、生物试剂、材料、组合物和/ 或剂型：其在合理医学判断范围内适于接触对象如哺乳动物或人的组织，且没有过度毒性、 刺激、过敏反应和其它问题并发症，具有合理的效益/风险比。
[0029] 术语"药物组合物"在本文中定义成指含至少一种待施用于对象如哺乳动物或人 的治疗剂的混合物或溶液，以预防或治疗影响该哺乳动物的特定疾病或病症。
[0030] 术语"磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂"或"PI3K抑制剂"在本文中定义成指靶向、减 少或抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的合成或生物活性的化合物。
[0031] 术语"间变性淋巴瘤激酶抑制剂"或"ALK抑制剂"在本文中定义成指靶向、减少或 抑制间变性淋巴瘤激酶（ALK)合成或生物活性的化合物或生物试剂。
[0032] 本文所用的术语"治疗"或"处理"包括缓解、减少或减轻对象的至少一种症状或 实现增殖性疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减少一种或多种增殖性疾病症状或者 完全消除增殖性疾病，例如癌症。在本发明意义范围内，术语"治疗"还指阻滞、延迟增殖性 疾病发生（即增殖性疾病临床表现前的阶段）和/或降低增殖性疾病发展或恶化的风险。 本文所用的术语"预防"酌情指预防、延迟或治疗对象中增殖性疾病的发展或继续或加剧， 或者预防、延迟和治疗全部都有。
[0033] 术语"联合治疗效果"或"联合治疗有效"指组合的治疗剂可以一定时间间隔分开 (采用按时间上错开的方式，特别是序列特异性方式）施用，从而其在待治疗的温血动物尤 其是人中优选仍显示（优选协同）相互作用（联合治疗效果）。情况是否如此能通过追踪 血液水平等显示2种或所有治疗剂（化合物或抗体）在至少某些时间间隔中都存在于待治 疗人的血液内来测定。
[0034] 术语治疗剂组合的"有效量"或"治疗有效量"是与用该组合所治疗增殖性疾病的 基线临床可观察征象和症状相比，足以提供明显改善的量。
[0035] 本文所用的术语"协同效应"指2种治疗剂例如（a)磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K) 抑制剂和（b)ALK抑制剂作用产生超出各药物本身施用效果的简单叠加的某一效果，例 如减缓增殖性疾病的症状进展或其症状。协同效应能用合适方法如Sigmoid-Emax等式 (Holford，N. H. G.和 Scheiner，L. B.，Clin. Pharmacokinet. 6:429-453 (1981))、Loewe 相加 等式（Loewe，S.和 Muischnek, H·，Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114:313-326(1926))和中 效等式（Chou, T.C.和Talalay, P.，Adv.Enzyme Regul. 22:27-55(1984))计算。上述各等 式能应用于实验数据以产生对应图表从而协助评价药物组合的效果。与上述等式相关的对 应图表分别是浓度-效果曲线、等效线图曲线和联合指数曲线。协同性可根据普通技术人 员已知的方法，进一步通过所述组合的协同得分计算。
[0036] 本文所用的术语"对象"或"患者"包括动物，能患有任何增殖性疾病或受其影响， 尤其是癌症。对象的示例包括哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠 和转基因非人动物。在优选的实施方式中，所述对象是人，例如患有、有风险患有、或潜在能 患有增殖性疾病（尤其是癌症）的人。
[0037] 术语"约"或"大致"应表示在给定值或范围的10 %以内，更优选5 %以内。
[0038] 除非另有说明，本文所用的"药学上可接受盐"包括本发明化合物中可存在的酸性 和碱性基团的盐。所述盐能在最终的化合物分离和纯化期间原位制备，或通过分别使碱或 酸官能团与合适的有机或无机酸或碱单独反应来制备。化合物的合适盐包括但不限于以 下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸 盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸 盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基 乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸 盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫 氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。同样，碱性含氮基团能用诸如以下的试剂季胺化：卤代 烷如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴以及碘；二烷基硫酸盐例如二甲基、二乙基、二丁基和二 戊基硫酸盐，长链卤化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘，芳烷基卤化 物例如苯甲基和苯乙基溴，等等。
