固体稳定的非水性乳剂的制作方法_3

文档序号:9582688阅读:来源:国知局
肉桂酸异戊酯(Neo-Heliopan E1000);胡莫 柳酯;甲酚曲唑三硅氧烷(Mexoryl XL);和/或4-(二甲基氨基)苯甲酸2-乙基己酯、2-乙 基己基二甲基PABA (二甲氨苯酸戊酯0 (Padimeate 0)),可将它们单独加入或加入它们的 混合物。
[0106] 抗氧化剂也适于在本文作为活性物质而被加入。合适的抗氧化剂包括但不限于: 维生素 C及衍生物(如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸醋酸酯)、生育酚(维 生素 E)以及衍生物(如醋酸维生素 E)、叶酸、植酸(肌醇六磷酸,也叫植酸(fytic acid))、 各种癸烯醌(泛醌、辅酶Q)、胆汁提取物、顺式和/或反式尿刊酸(4-咪唑基丙烯酸)、 D,L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(如鹅肌肽)、黄酮或类黄酮、胱氨酸(3, 3' -二硫 双(2-氨基丙酸))、半胱氨酸(2-氨基-3-巯基丙酸)、丙基硫尿嘧啶和其它硫醇(如硫氧 还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、六甲烯胺及其糖基酯、N-乙酰基酯、甲酯、乙酯、丙酯、 戊酯、丁酯和月桂酯、棕榈酰基酯、油酯、γ-亚油酯、胆固醇酯和甘油酯)及其盐、胡萝卜烯 类(α-胡萝卜烯、β-胡萝卜烯和番茄红素)、酪氨酸(2-氨基-3-(4-羟苯基)丙酸)、 α -脂酮酸(1,2-二硫杂戊环-3-戊酸)以及衍生物(如二氢硫辛酸)、谷胱甘肽(γ -L-谷 氨酰基-L-半胱氨酸甘氨酸)和谷胱甘肽酯、糠醛山梨醇(山梨醇缩糠醛)、甘露醇和锌以 及锌衍生物,如氧化锌和锌盐(如ZnSO 4)、氨基酸(如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及 其衍生物、咪唑、(如尿刊酸)及其衍生物、氯原酸及其衍生物、硫代葡萄糖金、硫代二丙酸 二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷和 盐)和非常低的耐受剂量(如pmol/kg至μπιο?/kg)的砜亚胺化合物(如丁硫氨酸砜亚 胺、高半胱氨酸砜亚胺、丁硫氨酸砜、五_、六_、七-亚氨嗪砜亚胺)、以及(金属)螯合剂 (如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白)、α-羟基酸(如柠檬酸、乳酸、苹果酸)、腐 殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA及其衍生物、不饱和脂肪酸及其衍生 物(如γ-亚麻酸、亚油酸、油酸)、叶酸及其衍生物、癸烯醌和泛醇及其衍生物、维生素 A和 衍生物(维生素 A棕榈酸酯)和安息香树脂的苯甲酸松柏脂、芸香苷酸及其衍生物、α -葡 糖基芦丁、阿魏酸、糠叉山梨醇、肌肽、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、去甲二氢愈创木酸、 去甲二氢愈创木脂酸、三羟基丁酰苯、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、硒及其衍生物 (如硒基蛋氨酸)、均二苯乙烯及其衍生物(如均二苯乙烯氧化物、反式均二苯乙烯氧化物) 以及根据本发明合适的所述活性物质的衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂质)。
[0107] 这些作为油溶性抗氧化剂的氧化剂优选适用于本发明。
[0108] 基于制剂的总重量,上述抗氧化剂(一种或多种化合物)在根据本发明的制剂中 的含量优选为〇. 001至30重量%,尤其优选0. 05至20重量%,特别是1至10重量%。
[0109] 如果将维生素 E和/或其衍生物用作一种或多种抗氧化剂,基于制剂的总重量,它 们各自的浓度优选选自0.001至10重量%的范围内。
[0110] 如果将维生素 A或维生素 A衍生物或胡萝卜烯或其衍生物用作一种或多种抗氧化 剂,基于制剂的总重量,它们各自的浓度优选选自0.001至10重量%的范围内。
[0111] 基于制剂的总重量,抗氧化剂的总量优选为0. 1重量%至30重量%,优选0. 5重 量%至10重量%,特别是1至6重量%。
[0112] 美容除臭剂被用于控制体味,当新鲜汗水(其本身无味)被微生物分解时产生体 味。常用的美容除臭剂是基于各种作用模式。在止汗剂中,收敛剂,主要是铝盐(如水合氯 化铝(碱式氯化铝)),减少了汗水的形成。
