结。
[0256] 2.结果
[0257] 2. 1.毒素检测
[0258] 通过细胞毒性中和试验，发现114株菌为毒素B阳性。113株菌的毒素A和毒素B 基因同时为阳性。此外，13株菌为二元毒素基因阳性。所有菌株均为TcdC缺失阴性。
[0259] 2.2.核糖型
[0260] 共鉴定出32中不同的核糖型（表1)。毒素 A、毒素 B和二元毒素基因阳性的13 株菌的核糖型为023、075、078/126和019。有一株菌与任何已知核糖型均不匹配，并且 为 SE 91 基因簇。出现最多的核糖型为 020(14·9%)、014/077(8·8%)、078/126(7%)、 001 (6. 1 % )和026 (6. 1 % )。在所有分离菌中均没有发现核糖型027。
[0261] 表1:114株艰难梭菌中的32种不同PCR-核糖型
[0263] 核糖型 003、019、029、046、087、SE14b、SE20d、SE24、SE48、SE49 和 SE91 分别在一 株菌中检测到。
[0264] 2. 3.抗微生物剂敏感性
[0265] 表2显示了抗微生物剂敏感性模式。所有菌株均对化合物2敏感，MIC9。值为 0. 064mg/l，114株艰难梭菌中没有菌株对化合物2有耐药性。
[0266] 表2:114株艰难梭菌抵御化合物2的最低抑制浓度。
[0267]
【主权项】
1. 一种施用噁唑烷酮-喹诺酮杂合物的方法，其特征在于，所述方法包括以0. 4-3mg/ (kg体重X h)的输注速率给有此需要的患者施用所述噁唑烷酮-喹诺酮杂合物的步骤。2. -种噁唑烷酮-喹诺酮杂合物的用途，用于制备治疗细菌感染的药物，其中所述噁 唑烷酮-喹诺酮杂合物以0. 4-3mgAkg体重X h)的输注速率施用。3. -种噁唑烷酮-喹诺酮杂合物，用于治疗细菌感染，所述治疗包括以0. 4-3mgAkg体 重X h)的输注速率施用所述噁唑烷酮-喹诺酮混合物。4. 如权利要求1所述的方法、或如权利要求2所述的用途或如权利要求3所述的噁唑 烷酮-喹诺酮杂合物，其特征在于，所述噁唑烷酮-喹诺酮杂合物为式（I)化合物或其药学 上可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂，其中 A为亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基、环亚烷基、杂环亚烷基、亚芳基或亚杂芳基，所 述基团均可以是取代的； X为CR7或N ; Y为CR6或N ; η为1，2或3 ; m为1，2或3 ; 1^为!^、(：1、8厂1、0!1、順2、烷基或杂烷基； R2为 H、F 或 C1 ; R3为H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、 杂芳基、烷基芳基或杂芳烷基；所述基团均可以被一个、两个或更多个卤素原子如F或C1， 或氨基所取代； R4为氢原子、式PO 3矿2或SO 3R1(]所示基团，或至少含有一个OH、NH 2、S03R1(]、P03R92S COOH 基团的杂烷基，或天然氨基酸的酯或其衍生物，其中，R9基团各自独立地为：H、烷基、环烷 基、芳基或芳烷基，并且，R1(：为H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基（较佳地，R4为式Ρ0 3Η2所示 基团）； R5选自下组：R6为 H、F、Cl 或 OMe ; R7为H、F、Cl、OH、NH 2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基，或者 R3和R7可通过亚烷基、亚烯基或杂亚烷基连接，或为环亚烷基或杂环亚烷基的一部分； 如果R3不为H，R 7不为H、F、OH、NH 2或C1 ;并且 R8为C i 6烷基、C i 6杂烷基或杂芳烷基；所述基团均可以被任选地取代。5. 如权利要求1所述的方法、或如权利要求2所述的用途或如权利要求3所述的噁唑 烷酮-喹诺酮杂合物，其特征在于，所述噁唑烷酮-喹诺酮杂合物为式（II)化合物或其药 学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂，其中B为CH2;X为CH、N或C-OMe且R 3为环丙基，或X为CR 7且R 7和R 3共同形成 式-0-CH2-CH (Me)-所示的桥，其中手性中心的优选立体化学使最终化合物形成（S)构型，η 为1、2或3(特别是1或2)，m为1、2或3(特别是2)，R4为氢原子或式Ρ03Η 2所示基团（较 佳地为式Ρ〇3Η2所示基团），且R 8为式-CH 2NHC0Me或-CH20H所示基团。6. 如权利要求1所述的方法、或如权利要求2所述的用途或如权利要求3所述的噁唑 烷酮-喹诺酮杂合物，其特征在于，所述噁唑烷酮-喹诺酮杂合物为式（III)化合物或其药 学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂：其中X为N或CH (较佳地为CH)且R4为氢原子或式PO 3H2所示基团（较佳地为式PO 3H2所示基团）。