用于胃肠外治疗或预防细菌性疾病的噁唑烷酮-喹诺酮杂合物抗菌剂的制作方法
【专利说明】用于胃肠外治疗或预防细菌性疾病的噁唑烷酮-喹诺酮杂 合物抗菌剂
[0001] 本发明涉及噁唑烷酮-喹诺酮杂合物的用于胃肠外（尤其是静脉内）治疗或预防 细菌性疾病的用途。
[0002] 在优选的实施方式中，本发明涉及施用噁唑烷酮-喹诺酮杂合物抗菌剂的改进方 法。
[0003] 在更优选的实施方式中，本发明涉及噁唑烷酮-喹诺酮杂合物在胃肠外（优选静 脉内）治疗或预防肠道疾病的用途，所述肠道疾病由革兰氏阳性细菌（如金黄色葡萄球菌 (S. aureus)，肠球菌（Enterococcus spp.)引起，尤其是革兰氏阳性厌氧菌，如梭状芽孢杆 菌（Clostridium spp.)，特别是艰难梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile)和产气荚膜 梭状芽孢杆菌（Clostridium perfringens)(特别是艰难梭状芽孢杆菌）引起的。
[0004] 噁唑烷酮-喹诺酮杂合物是有效抵御多种人畜病原菌的有益抗菌药物。现有 技术中已有关于噁唑烷酮-喹诺酮杂合物的描述（如WO 02/059116、WO 03/002560、 WO 03/031443、WO 03/032962、WO 2004/096221、WO 2005/058888、WO 2007/017828、WO 2008/056335、WO 2008/062379 和 WO 2009/136379)。
[0005] 艰难梭状芽孢杆菌是一种革兰氏阳性、产孢子、厌氧的芽孢杆菌，其是抗生素相关 性腹泻的主要病因，尤其是处于医院和长期护理设备的人群，然而也出现在低风险人群，如 社区中的健康人、围产期女性。艰难梭状芽孢杆菌感染可以由患者的广谱抗生素治疗触发， 广谱抗生素治疗会打破共生肠道菌群的生态平衡，这不仅会引起艰难梭状芽孢杆菌孢子的 萌发，还会引起艰难梭状芽孢杆菌的增殖和毒素产生。艰难梭状芽孢杆菌感染的症状可能 从轻度腹泻变化至危及生命的临床表现，如暴发型结肠炎，伪膜性结肠炎，中毒性巨结肠， 和死亡。这些症状主要是由于艰难梭状芽孢杆菌毒素 A和毒素 B的细胞毒性作用所致。
[0006] 随着老年人口的增长，艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI)的流行病学在过去15年里发 生了改变：年龄>65岁是⑶I的最重要的危险因素之一，多数⑶I发生于年龄>65岁的患者： 从1996年至2009年，>65岁的CDI患者共增加了 200% (1996-2009年度全国医院出院调 查，HTTP ://www. cdc/nchs/nhds. htm，于 2013 年 5 月 22 日访问）。
[0007] 目前，多数情况下，⑶I 一般通过口服抗菌药甲硝唑、万古霉素或非达霉素 (f idaxomicin)治疗。甲硝唑或万古霉素治疗⑶I的复发频率在20 % -25 %之间，非 达霉素大约13% (Tillotson GS和Tillotson J:艰难梭状芽孢杆菌-一个变化的 目标.（Clostridium difficile-a moving target)F1000 医学报告（FlOOOMedicine R印orts) 2011，3: 6doi : 10. 3410/M3-6)。口服治疗的治愈率随CDI患者的年龄而下降，复发 率升高（Pepin J, Alary ME, Valiquette L, Raiche E, Ruel J, Fulop K, Godin D, Bourassa C:在加拿大魁北克，艰难梭状芽孢杆菌肠炎治疗后的复发风险在增加 （Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in Quebec, Canada). Clin Infect Dis 2005;40:1591-1597)。此外，CDI患者的死亡率会随年龄而升高（Miller M,Gravel D, Mulvey M, Taylor G, Boyd D, Simor A, Gardam M, McGeer A, Hutchinson J，Moore D，Kelly S:卫生保健-加拿大艰难梭状芽孢杆菌相关感染：患者年龄和感染菌株 类型可以准确预测严重后果和死亡率（Health care-associated Clostridium difficile infection in Canada:Patient age and infecting strain type are highly predictive of severe outcome and mortality). Clin Infect Dis 2010;50:194-201)。