[0113] 在美容除臭剂中使用抗微生物物质也可减少皮肤的细菌丛。在理想情况中,应仅 有效减少产生体味的微生物。因此汗液本身不受影响,并且在理想情况中,只有汗液的微生 物分解被暂时停止。
[0114] 在同一组合物中也常使用收敛剂和抗微生物活性物质的组合。
[0115] 除臭剂或止汗剂也可作为活性剂被含于本发明的乳剂中。抗菌剂也适于被加入本 文的新型乳剂中。合适的物质包括但不限于2,4,4' -三氯-2' -羟基二苯醚(Irgasan)、 1,6-二(4-氯苯基双胍基)己烷(氯己定)、3, 4, 4'-三氯二苯脲、季铵化合物、丁香油、薄 荷油、百里香油、柠檬酸三乙酯、法尼醇(3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三烯-1-醇)。
[0116] 当然,特定的活性成分和活性成分组合的列表并不旨在限制的目的。
[0117] 基于制剂的总重量,制剂中止汗活性成分或除臭剂(一种或多种化合物)的含量 优选为0.01至30重量%,特别优选为0. 1至20重量%,特别是1至10重量%。
[0118] "药学可接收的试剂"包括但不限于如本文所述的药物、蛋白、肽、核酸、营养剂。该 术语包括治疗活性剂、生物活性剂、活性剂、治疗剂、治疗蛋白、诊断试剂或如本文所述的药 物,并符合 European Union Guide to Good Manufacturing Practice(GMP)的规定。该物 质旨在对疾病的诊断、治愈、减轻、治疗或预防中提供药理活性或其它直接效果,或影响身 体结构或功能。该物质还可包括诊断试剂,如显影剂和/或放射性标记化合物,其可用于诊 断疾病或用于产生与胃肠道区域的结构和功能相关的信息。该物质可在哺乳动物中使用, 或用于人类。本文所述的药物组合物可任选地包含一种或多种药学可接收的活性剂、生物 活性剂、活性剂、治疗剂、治疗蛋白、诊断试剂或药物或其中分布的成分。活性剂的水溶解度 由美国药典定义。因此,本发明包括满足其中所定义的高度可溶的、易溶解的、可溶的和略 溶的标准的活性剂。
[0119] 合适的药品可选自药物的各种已知种类,包括但不限于:镇痛药、消炎剂、驱虫剂、 抗心律不齐剂、抗生素(包括青霉素类)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗 组胺剂、抗高血压剂、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒 剂、抗焦虑镇静药(安眠药和神经弛缓剂)、收敛剂、肾上腺素受体阻断剂、血液制品和 代用品、心正性肌力药、皮质激素、镇咳剂(祛痰剂和粘液溶解剂)、诊断试剂、利尿剂、多巴 胺类(抗震颤麻痹药)、止血剂、免疫剂、调血脂药、肌肉松弛药、拟副交感神经的药、甲状旁 腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素(包括留类)、抗过敏药、兴奋药和减 食欲剂、拟交感神经药、甲状腺剂、磷酸二酯酶抑制剂、神经激肽抑制剂、CSBP/RK/p38抑制 剂、抗精神病药物、血管扩张剂和黄嘌呤。
[0120] 优选的药品包括那些旨在用于局部或口服给药的那些药物。在一个实施方式 中,药品用于局部使用。可在 Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989(其公开通过引用合并于此)中发现对 这些类药物的描述以及每类中的种类的列表。这些药品可商购,和/或可通过本领域已知 技术制备。
[0121] 在一个实施方式中,不溶于水的或是油溶性药品可包括止痛剂(如辣椒碱或吡罗 昔康)、抗真菌剂(如克霉唑或硝酸咪康唑)、抗菌剂(如呋喃西林或短杆菌肽)、麻醉剂 (如苯佐卡因或利多卡因)、抗病毒剂(如阿昔洛韦或喷昔洛韦)、止痒剂(如克罗米通或苯 酚)、抗组胺剂(如氯苯那敏或曲普利啶)、黄嘌呤(如咖啡因)、性激素(如雌二醇或睾丸 酮)、或消炎剂(如辣椒碱),或可使用皮质类甾醇。
[0122] -种或多种合适的皮质类留醇可选自:氢化可的松、醋酸氢化可的松、氟地卡松 丙酸盐、阿氯米松二丙酸盐、氟氯奈德、安西奈德、氟轻松、倍氯米松二丙酸盐、醋酸氟轻松、 倍他米松苯甲酸盐、氟考丁酯、倍他米松戊酸盐、倍他米松二丙酸盐、氟考龙制剂、氟泼尼定 醋酸盐、布地奈德、氟羟可舒松、氯倍他索丙酸盐、哈西奈德、氯倍他松丁酸盐、地奈德、去氧 米松、氢化可的松丁酸盐、二氟拉松二醋酸盐、泼尼龙醋酸盐、二氟可龙戊酸盐、莫米松糠酸 盐、二氟美松特戊酸盐、曲安奈德及其混合物。
