含延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺的复方注射剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯应用于兽用油质注射剂的制备，具体涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯与氢化蓖麻油组合或SAIB与硬脂酸铝组合，用于制备含延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺的复方长效注射剂，分散介质为十四烷酸异丙酯、苯甲酸苄酯、油酸乙酯或它们一种以上的混合物。该制剂缓释效果好、性状稳定、组织相容性好、易制备。
【专利说明】含延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺的复方注射剂
【技术领域】
[0001]本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺与缓释载体组合，制备具有缓释作用的复方注射剂。
【背景技术】
[0002]延胡索酸泰妙菌素是动物专用的半合成抗生素，具有抗菌谱广、活性高、毒副作用较低、不易产生耐药性、残留低等特点，对革兰氏阳性菌和支原体有特效，在兽医临床，主要用于泰妙菌素敏感菌引起的畜禽腹泻、肺炎和支原体感染疾病的防治，目前市售产品为80%预混剂，加在饲料中给动物喂食，有增加体重的作用。
[0003]专利CN103006551A公开了一种泰妙菌素注射液，该制剂是以乙醇或丙二醇或苯甲醇为增溶剂，以芝麻油为溶剂制备的溶液型油质注射液。专利中描述:该制剂具有吸收好，消除半衰期长，生物利用度高，稳定性好等特点。
[0004]硫酸头孢喹诺是动物专用的头孢类抗生素，具有抗菌谱广、活性高、毒副作用小、残留低等特点，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有很好的抗菌作用。主要用于畜禽细菌性疾病的防治，目前市售产品有粉针剂和2.5%混悬剂，粉针剂注射溶媒为无菌水或生理盐水，每日注射一次，一个疗程一般连续给药35天。专利CN101978947B公开了一种长效硫酸头孢喹诺注射液，该制剂为一种以大豆油、卵磷脂和表面活性剂为载体制备的油悬剂，专利中描述:猪肌注该油悬剂3mg / kg b.w.，药物消除半衰期长达19小时，比市售粉针剂的消除半衰期延长近一倍。
[0005]临床实践表明，硫酸头孢喹诺与延胡索酸泰妙菌素组合应用，对猪链球菌病和胸膜肺炎病的治疗具有协同作用，尤其对支原体和细菌混合性感染的防治效果更好，可以起到单一一种药物不能达到的预期治`疗作用。因此，开发复方长效注射剂可减少用药次数，便于临床使用。
[0006]专利US5747058，US2006 / 0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或可与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂,如植物油或合成的油质类物质,适宜的加入量为1-10%。
[0007]专利CNlO 1677952B公开了一种改进的原位凝胶制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85 %，PLGA含量为15-45%，改进的制剂同样选择与水混溶或溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
[0008]目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或混悬型制剂。在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。[0009]本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的复方注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用明显加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HC0的加入减缓了 SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。
【发明内容】
[0010]本发明提供一种含延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺注射剂的制备方法，其特征在于每1000毫升注射剂中包括以下重量的各组分:延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺150-250g、SAIB70-300g、氢化蓖麻油1-1Og或硬脂酸铝5_15g、抗氧剂0.2_ 2g，油性介质加至 1000ml0
[0011]在制剂中延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺的重量比为2-2.5:1 ;所述的油性介质为十四烷酸异丙酯、油酸乙酯或苯甲酸苄酯和油酸乙酯的组合物，苯甲酸苄酯在组合物中的含量为15-30%，体积/体积比。所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)，抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。
[0012]在所述的每1000ml注射剂中还可加入司盘-802_8g。
