药物组合的制作方法
【技术领域】
[0001] 一种药物组合，包括：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂，选自2-甲基-2-[4-(3-甲 基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2, 3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯基]-丙腈、 5- (2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二 羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺），或其任何药学上可接受盐，和（b)间变性淋巴瘤激酶抑制剂，该组合特 定用于治疗或预防增殖性疾病。本发明还涉及该组合在治疗或预防增殖性疾病中的应用； 所述治疗剂组合的药物组合物和在对象中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述对 象施用治疗有效量的所述组合。
【背景技术】
[0002] 磷脂酰肌醇3-激酶（PI-3激酶或PI3K)包括脂质和丝氨酸/苏氨酸激酶家族，催 化磷酸转移到肌醇脂质D-3'位产生磷脂酰肌醇-3-磷酸（PIP)、磷脂酰肌醇-3, 4-二磷酸 (PIP2)和磷脂酰肌醇-3, 4, 5-磷酸（PIP3)，其进而通过使含普列克底物蛋白同源物、FYVE、 Phox和其它磷脂结合域的蛋白停泊于通常在质膜上的多种信号复合体内来充当信号级联 中的第二信使（Vanhaesebroeck 等，Annu. Rev. Biochem 70:535(2001) ;Katso 等，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615(2001))。两种 1 类 PI3K 中，IA 类 PI3K 是异二聚体，其构成 为催化PllO亚基（α，β，δ亚型）组成型连接以调节亚基，后者可以是Ρ85α、 Ρ55α、 ρ50α、ρ85β或ρ55γ。IB类亚组有一个家族成员，即由催化亚基ρΙΙΟγ连接2个调节 亚基 plOl 或 ρ84 之一而构成的异二聚体（Fruman 等，Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire 等，Curr. Biol. 15:566(2005))。p85/55/50 亚基的模块结构域包括 Src 同源（SH2) 结构域，其结合活化受体和胞质酪氨酸激酶上特定序列上下文中的磷酸酪氨酸残基，引起 IA类PI3K活化和定位。IB类PI3K通过G蛋白偶联受体直接活化，所述受体结合肽和非 肽配体的多样性库（Stephens 等，Cell 89:105(1997)) ;Katso 等，Annu. Rev.Cell Dev. Biol. 17:615-675(2001))。因此，所得I类PI3K的磷脂产物连接上游受体与下游细胞活 性，包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、移动、代谢、炎症和过敏反应、转录与翻译（CantIey 等，Cell 64:281(1991) ;Escobedo 和 Williams, Nature 335:85(1988) ;Fantl 等，Cell 69:413(1992))〇
[0003] PI-3激酶抑制剂是治疗人中多种病症的有用治疗化合物。PI3K异常调节通常 经Akt活化来增加存活，这是人类癌症中最常见的事件之一且显示在多个水平发生。肿 瘤抑制基因 PTEN在肌醇环3'位使磷脂酰肌醇脱磷酸且由此拮抗PI3K活性，该基因在多 种肿瘤中功能性缺失。在其它肿瘤中，PllOa亚型（PIK3CA)和Akt的基因得到扩增，数 种人类癌症中显示其基因产物的蛋白表达提高。此外，已在一些人类癌症中描述用于上 调p85_pll0复合体的p85a的突变和易位。最后，已在广泛多样的人类癌症中以显著 频率描述激活下游信号通路的PIK3CA中的体细胞错义突变（Kang等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802(2005) ;Samuels 等，Science 304:554(2004) ;Samuels 等，Cancer Cell 7:561-573(2005))。这些观察显示磷脂酰肌醇3-激酶和该信号通路的上游及下 游组分的失调是与人类癌症和增殖性疾病相关的最常见失调之一（Parsons等，Nature 436:792(2005) ;Hennessey 等，Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005)) 〇