7. 如权利要求1所述的方法、或如权利要求2所述的用途或如权利要求3所述的噁唑 烷酮-喹诺酮杂合物，其特征在于，所述噁唑烷酮-喹诺酮杂合物为： 7- (4- {4- [ (5S) -5-(乙酰氨基-甲基）-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧甲基} -4-膦 酰氧基-哌啶-1-基）-1-环丙基-6-氟一氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：或其盐，例如：7- (4- {4- [ (5S) -5-(乙酰氨基-甲基）-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯 氧甲基} -4-膦酰氧基-哌啶-1-基）-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 的钠盐。8. 如权利要求1或4-7任一所述的方法、或如权利要求2或4-7任一所述的用途或如 权利要求3-7任一所述的噁唑烷酮-喹诺酮杂合物，其特征在于，所述噁唑烷酮-喹诺酮杂 合物每天施用20min_24h。9. 如权利要求1或4-7任一所述的方法、或如权利要求2或4-7任一所述的用途或如 权利要求3-7任一所述的噁唑烷酮-喹诺酮杂合物，其特征在于，所述噁唑烷酮-喹诺酮杂 合物每天施用20min_5h。10. 如权利要求1或4-7任一所述的方法、或如权利要求2或4-7任一所述的用途或如 权利要求3-7任一所述的噁唑烷酮-喹诺酮杂合物，其特征在于，所述噁唑烷酮-喹诺酮 杂合物每天施用4h-12h。11. 如权利要求1或4-10任一所述的方法、或如权利要求2或4-10任一所述的用途 或如权利要求3-10任一所述的噁唑烷酮-喹诺酮杂合物，其特征在于，所述的输注速率 0· 4-1. 5mg/ (kg 体重 X h)。12. 如权利要求1或4-10任一所述的方法、或如权利要求2或4-10任一所述的用途 或如权利要求3-10任一所述的噁唑烷酮-喹诺酮杂合物，其特征在于，所述的输注速率 0· 4-0. 75mg/ (kg 体重 X h)。13. 如权利要求1或4-12任一所述的方法、或如权利要求2或4-12任一所述的用途或 如权利要求3-12任一所述的噁唑烷酮-喹诺酮杂合物，其特征在于，一种除噁唑烷酮-喹 诺酮杂合物以外的抗生素与噁唑烷酮-喹诺酮杂合物共同施用。14. 一种用于治疗细菌感染的噁唑烷酮-喹诺酮杂合物，其特征在于，所述治疗包括以 0. 4-3mgAkg体重X h)的输注速率施用所述噁唑烷酮-喹诺酮杂合物，其中，所述噁唑烷 酮-喹诺酮杂合物为： 7_ (4- {4- [ (5S) -5-(乙酰氨基-甲基）-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧甲基} -4-膦 酰氧基-哌啶-1-基）-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：或其盐，例如：7- (4- {4- [ (5S) -5-(乙酰氨基-甲基）-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯 氧甲基} -4-膦酰氧基-哌啶-1-基）-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 的钠盐。15. -种药物组合物，包含权利要求3-14中任一项所述的噁唑烷酮-喹诺酮杂合物并 任选地包括载体和/或稀释剂和/或辅助剂。16. -种式（I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂，用于胃肠外 (优选静脉内）治疗或预防细菌性疾病：其中 A为亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基、环亚烷基、杂环亚烷基、亚芳基或亚杂芳基，所 述基团均可以是取代的； X为CR7或N ; Y为CR6或N ; η为1，2或3 ; m为1，2或3 ; 1^为!^、(：1、8厂1、0!1、順2、烷基或杂烷基； R2为 H、F 或 C1 ; R3为H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、 杂芳基、烷基芳基或杂芳烷基；所述基团均可以被一个、两个或更多个卤素原子或氨基所取 代； R4为氢、式P0 #2或SO 3R1(]所示基团，或至少含有一个OH、NH 2、S03R' P03R92S COOH基 团的杂烷基，或天然氨基酸的酯或其衍生物，其中，R9基团各自独立地为：H、烷基、环烷基、 芳基或芳烷基，并且，R1(：为H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基； R5选自下组：R6为 H、F、Cl 或 OMe ; R7为H、F、Cl、OH、NH 2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基，或者 R3和R7可通过亚烷基、亚烯基或杂亚烷基连接，或为环亚烷基或杂环亚烷基的一部分； 如果R3不为H，R 7不为H、F、OH、NH 2或C1 ;并且 R8为C i 6烷基、C i 6杂烷基、杂芳烷基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基；所述基团均可以被 任选地取代。