] 在室温下，将~&!1(60%在油中）（1.758;43.7111111〇1)分部分地添加到烯丙醇（5〇1^) 里。将该混合物在室温下搅拌30min之后，将其在0°C下逐滴添加到Dl(5g ;11. Immol)在 THF (124mL)中的溶液里。然后将所得混合物在室温下搅拌Ih并且倾倒入饱和NH4Cl水溶液 中。添加 EtOAc和饱和NaCl水溶液，将各层进行分离并且将该水层用EtOAc萃取（一次）。 合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且将溶剂在减压下去除，以给出一种黄色油。将该粗化 合物通过制备型LC (不规则SiOH 15-40 μ m，120g格瑞斯（Grace)，液体注射，流动相梯度： 从庚烷/EtOAc 100/0至50/50)进行纯化，以给出4. 04g的呈黄色油的中间体El (79%产 率）。
[0051] 中间体Fl的合成
[0052] 以2个批次的850mg和2个批次的Ig的El进行该反应。
[0053] 在此是用于一个批次的850mg的程序：
[0054] 在一个舒伦克烧瓶中，将El (0. 85g ;1. 98mmol)和氯代二环己基硼烧（1M溶液在己 烷中）（400 yL ;400 μπιο?)在二氯乙烷（570mL)中的溶液在80°(：在N2气氛下搅拌lh。添 加格拉布-荷维达催化剂第2代（124mg ;198 μπιο?)并且将该混合物在120°C下搅拌16h。 将该混合物通过队鼓泡除气IOmin并且添加另外的格拉布-荷维达催化剂第2代（124mg ; 198 μ mol)和氯代二环己基硼烷（1M溶液在己烷中）（400 μ L ;400 μ mol)。将该混合物在 120°C下搅拌20h。
[0055] 将2个批次混合并且添加钌清除剂（来自Silicycle的SiliaBond DMT) (10. 4g ; 6. 35mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌20h。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将 该溶剂在减压下去除，以给出一种棕色残余物。
[0056] 将该残余物与从两个批次的Ig的El获得的残余物合并。将所得棕色残余物通过 制备型LC (不规则SiOH 15-40 μ m，120g格瑞斯（Grace)，干燥装载，流动相梯度：从庚烷/ EtOAc 100/0至0/100)进行纯化，以给出I. 19g的一种棕色固体。将该棕色固体通过制备 型LC(固定相：不规则的裸二氧化硅40g，流动相梯度：从CH2Cl 2/Et0Ac90/10至80/20)进 一步纯化，以给出705mg的一种黄色固体。将该黄色固体通过手性SFC(固定相：氨基6 μπι 150x21. 2mm，流动相：梯度从 85% C02、15 % MeOH 至 65% C02、35 % MeOH)进一步纯化，以给 出660mg的呈黄色固体的中间体Fl (19 %产率，E异构体）。
[0058] 最终化合物1的合成
[0059] 将 Fl (570mg ;1· 42mmol)和铁（795mg ;14· 2mmol)在 Ac0H(21mL)和水（4. 2mL) 中的混合物在50°C下搅拌2h。将该混合物浓缩至干燥。添加 DMF，将该混合物进行超声 处理、加热并通过硅藻土垫过滤，并且将该硅藻土用热DMF冲洗。将一种铁清除剂（来自 SiliCycle的SiliaBond咪唑）（25. 4g ;29. 5mmol)添加到该滤液中并且将该混合物在室温 下搅拌16h。将该混合物通过硅藻土过滤，将该硅藻土用DMF冲洗并且将滤液在真空中进行 浓缩，以给出620mg的棕色固体。将该粗品通过制备型LC(不规则SiOH，15-40 ym，30g默 克（Merck)，流动相梯度：从CH2Cl2/MeOH/NH 3aq 98/2/0. 2至85/15/1. 5)进行纯化，以给出 360mg的呈灰白色固体的最终化合物1 (75%产率）。
[0060]
[0061] 中间体Cl的替代合成
[0062] 在0 °C下，将偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD) (3. OmL ; 15. Ommol)逐滴添加到 Al (3. 70g ; 10. 028mmol)、Gl (I. 98g ; 12. Ommol)和 PPh3 (3. 94g ; 15. Ommol)在 THF (70mL)中 的混合物里。将该混合物在室温下搅拌12h。添加 EtOAc和水。倾析各层。将有机层用水 洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将该粗品通过制备型LC在（不规则SiOH 20-45 μ m 450g Matrex)、流动相（85%庚烷，15% AcOEt)上进行纯化，以给出4. 5g的中间体Cl (87% 产率）。