[0008] 优选通过胃肠外（优选静脉内）治疗或预防⑶I，原因如下：
[0009] 1)老年患者口服抗菌剂，即吞咽药片常有困难，通过胃肠外（优选静脉内）治疗 ⑶I可以避免这一点。
[0010] 2)CDI的临床表现以每天的水性腹泻和频繁未成形排便为特征。因此，口服的抗菌 剂会被迅速消除/排出（Yoo J，Lightner AL:艰难梭状芽孢杆菌感染：每个临床医生应该 知道的事（Clostridium difficile infections:what every clinician should know). The Permanente Journal 2010;14:35-40)。胃肠外（优选静脉内）治疗将显著延长胃肠 道中艰难梭状芽孢杆菌暴露于抗菌剂。
[0011] 3)重症⑶I患者，如肠梗阻或中毒性巨结肠，可能显著延迟口服的抗菌剂从胃到 结肠的通路，导致感染部位的抗菌剂浓度低且不定（Wenisch JM, Schmid D, Tucek G, Kuo Hff,Allerberger F,Michl V,Tesik P,Laferl H,Wenisch C.医院艰难梭状芽抱杆菌感染死 亡率的前瞻性群组研究（A prospective cohort study on hospital mortality due to Clostridium difficile infection). Infection. 2012 ;40(5) :479-484)。胃肠外（优选静 脉内）治疗确保胃肠道的艰难梭状芽孢杆菌连续暴露于抗菌剂。
[0012] 4)艰难梭状芽孢杆菌的感染过程的特征在于粘附和肠道定植（多个致病因素，如 蛋白水解酶和粘附素的辅助作用），随后产生损害结肠粘膜的两种毒素（TcdA和TcdB)，从 而使艰难梭菌渗透入胃肠粘膜细胞。因此，CDI的发病机理的特征是生长于粘膜层和人胃 肠细胞之内，从而使分散于排泄物基质的口服抗菌剂不易接近艰难梭菌营养（活跃）形式。 此外，CDI主要在使用抗菌素治疗感染性疾病，例如尿路或呼吸道感染的患者中发生，这些 几乎总是会改变肠道共生菌群，破坏定植抵抗力，并可能促进艰难梭菌孢子的萌发（不活 跃形式），营养细胞的生长，毒素的产生以及耐药性的产生，从而使藏匿在胃肠粘液，粘膜细 胞，绒毛和微绒毛和/或隐窝和胃肠道腺体的艰难梭菌的营养细胞和孢子总数显著增加。 这些顽固的营养细菌和孢子是口服抗菌剂不易接近的，但胃肠外施用的抗菌剂可以接近 (Deneve C, Janoir C, Poilane I, Fantinato C, Collignon A:艰难梭状芽抱杆菌毒性和发 病机理的新动态（New trends in Clostridium difficile virulence and pathogenesis. Int J Antimicrob Agents)2009 ;33:S24_S28)。
[0013] 5)复发CDI的治疗是困难的，因为目前没有得到认可的替代口服万古霉素和 口服非达霉素的静脉内注射治疗方案。然而，CDI的复发出现得越来越频繁。CDI的第 一次复发通常采用与首次治疗相同的方案。随后的复发采用锥形和/或脉冲剂量的甲 硝挫或万古霉素治疗（Stuart H. Cohen, MD ;Dale N. Gerding, MD ;Stuart Johnson, MD ; Ciaran P. Kelly, MD ；Vivian G. Loo, MD ；L.Clifford McDonald, MD ；Jacques Pepin, MD ； Mark H. Wilcox，MD.成人艰难梭状芽孢杆菌感染的临床实践指南：由美国流行病学医疗 协会（SHEA)和美国传染病学会（IDSA)2010 年更新（Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults:2010Update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA)and the Infectious Diseases Society of America(IDSA)). Infect Control Hosp Epidemiol 2010 ;31(5) :431-455).然而，长期使 用万古霉素和甲硝唑治疗，已与神经毒性（甲硝唑）和肾毒性（万古霉素）相关联。
