专利名称：β-榄香烯吲哚衍生物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及新的3 -榄香烯吲哚衍生物及其制备方法，涉及合成所述P -榄香烯吲哚衍生物的中间体及其制备方法，并涉及所述b-榄香烯吲哚衍生物的应用。
背景技术：
榄香烯乳是一种广谱抗癌药，具有选择性抑制肿瘤细胞增殖和提高免疫功能的双重效应，主要成分为￠-榄香烯。榄香烯对癌细胞有较强的亲和力，但水溶性差，目前仅以乳剂用于临床。榄香烯乳剂的稳定性差，用作静脉注射给药有明显的血管刺激性，并需要较高的浓度才能起到治疗作用，限制了其在临床上的应用，仅作为二线抗癌药物用于联合化疗。为提高￠-榄香烯的抗肿瘤活性、改善水溶性，已对其进行了一系列结构修饰工作，合成了 ￠-榄香烯芳杂环衍生物(徐莉英，陶淑娟，张兴忠，等.￠-榄香烯芳杂环衍生物的合成及体外抗癌活性研究[J].2006,16 (5) : 277-280.)和3 -榄香烯胺类衍生物(徐莉英，王宪明，于志瀛，等.b-榄香烯胺类衍生物的合成及抗癌活性研究[J].中国药物化学杂志，2009,19 (4) =247-260. )，2007年张兴忠等合成了一系列@ -榄香烯的氨基酸衍生物(张兴忠，徐莉英，陶淑娟，等.P -榄香烯醇酯类化合物的合成及抗癌活性研究[J].中国药物化学杂志,2007,17⑴13-17.)，并研究了这些衍生物的抗癌活性。结果表明所有目标化合物的抗癌活性均高于母体化合物3-榄香烯。对人胃癌SGC-7901细胞的IC5tl值比b-榄香烯低2-5倍；对人宫颈癌HeLa细胞的IC5tl值比b-榄香烯低3-8倍；对人早幼粒性白血病HL-60细胞的IC5tl值比P -榄香烯低2_10倍。这一结果说明通过在￠-榄香烯结构中引入含有氮原子的极性基团来改善其水溶性，确实可以增强体外抗癌活性。抗癌机制研究表明榄香烯含氮衍生物可以抑制HL-60细胞生长并诱导HL-60细胞凋亡；下调C-FLIP (FLICE-like inhibitory protein)蛋白的水平并且诱导活性氧的产生，进而激活Caspase-8来激活外源性途径诱导HL-60细胞发生凋亡或通过诱导活性氧的产生诱导细胞凋亡(Yu Zhiying, Wang Rui, Xu Liying, Dong Jinhua,Jing Yongkui. N- (b-Elemene-13-yl)tryptophan methyl ester induces apoptosis andsynergizes with arsenic trioxide through a hydrogen peroxide dependent pathwayin human leukemia cells. Cancer Letters, 2008, 269(1): 165-173.)。还可抑制 AKT(下调 p-mTOR)和 mTOR (下调 p_P70S6K)的活性(XU L Y，TAO S J, WANG X M, et al.The synthesis and anti-proliferative effects of -elemene derivatives with mTORinhibition activity[J]. Bioorg Med Chem, 2006, 14(15): 5351-5356.)。其中P -榄香烯的色氨酸及色氨酸甲酯衍生物表现出较高的体外抗癌活性(张兴忠.榄香烯衍生物的合成及抗癌活性研究[D].沈阳沈阳药科大学，2005.)。色氨酸及色氨酸甲酯都含有吲哚乙胺结构，推测在￠-榄香烯结构中引入吲哚乙胺结构片段可能有利于提高其抗肿瘤活性。而国内外大量研究也表明吲哚类结构有抗癌作用例如长春碱、褪黑素等(曹静.吲哚类化合物抗肿瘤作用研究进展[J].齐鲁药事，2006，25(9) : 546-547.)以及一些微管蛋白聚合酶抑制剂和蛋白酪氨酸激酶抑制剂(见Shawver LK, LipsonKE, Fong TAT, et al. Receptor tyrosine kinases as targets for inhibition ofangiogenesis[ J ]. Drug Discovery Today. 1997, 2: 50-63 ;Sun L, Tran N, Liang C,et al. Identification of substituted 3_[ ( 4, 5, 6, 7-tetrahydro-l//-indol-2-yl)methylene ] -I, 3-dihydroindol-2-ones as growth factor receptor inhibitorsfor VEGF-R-( Flk-I /KDR )，FGF-R1, and PDGF-RP tyrosine kinases[ J ]. ^ Med.Chem. 2000, 43: 2655-2663.)。鉴于榄香烯与吲哚类化合物都有抗肿瘤活性，本专利设计在￠-榄香烯的13位引入吲哚乙胺结构，合成了 ￠-榄香烯吲哚衍生物，期望能在提高亲水性的同时，增强抗癌活性，从而发现具有榄香烯作用特点的抗癌新药。
发明内容
本发明的目的在于设计在￠-榄香烯结构中引入吲哚环，合成结构新颖的￠-榄香烯吲哚衍生物，对此类化合物构效关系进行探讨，寻找水溶性好、活性高的3 -榄香烯吲哚衍生物，创制P -榄香烯抗癌新药。本发明提供P -榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类，结构如下式
权利要求
1.榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类，其特征在于，具有如下结构特征
2.按照权利要求I所述P-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类，其特征在于R为H，CH3, C2H5 ； R1S F，Cl，Br及苯基，其中环己烷骨架有三个手性中心。
3.按照权利要求I所述￠-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类，其特征在于所述的药用盐为榄香烯吲哚衍生物的盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，酒石酸盐，水杨酸盐，甲磺酸盐，丁二酸盐，柠檬酸盐，苹果酸盐，乳酸盐，富马酸盐或马来酸盐。
4.按照权利要求3所述b-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐，其特征在于，所述的药用盐为为3 -榄香烯吲哚衍生物的盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，富马酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，柠檬酸盐。
5.一种如权利要求I所述￠-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在于通过氯代b-榄香烯中间体与吲哚乙氨和取代吲哚乙胺反应得到相应的P -榄香烯吲哚衍生物，所述的取代吲哚乙胺为苯环上连有F，Cl, Br, CH3, OCH3, NH2, OH, NO2及苯基；氨基N上连有 CH3, C2H5。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物是由权利要求I所述的3 -榄香烯吲哚衍生物和药学上可被接受的赋形剂组成的。
7.权利要求1-6任何一项所述3-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类在制备抗癌药物中的用途。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及β-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类，其具有如下结构特征，其中R为H，CH3,C2H5；R1为F，Cl，Br，CH3，OCH3，NH2，OH，NO2及苯基，其中环己烷骨架有三个手性中心。本发明还涉及该化合物及其药用盐的制备方法以及含有该化合物的组合物。本发明的β-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类具有较好的抗癌活性，其制备方法简单可行，易操作。
文档编号A61K31/4045GK102746212SQ201110096130
公开日2012年10月24日 申请日期2011年4月18日 优先权日2011年4月18日
发明者徐莉英, 武芳莉, 董金华 申请人:沈阳药科大学