[0004] 此外，间变性淋巴瘤激酶（ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族中一员， 参与造血性和非造血性肿瘤的瘤形成。已报道在神经母细胞瘤和成胶质细胞瘤中全长ALK 受体蛋白的异常表达；间变性大细胞淋巴瘤中出现ALK融合蛋白。关于ALK融合蛋白的 研究还提高用于ALK阳性恶性肿瘤患者的新疗法的可能性。（Pulford等，Cell. Mol. Life Sci.61:2939-2953(2004))〇
[0005] 尽管癌症患者有多种治疗选择，但仍需要有效且安全的治疗剂并需要其在联合疗 法中的优选应用。化合物2-甲基-2-[4- (3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2, 3-二氢-咪 唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯基]-丙腈、5-(2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三 氟甲基-吡啶-2-基胺和（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1- ({4-甲基-5-[2- (2, 2, 2-三 氟-1，1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）是选择性抑制磷脂酰肌 醇-3-激酶活性的新颖化合物。意外发现这些特异性ΡΙ3Κ抑制剂与间变性淋巴瘤激酶 (ALK)抑制剂联用时具有极有益的协同相互作用和提高的抗增殖活性。因此，本发明的一个 目的是提供改善癌症治疗的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及一种药物组合，包括：(a)磷脂酰肌醇-3-激酶（ΡΙ3Κ)抑制剂，选 自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2, 3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹 啉-1-基）-苯基]-丙腈、5-(2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基 胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙 基）-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或其任何药学上可接受盐，和（b)间变性淋巴瘤 激酶（ALK)抑制剂，特定用于分开、同时或顺序应用以治疗或预防增殖性疾病。
[0007] 在一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防增殖性疾病的药物 组合物或药物中的应用。
[0008] 在一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在治疗或预防增殖性疾病中的应用。
[0009] 在一个实施方式中，本发明涉及在对象中治疗或预防增殖性疾病的方法，所述方 法包括向所述对象施用治疗有效量的本发明组合。
[0010] 在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物或联合制品，包括在治疗上共同有效 针对增殖性疾病的本发明组合以及可任选的至少一种药学上可接受运载体。
[0011] 在一个实施方式中，本发明涉及联合制剂，其包括：(a) -个或多个剂量单位的 PI3K抑制剂，选自化合物A、化合物B、化合物C，或其任何药学上可接受盐，和（b) -个或多 个剂量单位的ALK抑制剂，用于治疗或预防增殖性疾病。
[0012] 在一个实施方式中，本发明提供商业包装品，其包括作为活性成分的本发明组合 以及针对向所需患者同时、分开或顺序施用所述组合的说明，用于治疗或预防增殖性疾病， 尤其是癌症。
[0013] 在一个实施方式中，本发明提供商业包装品，包括作为活性成分的磷脂酰肌 醇-3-激酶$131()抑制剂，选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二 氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯基]-丙腈、5-(2, 6-二-吗啉-4-基-嘧 啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲 基-5-[2- (2, 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或其 任何药学上可接受盐，以及针对向所需患者同时、分开或顺序施用所述活性成分与间变性 淋巴瘤激酶抑制剂的说明，用于治疗或预防增殖性疾病，尤其是癌症。
【附图说明】