[0014] 胃肠外（优选静脉内）方式施用式（I)化合物出人意料地对受试者胃肠道的革兰 氏阳性菌和革兰氏阳性厌氧菌产生显著影响。此外，虽然式（I)的化合物的两个药效团对 艰难梭状芽孢杆菌无效，但式（I)化合物在体外对艰难梭状芽孢杆菌却是有效的。因此，不 能假定式（I)化合物能影响体内梭状芽孢杆菌的活菌数：环丙沙星对厌氧菌在体外无活性 和在体内也无效，特别是对革兰氏阳性厌氧菌无效，即使粪便浓度很高。反之亦然，利奈唑 胺在体外对艰难梭菌有活性，但在体外人肠道模型中无效。利奈挫胺在该模型中的无效与 排泄物中极低的利奈唑胺浓度相一致（0. 2%的剂量是通过粪便排出）。
[0015] 本发明的一个目的是提供施用治疗有效量的噁唑烷酮-喹诺酮杂合物的方法。
[0016] 本发明提供了 一种施用噁唑烷酮-喹诺酮杂合物的方法，所述方法包括以 0. 4-3. 0(较佳地0. 4-1. 5 ;更佳地0. 4-0. 75)HigAkg体重X h)的输注速率给有此需要的患 者施用噁唑烷酮-喹诺酮混合物。
[0017] 此外，本发明提供了一种利用噁唑烷酮-喹诺酮杂合物制备药物的方法，所述药 物用于治疗有此需要的患者的细菌感染，其中所述噁唑烷酮-喹诺酮杂合物以0. 4-3. 0 (较 佳地〇. 4-1. 5 ;更佳地0. 4~0. 75) mgAkg体重X h)的输注速率施用。
[0018] 此外，本发明提供了一种噁唑烷酮-喹诺酮杂合物，所述杂合物用于治疗细菌感 染，所述治疗包括以0. 4-3. 0 (较佳地0. 4-1. 5 ;更佳地0. 4~0. 75)mgAkg体重X h)的输 注速率施用噁唑烷酮-喹诺酮杂合物。
[0019] 优选地，按照本发明的输注速率，所述噁唑烷酮-喹诺酮杂合物的施用时间为每 天20min-24h，较佳地为20min-5h，更佳地为4h-12h。根据感染的严重程度，这样的日剂量 可以，例如施用一次，或在例如最多5天、或最多10天、或者甚至最多6个月或更长时间。
[0020] 优选地，所述噁唑烷酮-喹诺酮杂合物选自下述申请中所述的化合物： W002059116、W003002560、W003031443、W003032962、W02005058888、W02005023801、 W02004096221、TO2007017828、TO2008056335、TO2008062379 和 / 或 TO2009136379.
[0021] 更优选地，所述噁唑烷酮-喹诺酮混合物为式（I)化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、水合物或制剂：
[0023] 其中
[0024] A为亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基、环亚烷基、杂环亚烷基、亚芳基或亚杂芳 基，所述基团均可以是取代的；
[0025] X 为 CR7或 N ;
[0026] Y 为 CR6或 N ;
[0027] η 为 1，2 或 3 ;
[0028] m 为 1,2或 3;
[0029] R1为 H、F、Cl、Br、Ι、0Η、ΝΗ2、烷基或杂烷基；
[0030] R2为 H、F 或 Cl ;
[0031] R3为H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、 芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳烷基；所述基团均可以被一个、两个或更多个卤素原子如F 或Cl，或氨基所取代；
[0032] R4为氢原子、式PO #92或SO 3R1(]所示基团，或至少含有一个0H、NH 2、S03R1(]、PO3R92S COOH基团的杂烷基，或天然氨基酸的酯或其衍生物，其中，R 9基团各自独立地为：H、烷基、环 烷基、芳基或芳烷基，并且，Rw为H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
[0033] R5选自下组：
[0035] R6为 H、F、Cl 或 OMe ;
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