[0063] 制备最终产物的总体方案：方法2
[0065] 中间体Hl的合成
[0066] 将威尔金森催化剂（Wilkinson's catalyst) (44mg ;47· 5 μ mol)添加到通过队鼓 泡吹扫 15min 的 Fl (190mg ;475 μπιο?)在 THF/Me0H(50/50) (50mL)中的溶液里。将该混合 物在室温下氢化（8巴）16h。将该混合物吹扫15min并进一步添加威尔金森催化剂（44mg ; 47. 5 μπιο?)。将该反应混合物在室温下氢化（8巴）4h。将该混合物在真空中进行浓缩，以 给出一种棕色油。将该油通过制备型LC (不规则SiOH 15-40 μ m，12g格瑞斯（Grace)，干燥 装载，流动相梯度：从CH2Cl2/EtOAc 100/0至80/20)进行纯化，以给出150mg的呈黄色固体 的中间体Hl (79 %产率）。
[0067] 最终化合物2的合成
[0068] 使用制备化合物1的程序来获得化合物2 (54mg，44 %产率）。
[0069] 制备最终产物的总体方案：方法3
[0070]
[0071] 中间体Jl的合成
[0072] 将 Il (5. 9g ;35. 6mmol)添加到 Al (7. 3g ;19. 8mmol)、K2C03(5. 5g ;39. 6mmol)和 Nal(3. 3g;21.8mmol)在丙酮（145mL)中的溶液里。将该混合物在室温下搅拌20h。将该混 合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中蒸发，以给出一种橙色固体。将该残余物吸收在 01 2(：12中。将沉淀过滤并且将滤液在真空中进行浓缩，以给出13g的一种黄色油。将该粗化 合物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40 ym，300g Interchim，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 100/0至80/20)进行纯化。将含有产物的级分进行合并，并且将溶剂在真空中去除，以给出 7. Ig的呈黄色油的中间体Jl (72%产率）。
[0074] 中间体Kl的合成
[0075] 在舒伦克烧瓶中，将 Jl (7. Ig ;14· 2mmol)在 THF(130mL)和 NH3水溶液（30 % ) (130mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将该混合物用EtOAc和NaCl饱和水溶液吸收，分离各 层。将有机层经MgSO 4干燥，过滤并且在真空中进行浓缩以给出6. 4g的一种黄色油（100% 产率）。
[0077] 中间体LI的合成
[0078] 在室温下和在N2气氛下，将NaH(2. 2g ;54. 2mmol)分部分地添加到3- 丁烯-1-醇 (76mL)中。将该混合物在室温下搅拌30min之后，将其在0°C下逐滴添加到Kl(5. 9g; 13. 6mmol)在THF (150mL)中的溶液里。将所得混合物在0°C下搅拌lh。将混合物倾倒入饱和 NH4Cl水溶液中。添加 EtOAc和饱和水性NaCl溶液，将各层进行分离。将有机层经1%504干 燥，过滤并且在真空中进行浓缩以给出一种黄色残余物，将该残余物与甲苯共沸蒸馏（一 次），以给出6. 6g的一种黄色油。将该粗化合物通过制备型LC (不规则SiOH 15-40 μ m， 220g格瑞斯（Grace)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 100/0至50/50)进行纯化。将含有产物 的级分进行合并，并且将溶剂在真空中去除，以给出4. 46g的呈黄色油的中间体Ll (77%产 率）。
[0080] 中间体Ml的合成
[0081 ] 将该反应以2个批次进行。
[0082] 对于一个批次的典型程序如下：