17. 如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R 1为H，R 2为F或H，并且R 3为环丙基。18. 如权利要求16或17所述的化合物，其特征在于，所述X为CH、N或C-OMe。19. 如权利要求16-19中任一项所述的化合物，其特征在于，m为2。20. 如权利要求16-19中任一项所述的化合物，其特征在于，R 4为氢原子或式Ρ03Η2所 示基团。21. 如权利要求16-50中任一项所述的化合物，其特征在于，R 5具有如下结构：22. 如权利要求16-21中任一项所述的化合物，其特征在于，R8为式-CH2NHC0CH = CH 芳基、-CH20 杂芳基、-CH2NHS02Me、-CH2NHC00Me、-CH 2NHC0Me、-CH2NHCS2Me、-CH2NHCSMe、-CH 2N HCSNH2、-CH2NHCS0Me、-CH20H 或-NHCOMe 所示基团。23. 如权利要求16-22中任一项所述的化合物，其特征在于，R 5具有如下结构：24. 如权利要求16-23中任一项所述的化合物，其特征在于，Y为CH25. 如权利要求16-24中任一项所述的化合物，其特征在于，A为式-0CH 2_所示基团。26. 权利要求16-25中任一项所述式（I)化合物的单、二或三钠盐或其混合物，特别是 R4为ΟΡΟ3H2的式（I)化合物的单、二或三钠盐或其混合物，用于胃肠外（优选静脉内）治疗 或预防细菌性疾病。27. 如权利要求16所述的化合物，用于胃肠外（优选静脉内）治疗或预防细菌性疾病， 所述化合物为选自下组的化合物： 7- (4- {4- [ (5S) -5-(乙酰氨基-甲基）-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧甲基} -4-羟 基-哌啶-1-基）-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：和 7- (4- {4- [ (5S) -5-(乙酰氨基-甲基）-2-氧-噁唑烷-基]-2-氟-苯氧甲基} -4-膦 酰氧基-哌啶-1-基）-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉羧酸：或其盐，例如：7- (4- {4- [ (5S) -5-(乙酰氨基-甲基）-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯 氧甲基} -4-膦酰氧基-哌啶-1-基）-1-环丙基6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 的钠盐。28. 药物组合物，用于胃肠外（优选静脉内）治疗或预防细菌性疾病，所述药物组合物 含有权利要求16-27中任一项所述的化合物和任选地包括载体和/或辅助剂和/或稀释 剂。29. 如权利要求16-27中任一项所述的化合物或如权利要求28所述的药物组合物，用 于治疗或预防由革兰氏阳性菌引起的肠道疾病。30. 如权利要求16-27中任一项所述的化合物或如权利要求28所述的药物组合物，用 于治疗或预防由艰难梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile)引起的疾病。31. 如权利要求1或4-12中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者为患有由艰难 梭状芽孢杆菌引起的细菌感染。32. 如权利要求2或4-12中任一项所述的用途或如权利要求3-12中任一项所述的噁 唑烷酮-喹诺酮杂合物，其特征在于，所述细菌感染由艰难梭状芽孢杆菌引起。
【专利摘要】本发明涉及噁唑烷酮-喹诺酮杂合物在胃肠外(优选静脉内)治疗或预防细菌性疾病中的用途。本发明进一步涉及施用噁唑烷酮-喹诺酮杂合物抗菌剂的改进方法。
【IPC分类】A61K31/4375, A61P31/04, A61K31/4709, A61K31/00
【公开号】CN105338972
【申请号】CN201480031373
【发明人】T·卡布思纳, A·达尔霍夫, T·格莱梅特
【申请人】莫弗凯姆联合化学股份公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2014年5月9日
【公告号】CA2912590A1, EP3003289A1, US20160130288, WO2014191075A1