[0014] 图1就实施例2所述实验显示皮下接种原代人肺癌LUF1656细胞的雌性小家鼠 (Mus Musculus)nu/nu小鼠在治疗期间的肿瘤生长曲线，所述小鼠接受以下治疗：载剂（组 1)、化合物B单盐酸盐加化合物D盐的组合（组2)、化合物B单盐酸盐单一药剂（组3)、化 合物B单盐酸盐加化合物D盐的组合（组4)、化合物B单盐酸盐加克唑替尼的组合（组5)、 克唑替尼单一药剂（组6)和化合物D盐单一药剂（组7和8)。
[0015] 图2就实施例2所述实验显示皮下接种原代人肺癌LUF1656细胞的雌性小家鼠 nu/nu小鼠在治疗期间的平均体重变化，所述小鼠接受以下治疗：载剂（组1)、化合物B单 盐酸盐加化合物D盐的组合（组2)、化合物B单盐酸盐单一药剂（组3)、化合物B单盐酸 盐加化合物D盐的组合（组4)、化合物B单盐酸盐加克唑替尼的组合（组5)、克唑替尼单 一药剂（组6)和化合物D盐单一药剂（组7和8)。
[0016] 图3就实施例3所述实验的第1期显示皮下接种原代人肺癌LUF1656细胞的雌性 小家鼠 nu/nu小鼠在治疗期间的肿瘤生长曲线，所述小鼠用以下治疗：载剂（组1)、化合物 C加化合物D盐的组合（组2)、化合物D盐单一药剂（组3)、化合物C单一药剂（组4)和 化合物B单盐酸盐加化合物D盐的组合（组5)。
[0017] 图4就实施例3所述实验的第1期显示皮下接种原代人肺癌LUF1656细胞的雌性 小家鼠 nu/nu小鼠在治疗期间的平均体重变化，所述小鼠用以下治疗：载剂（组1)、化合物 C加化合物D盐的组合（组2)、化合物D盐单一药剂（组3)、化合物C单一药剂（组4)和 化合物B单盐酸盐加化合物D盐的组合（组5)。
[0018] 图5就实施例3所述实验的第2期显示皮下接种原代人肺癌LUF1656细胞的雌性 小家鼠 nu/nu小鼠在治疗期间的肿瘤生长曲线，所述小鼠用以下治疗：载剂（组6)、化合物 C加化合物D盐的组合（组7)、化合物D盐单一药剂（组8)和克唑替尼单一药剂（组9)。
[0019] 图6就实施例3所述实验的第2期显示皮下接种原代人肺癌LUF1656细胞的雌性 小家鼠 nu/nu小鼠在治疗期间的平均体重变化，所述小鼠用以下治疗：载剂（组6)、化合物 C加化合物D盐的组合（组7)、化合物D盐单一药剂（组8)和克唑替尼单一药剂（组9)。
【具体实施方式】
[0020] 本发明涉及药物组合，其包括：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)抑制剂，选自2-甲 基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2, 3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯 基]-丙腈、5- (2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡 咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或其任何药学上可接受盐，和（b)间变性淋巴瘤激酶 (ALK)抑制剂，特别用于分开、同时或顺序应用以治疗或预防增殖性疾病。
[0021] 本文所用的一般术语用下列含义定义，除非另有明确说明：
[0022] 术语"包含"和"包括"在本文中以开放式和无限制意义使用，除非另有说明。
[0023] 在描述本发明的上下文中（特别是下列权利要求的上下文中），术语"一个"、"一 种"和"所述"及类似提及被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛 盾。复数形式用于化合物、盐等时，还用于指单个化合物、盐等。
[0024] 本文所用的术语"组合"或"药物组合"定义为采用一个剂量单位形式的固定组合 或成套药盒以组合施用，其中治疗剂如磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶抑 制剂可同时独立地施用或在使治疗剂能显示协作（如协同效应）的时间间隔内分开施用。
[0025] 本文所用的术语"联合施用"定义成包括向单一患者施用选定治疗剂，意在包括其 中试剂不必定通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。
[0026] 术语"固定组合"指治疗剂如磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶抑 制剂以单一实体或剂型同时施用于患者。
[0027] 术语"联合制品"在本文中定义成特别指"成套药盒"，其意义在于上述治疗剂（a) 和（b)能单独给药或使用具有不同含量治疗剂（a)和（b)的不同固定组合，即同时或在不 同时间点。然后，成套药盒的多个部分能同时或按时间顺序错开施用，即就成套药盒任何部 分而言在不同时间点且有相等或不同的时间间隔来施用。联合制剂中待施用的治疗剂（a) 与治疗剂（b)总量之比可变，例如为了符合待治疗患者亚群的需求或单个患者的需求。
[0028] 术语"药学上可接受"在本文中定义成指如下化合物