[0123] 活性成分的组合也在本发明的范围内。
[0124] 维生素及其类似物也是本发明合适的活性成分。如本文所用,"维生素"包括例如 维生素 A、B2、B3、B5、B6、B7、B 9、B12、C、D2、D3、04和 K 的维生素。
[0125] 如本文所用,"维生素类似物"包括衍生自特定维生素的化合物,因而该化合物在 结构上相似,并具有相似的化学和生理学性质。可用于本发明中的维生素类似物包括天然 存在的以及合成的类似物。本发明的维生素类似物包括但不限于:骨化二醇、骨化三醇、卡 泊三烯、帕立骨化醇、22-奥沙骨化三醇、二氢速留醇、骨化醇以及在US专利6, 787, 529中 所列举的那些。可用于本发明中的维生素 A类似物包括但不限于:阿昔曲丁、视黄醛、维甲 酸、去氢视黄醇、芬维A胺、羟基反视黄醇、双脱氢维甲酸、胡萝卜素、维A酸及其异构体。本 领域技术人员会理解,其它维生素类似物也可用于本发明。
[0126] 适合被包括在极性相中的药品可首先被溶于至少一种极性可溶溶剂中,如丙二 醇。可使用其它与极性和非极性物质都混溶的溶剂,例如包括:二元醇(如乙二醇、丁二 醇)和其它多元醇。也可使用与极性和非极性物质都混溶的其它溶剂,包括:多元醇,例如 PEG200、PEG300、PEG400和PEG800 ;和醚,例如乙二醇单乙醚和二乙二醇单乙醚;和酯,例如 乙酸乙酯和碳酸丙烯;和杂环化合物,例如N-甲基吡咯烷酮。对于特定试剂(如维A酸), 可使用醇,如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。
[0127] 用于本文的示例性的营养剂还包括辅酶、水果提取物、植物提取物及其混合物。
[0128] 在一个实施方式中,药品为亲脂性药物。
[0129] 在另一个实施方式中,亲脂性药品为免疫调节剂或免疫反应调节剂。在一个实施 方式中,当该药物为免疫调节剂时,其为Toll样受体(TLR7)配体。已知TLR7试剂的实例 包括但不限于:咪喹莫特或/和瑞喹莫德。根据本发明的另一个实施方式,免疫调节剂可为 皮质类甾醇。
[0130] 如果需要,根据本发明的美容品或皮肤制剂可进一步包含美容品助剂,如通常用 于该制剂中的那些,例如氣基酸、防腐剂、杀菌剂、具有除臭功能的物质、染料、具有着色功 能的颜料、增稠剂、软化物质、润湿和/或保湿物质、脂肪、油、蜡或美容品制剂的其它常用 成分。通常,如果需要加入比上述量更多的油,可加入亲脂性凝胶剂,其可以在保持良好的 乳剂稳定性并避免当该乳剂被涂到皮肤上时的油腻外观的同时增加油量。可使用的亲脂性 凝胶剂包括改性的粘土(如皂土)、脂肪酸的金属盐(如硬脂酸铝)和疏水性二氧化硅以及 硬脂酸二醇酯(如由Guardian以Unitwix的名字销售的乙酰化的硬脂酸二醇酯)。
[0131] 非水极性溶剂
[0132] 适用于本文的极性溶剂或极性溶剂的混合物选自下列化合物:如芳香醇(如苄 醇)、环状醇(如环己醇)、双丙酮醇、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二 乙二醇单乙醚、油醇、具有至多8个碳原子的短链单脂肪醇(如乙醇、丙醇和异丙醇)、 具有约2至12个碳原子的二多元醇或三多元醇(如乙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、 丙烷-1,2-二醇(也被称为丙二醇)、丁烧-1,2-二醇、丁烧-1,3-二醇、丁烧-1,4-二 醇、戊烷-1,5-二醇、1,2-己二醇或聚乙二醇);三元醇或多元醇,包括但不限于丙三醇 (glycerin)或甘油(glycerol)(也被称作1,2, 3-丙三醇)、丁三醇或1,2, 6-己三醇;二 醇,如聚乙二醇、乙二醇、乙二醇-乙醚(ethyl glycol)、丁二醇、二乙二醇、二丙二醇、乙基 己二醇、乙二醇、己二醇、戊二醇、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、四甘醇、三甘醇、三丙二醇、聚 乙二醇和聚丙二醇;和烷基亚砜,如二甲基亚砜及其混合物,并且以上全部基本无水。
[0133] 合适的二醇可为单体或聚合物形式,并包括聚乙二醇和聚丙二醇,如PEG4_200(具 有4至200个重复氧化乙烯单元的聚乙二醇);以及C 1 6亚烃基二醇,如丙二醇、丁二醇、戊 二醇、己二醇等。
[0134] 聚乙二醇(PEG)的实例为通式HOCH2(CH2OCH2)nOH,其中η表
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