相的比例优选为3:1，此时硬脂酸铝用量为白油的2wt%。在此比例 条件下，所获得的乳剂的稳定性更好。
[0019] 上述制备方法，步骤（3)乳化过程中，为保持转移因子生物活性，胶体磨应使用冷 却调控，使液体温度不超过50°C。
[0020] 所谓白油，通常是指白色矿物油。它是经过特殊的深度精制后的矿物油。白油的 分子量通常都在250 - 450范围之内，无色、无味、化学惰性、光安定性能好，基本组成为饱 和烃结构，芳香烃、含氮、氧、硫等物质近似于零。注射级白油是指能够用于注射的白油。本 发明的实施例中所用的白油是美国进口药用白油。
[0021] 有益效果 1、 将硫酸头孢喹肟和转移因子配伍，可以替代养鸡过程中的细菌性疾病常规用药，免 疫和防控细菌性疾病同时实现； 2、 制备出了油包水型乳剂，是一种新剂型；可以按任意比例与油性疫苗混合使用，缓解 免疫抑制、提高疫苗免疫后的抗体滴度和均匀度、降低免疫应激反应； 3、 所制备的产品稳定性好，流动性好； 4、 本发明的方法工艺简单、易于操作。
【具体实施方式】
[0022] 实施例1 (1) 将600g注射级白油(密度为0.925g/ml)加热至120°C -150°c，然后加入12g硬脂 酸铝溶解，冷却至室温后加入40g司盘-80和50g硫酸头孢喹肟粉末，搅拌分散，置于胶体 磨中2900r/minX 3min，使分散均匀，得到均匀的混悬状的混合液，再冷却至10-15°C，作为 油相； (2) 向300g转移因子溶液(多肽含量为lmg/ml)中加入10g吐温-80,溶解后冷却至 10-15°C，作为水相； (3) 将油相和水相按3:1的比例置于胶体磨中，2900r/min乳化6min，冷却至室温，再次 乳化4min，即得乳白色至淡黄色的均匀乳剂(类似于牛奶的状态）产品。
[0023] 产品放置12个月后没有出现分层； 实施例2 (1) 将600g注射级白油(密度为0.925g/ml)加热至120°C _150°C，然后加入12g硬脂 酸铝溶解，冷却至室温后加入40g司盘-80和100g硫酸头孢喹肟粉末，拌分散，置于胶体磨 中2900r/minX 3min，使分散均匀，得到均匀的混悬状的混合液，再冷却至10-15°C，作为油 相； (2) 向300g转移因子溶液(多肽含量为lmg/ml)中加入10g吐温-80,溶解后冷却至 10-15°C，作为水相； (3) 将油相和水相按3:1的比例置于胶体磨中，2900r/min乳化6min，冷却至室温，再次 乳化4min，即得乳白色至淡黄色的均匀乳剂(类似于牛奶的状态）产品。产品放置12个月 后没有出现分层； 实施例3 (1) 将600g注射级白油(密度为0.925g/ml)加热至120°C _150°C，然后加入12g硬脂 酸铝溶解，冷却至室温后加入30g司盘-80和100g硫酸头孢喹肟粉末，拌分散，置于胶体磨 中2900r/minX 3min，使分散均匀，得到均匀的混悬状的混合液，再冷却至10-15°C，作为油 相； (2) 向300g转移因子溶液(多肽含量为lmg/ml)中加入10g吐温-80,溶解后冷却至 10-15°C，作为水相； (3) 将油相和水相按3:1的比例置于胶体磨中，2900r/min乳化6min，冷却至室温，再次 乳化4min，即得乳白色至淡黄色的均匀乳剂(类似于牛奶的状态）产品。
[0024] 产品放置6个月后没有出现分层； 实施例4 (1) 将600g注射级白油(密度为0.925g/ml)加热至120°C _150°C，然后加入12g硬脂 酸铝溶解，冷却至室温后加入50g司盘-80和100g硫酸头孢喹肟粉末，拌分散，置于胶体磨 中2900r/minX 3min，使分散均匀，得到均匀的混悬状的混合液，再冷却至10-15°C，作为油 相； (2) 向300g转移因子溶液(多肽含量为lmg/ml)中加入10g吐温-80,溶解后冷却至 10-15°C，作为水相； (3) 将油相和水相按3:1的比例置于胶体磨中，2900r/min乳化6min，冷却至室温，再次 乳化4min，即得乳白色至淡黄色的均匀乳剂(类似于牛奶的状态）产品。
[0025] 产品放置8个月后没有出现分层； 对比例1. 1-1. 5 表1 (A、B分别选择一种常用的乳化剂，但是采用该乳化剂无法获得本发明的剂型）
【权利要求】
1. 一种头孢喹肟转移因子乳剂，其特征在于，由硫酸头孢喹肟50-100份、转移因子溶 液300份、白油600份、硬脂酸铝6-12份、30-50份司盘-80和10份吐温-80组成； 所述转移因子溶液中的多肽含量> lmg/ml ; 所述白油为注射级白油，其密度为〇. 925g/ml ; 所述份为重量份。
2. 根据权利要求1所述头孢喹肟转移因子乳剂，其特征在于，司盘-80和吐温-80的比 例为3-5:1，硬脂酸铝与白油的比例为1-2 :100。
3. 根据权利要求2所述头孢喹肟转移因子乳剂，其特征在于，司盘-80和吐温-80的重 量比例为4:1。
4. 一种权利要求1、2或3所述头孢喹肟转移因子乳剂的制备方法，其特征在于，包括如 下步骤： (1) 将硬脂酸铝用白油溶解后加入司盘-80和硫酸头孢喹肟粉末，然后置于胶体磨中 分散均匀作为油相； (2) 向转移因子溶液中加入吐温-80,溶解后作为水相； (3) 将油相和水相按2-3:1的比例置于胶体磨中，2900r/min乳化6min，冷却至室温，再 次乳化4min，即得产品。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)采用下述方式实现；将白油 加热至120°C _150°C后加入硬脂酸铝溶解，冷却至50°C以下之后再加入司盘-80和硫酸头 孢喹肟粉末。
6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中油相和水相的温度均控制 为 10-15°C。
7. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，油相和水相的比例为2:1，此时硬 脂酸错用量为白油的lwt% ;或者，油相和水相的比例为3:1,此时硬脂酸错用量为白油的 2wt%〇
8. 上根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)乳化过程中，胶体磨使用 冷却调控，使液体温度不超过50°C。
【文档编号】A61K47/34GK104147048SQ201410420111
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月25日 优先权日:2014年8月25日
【发明者】黄迪海, 刘霞, 秦卓明, 张再辉, 徐秀荣, 杨波, 盛晓丹 申请人:山东省健牧生物药业有限公司