[0013]在所述的每1000ml注射剂中还可加入卵磷脂0.l_lg。
[0014]制备方法:
[0015]将HCO与部分油性介质混合，搅拌并加热，制备含HCO的胶体溶液；将SAIB与剩余油性介质混合，制备含SAIB的溶液；将活性成份与胶体溶液混合，过胶体磨或砂磨机研磨，然后加入SAIB溶液和剩余成份，过高剪切均质机，制得粒径小于10 μ m的长效注射剂。
[0016]或将硬脂酸铝与部分油性介质混合，搅拌并加热，制备油胶；将SAIB与剩余油性介质混合，制备含SAIB的溶液；将活性成与油胶或与SAIB溶液混合，过胶体磨或砂磨机研磨，之后加入剩余溶液和抗氧剂等其它成份，过高剪切均质机，制得粒径小于10 μ m的长效注射剂。
[0017]本制剂制备过程需在无菌条件下进行，研磨时物料温度不可超过40°C，制剂中活性成份粒径应小于20 μ m,小于5 μ m最合适。
[0018]本发明特点归纳如下:
[0019](I)本发明将应用于原位胶凝制剂中的缓释材料SAIB与HCO组合或与硬脂酸铝组合，用于制备含抗菌药物的复方长效注射剂。
[0020](2)本药剂在注射部位形成疏水性较强的团块，药物颗粒需溶解并突破疏水性团块才能扩展到体液和组织中。
[0021](3)临床试验显示，应用本药剂治疗猪支原体肺炎、猪传染性胸膜肺炎、猪巴氏杆菌病、猪链球菌病，给药剂量为延胡索酸泰妙菌素15mg和硫酸头孢喹诺7.5mg / kgb.w.，两天用药一次，治疗效果比单剂显著，本剂尤其适用于支原体诱发的呼吸道混合性感染(并发性感染)疾病的防治。
[0022](4)本制剂组织相容性好。制剂所用的溶解SAIB和HCO的溶剂(IPM、油酸乙酯)对注射部位组织刺激小、损伤小，不同于已报道的原位胶凝制剂中采用的乙醇、乳酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油悬剂中通常采用的植物油，以油酸乙酯和IPM为介质替代植物油，可以克服植物油由于品种不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性问题。
[0023](5)以疏水性溶剂溶解SAIB，同时添加适量的HCO制备缓释注射剂，可以减少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%时制剂就有很好的缓释作用，而用亲水性溶剂溶解SAIB制备原位胶凝制剂，SAIB的用量要达到40%或更多，制剂才能显示出较好的缓释效果。目前国产SAIB价格较贵(医用级在400-500元/ kg)，制剂中SAIB用量多，无疑会增加制备成本，从而提高使用成本，不利于在兽医领域推广应用。
[0024](6)制剂稳定性好，长期稳定性实验结果表明，制剂悬浮性好，悬浮率大于70%，重分散性好，制剂中活性组分降解率小于5%。
【具体实施方式】
[0025]实施例1、制备10%延胡索酸泰妙菌素和5%硫酸头孢喹诺的注射剂
[0026]制剂组成:延胡索酸泰妙菌素100g、和硫酸头孢喹诺的50g、SAIB250g、HC02g、司盘-805g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、苯甲酸苄酯 300ml、油酸乙酯加至 1000ml。
[0027]制备方法:(1)将HCO加入到苯甲酸苄酯中，搅拌并加热(80_90°C )，制备油胶；
(2)将SAIB溶解于油酸乙酯中，制备SAIB /油酸乙酯溶液；(3)将延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺与油胶和司盘-80混合，过砂磨机研磨至粒径小于8 μ m,然后与SAIB /油酸乙酯溶液混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-2100()rpm条件下均质化，过高压均质机，制得粒径小于8 μ m的复方注射剂。
[0028]实施例2、制备15%延胡索酸泰妙菌和6%硫酸头孢喹诺素的注射剂
[0029]制剂组成:延胡索酸泰妙菌素150g、硫酸头孢喹诺60g、SAIB170g、HC07.5g、BHA0.lg、BHT0.2g、油酸乙酯加至 1000ml。
[0030]制备方法:(I)将HCO微粉加入到一半量的油酸乙酯中，搅拌并加热(80_90°C )，制备油胶；(2)将SAIB溶解于剩余的油酸乙酯中，制备SAIB /油酸乙酯溶液；(3)将延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺与油胶混合，过胶体磨研磨至活性成份粒径小于15 μ m，然后与SAIB /油酸乙酯溶液混合，加入抗氧剂，过砂磨机后用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化，制得粒径小于5 μ m的复方注射剂。
[0031]实施例3、制备16%延胡索酸泰妙菌素和6.6%硫酸头孢喹诺的注射剂
[0032]制剂组成:延胡索酸泰妙菌素160g、硫酸头孢喹诺66g、SAIB200g> HC05g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、IPM 加至 1000ml。
[0033]制备方法:(I)将HCO加入到一半量的IPM中，搅拌并加热(80_90°C )，制备油胶；(2)将SAIB溶解于剩余的IPM中，制备SAIB/ IPM溶液；(3)将活性成份与油胶混合，过砂磨机研磨至活性成份粒径小于10 μ m，然后与SAIB / IPM溶液混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化,制得粒径小于10 μ m的复方注射剂。