[0083] 将LI (2. 45g ;5. 75mmol)在无水CH2C12(1. 7L)中的溶液通过队鼓泡除气15min。 添加格拉布催化剂第2代（488mg ;574 μπιο?)并且将该混合物在室温下搅拌72h。添加 SiliaBond DMT(7. 66g;4. 59mmol)并且将该混合物在室温下搅拌16h。将2个批次合并并 且通过硅藻土过滤。将该滤液在真空中进行浓缩，以给出一种黑色固体。将该粗化合物通过 制备型LC (不规则SiOH 15-40 μ m，150g默克（Merck)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 100/0 至50/50)进行纯化。将含有产物的级分进行合并，并且将溶剂在真空中去除，以给出230mg 的级分1和2. 3g的级分2。将级分2通过制备型LC (固定相：不规则SiOH 40 μ m 120g，流 动相：庚烷/CH2Cl2/MeOH 55/43/2)进行纯化。将分离的化合物与级分1合并并且通过手性 SFC(固定相：Chiralpak IC 5 μπι 250x20mm，流动相：70% C02,30% iPrOH)进行纯化，以给 出I. 5Ig的呈黄色固体的中间体Ml (33 %产率，异构体E)。
[0084]
[0085] 最终化合物3的合成
[0086] 将铁（631mg，11. 3_〇1)添加到 D4(750mg ;1· 88_〇1)在 Ac0H(150mL)和水（25mL) 中的溶液里。将该混合物在80°C下搅拌16h。添加铁（315mg，5. 65mmol)并且将该混合物 在80°C下搅拌2h。添加铁（315mg，5.65mmol)并且将该混合物在80°C下搅拌4h。添加铁 (315mg，5. 65mmol)并且将该混合物在80°C下搅拌16h。将该混合物浓缩至干燥。添加 DMF， 将该混合物通过娃藻土过滤，并且将该娃藻土用热DMF冲洗。将SiliaBond咪唑（48. 7g ; 56. 5mmol)添加到该滤液中并且将该混合物在室温下搅拌16h。将该混合物通过硅藻土过 滤，将该硅藻土用DMF冲洗并且将滤液在真空中进行浓缩。将该粗化合物通过制备型LC (不 规则 SiOH，15-40 ym，25g 默克（Merek)，流动相梯度：从 CH2Cl2/MeOH/NH3aq 98/2/0. 2 至 85/15/1. 5)进行纯化，以给出2个级分。将级分1用EtOH吸收并过滤以给出级分3,并且 将级分2用MeCN吸收并过滤以给出级分4。将级分3和级分4合并在EtOH中，过滤并在真 空中干燥，以给出19911^的最终化合物3(33%产率）。
[0087] 制备最终产物的总体方案：方法4
[0089] 中间体Nl的合成
[0090] 将威尔金森催化剂（46mg ;50. 2 μ mol)添加到通过队鼓泡吹扫15min的 Ml(200mg;502 ymol)在THF/Me0H(50/50)(50mL)中的溶液里。将该混合物在室温下氢 化（7巴）20h。将该混合物通过N鼓泡吹扫15min，添加另外的威尔金森催化剂（46mg ; 50. 2 μ mol)，并且将该反应混合物在室温下氢化（7巴）16h。将该反应混合物在真空中进行 浓缩，以给出一种绿色油。将该油通过制备型LC (不规则SiOH 15-40 μ m，25g默克（Merck)， 干燥装载，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 100/0至70/30)进行纯化，以给出130mg的呈黄色 固体的中间体Nl (66 %产率）。
[0091] 中间体01的合成
[0092] 在压力容器反应器中，将 NI (IlOmg ;275 μπιο1)在 EtOH(5HiL)中用 Pd/C(10 % ) (30mg ;28. 5 μπιο?)作为催化剂在40°C下氢化（3巴）6h。将催化剂通过经娃藻土过滤去除， 将硅藻土用EtOH洗涤并且将滤液在真空下蒸发，以给出IOOmg的一种黄色残余物（98%产 率）。将中间体01不经进一步纯化而用于下一步骤中。
[0093] 最终化合物4的合成
[0094] 在密封管中，将在纯乙酸（5mL)中的Ol(K)Omg ;270 μπιο1)在室温下搅拌90min。 将溶剂在减压下除去，以给出一种黄色残余物。将残余物用CH2Cl 2K收并且将该溶剂在减 压下去除（两次），以给出87mg的一种黄绿色固体。将该固体与甲苯共沸蒸馏（四次），并 且然后在Et 2O中进行研磨和超声处理。将该混合物过滤出（玻璃料n° 5)，以给出75mg的 最终化合物4 (77%产率，乙酸盐）。
[0095] 制备最终产物的总体方案：方法5
[0098] 中间体Ql的合成
[0099] 在室温下，向