[0034]实施例4、制备14%延胡索酸泰妙菌素和7%硫酸头孢喹诺的注射剂
[0035]制剂组成:延胡索酸泰妙菌素140g、硫酸头孢喹诺70g、SAIB120g、HC00.5g、司盘-802g、卵磷脂0.2g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0036]制备方法:⑴将HCO加入到苯甲酸苄酯中，搅拌并加热(80_90°C )，制备含HCO的胶状液体；⑵将SAIB溶解于油酸乙酯中，制备SAIB /油酸乙酯溶液；(3)将活性成份与胶状液体混合，过砂磨机研磨至粒径小于15 μ m，然后与司盘-80、卵磷脂、SAIB /油酸乙酯溶液混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于10 μ m的复方注射剂。
[0037]实施例5、制备10%延胡索酸泰妙菌素和5%硫酸头孢喹诺的注射剂
[0038]制剂组成:延胡索酸泰妙菌素100g、和硫酸头孢喹诺的50g、SAIB150g、硬脂酸铝10g、司盘-805g、BHA0.lg, BHT0.lg, PG0.05g、苯甲酸苄酯 300ml、油酸乙酯加至 1000ml。
[0039]制备方法:(1)将SAIB加入到苯甲酸苄酯中，搅拌并加热(50_60°C )，制备SAIB /苯甲酸苄酯溶液；(2)将硬脂酸铝在加热条件下溶解于油酸乙酯中，制备硬脂酸铝/油酸乙酯溶液；(3)将延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺与硬脂酸铝/油酸乙酯混合，过砂磨机研磨至粒径小于ΙΟμπι，然后与SAIB /苯甲酸苄酯溶液混合，并加入抗氧剂和其它剩余成份，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，过高压均质机，温度控制在40°C以下，压力控制在30-50千帕，制得粒径小于5 μ m的复方注射剂。
[0040]实施例6、制备15%延胡索酸泰妙菌和6%硫酸头孢喹诺素的注射剂
[0041]制剂组成:延胡索酸泰妙菌素150g、硫酸头孢喹诺60g、SAIB100g、硬脂酸铝7.5g、BHA0.lg, BHT0.2g、油酸乙酯加至 1000ml。
[0042]制备方法:(1)将硬脂酸铝微粉加入到一半量的油酸乙酯中，搅拌并加热(80-90°C )，制备油胶；(2)将SAIB溶解于剩余的油酸乙酯中，制备SAIB /油酸乙酯溶液;
(3)将延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺与油胶混合，过胶体磨研磨至活性成份粒径小于15 μ m，然后与SAIB /油酸乙酯溶液混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于10 μ m的复方注射剂。
[0043]实施例7、制备16%延胡索酸泰妙菌素和6.6%硫酸头孢喹诺的注射剂
[0044]制剂组成:延胡索酸泰妙菌素160g、硫酸头孢喹诺66g、SAIB200g、硬脂酸招5g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、IPM 加至 1000ml。
[0045]制备方法:(1)将硬脂酸铝加入到一半量的IPM中，搅拌并加热(80-90°C)，制备油胶；⑵将SAIB溶解于剩余的IPM中，制备SAIB / IPM溶液；(3)将活性成份与油胶混合，过砂磨机研磨至活性成份粒径小于10 μ m，然后与SAIB / IPM溶液混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于10 μ m的复方注射剂。
[0046]实施例8、制备14%延胡索酸泰妙菌素和7%硫酸头孢喹诺的注射剂
[0047]制剂组成:延胡索酸泰妙菌素140g、硫酸头孢喹诺70g、SAIB120g、硬脂酸铝5g、司盘-802g、卵磷脂0.2g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。[0048]制备方法:(1)将SAIB加入到苯甲酸苄酯中，搅拌并加热(80_90°C )，制备含SAIB /苯甲酸苄酯溶液；(2)将硬脂酸铝溶解于油酸乙酯中，制备硬脂酸铝/油酸乙酯溶液；(3)将活性成份与SAIB /苯甲酸苄酯溶液混合，过砂磨机研磨至粒径小于8 μ m,然后与司盘-80、卵磷脂、硬脂酸铝/油酸乙酯溶液混合，加入抗氧剂，过高剪切均质机得本复方注射剂。`
【权利要求】
1.一种兽用复方注射剂，其特征在于每升注射剂包括以下重量的各组分: 硫酸头孢喹诺和延胡索酸泰妙菌素150250g 乙酸异丁酸蔗糖酯70-300g 氢化蓖麻油1-1Og或硬脂酸招5-15g 抗氧剂0.2-2g 油性介质加至I升； 在所述的复方注射剂中硫酸头孢喹诺和延胡索酸泰妙菌素的重量比是1:2-2.5 ； 所述的油性介质为十四烷酸异丙酯、油酸乙酯或苯甲酸苄酯和油酸乙酯组合物； 所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯，抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。
【文档编号】A61K9/10GK103550221SQ201310526450
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年10月30日 优先权日:2013年10月30日
【发明者】王玉万, 潘贞德, 戴晓曦, 游锡火, 翁志飞, 任雅楠, 徐飞 申请人:游锡火