[0039] 本发明涉及药物组合，其包括：(a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂，选自2-甲 基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2, 3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯 基]-丙腈、5- (2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡 咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或其任何药学上可接受盐，和（b)间变性淋巴瘤激酶抑 制剂，特定用于分开、同时或顺序应用以治疗或预防增殖性疾病。
[0040] 适合本发明的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂（PI3K)抑制剂选自2-甲 基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2, 3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯 基]-丙腈、5- (2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡 咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或其任何药学上可接受盐。
[0041] W02006/122806描述抑制PI3K活性的咪唑喹啉衍生物。化合物2-甲 基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2, 3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯 基]-丙腈（下文的"化合物A"）具有式⑴的化学结构
[0043] 所述化合物、其作为PI3K抑制剂的效用和2-甲基-2- [4- (3-甲基-2-氧代-8-喹 啉-3-基-2, 3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯基]-丙腈以及其单甲苯磺酸盐的 合成参见W02006/122806,所述专利在此通过引用全文纳入本文，例如分别在实施例7和实 施例152-3中。化合物A可以游离碱或其任何药学上可接受盐的形式存在。化合物A优选 采用其单甲苯磺酸盐形式。
[0044] W007/084786描述显示抑制PI3K活性的具体的嘧啶衍生物。化合物 5-(2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺（下文的"化合物 B"）具有式（II)的化学结构
[0046] 所述化合物、其盐、其作为PI3K抑制剂的效用和化合物5- (2, 6-二-吗 啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺的合成参见WO 2007/084786,所述专 利在此通过引用全文纳入本文，例如在实施例10中。化合物B可以游离碱或其任何药学上 可接受盐的形式存在。化合物B优选采用其盐酸盐形式。
[0047] W02010/029082描述显示对PI3K α亚型有高选择性的具体的2-氨甲酰环氨基脲 衍生物。化合物（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1- ({4-甲基-5- [2- (2, 2, 2-三氟-1，1-二 甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）（下文的"化合物C"）具有式（III)的 化学结构
[0048]
[0049] 所述化合物、其盐、其作为选择性ΡΙ3Κα亚型抑制剂的效用和化合物（S)-吡 咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）的合成参见W02010/029082,所述专利在此通过引用全 文纳入本文，例如在实施例15中。化合物C可以游离碱或其任何药学上可接受盐的形式存 在。化合物C优选采用其游离碱形式。
[0050] 间变性淋巴瘤激酶（ALK)抑制剂为本领域已知。W02008/073687描述显示抑制间 变性淋巴瘤激酶（ALK)活性的新颖嘧啶衍生物。适合本发明的特定ALK抑制剂、其制备和含 有其的合适药物制剂参见W02008/073687且包括式（IV)的化合物和其药学上可接受盐：
[0054] A1和A 4独立地是C或N ;
[0055] 各A2和A 3是C，或当R 6和R 7成环时，A 2和A 3之一是N ;
[0056] B和C独立地是可任选取代的5-7元碳环、芳基、含Ν、0或S的杂环或杂芳基；
[0057] Z1、Z2和 Z 3独立地是 NR n、C = 0、CR-OR、（CR2)! 2或=C-R 12;
[0058] R1和R2独立地是卤素 、OR 12、NR (R12)、SR12或可任选取代的C i 6烷基、C 2 6烯基或C 2 6 炔基；或R1和R2之一是H ;
[0059] R3是（CR 2)。2S02R12、（CR2)。 2S02NRR12、（CR2)。^O1 2R12、（CR2)。2C0NRR12或氰基；
[0060] R4、R6、R7和R10独立地是可任选取代的C 1 6烷基、C2 6烯基或C2 6炔基；OR12、NR(R12)、 卤素、硝基、SO2R 12、（CR2)pR13或X ;或R 4、R7和R 10独立地是H ;
[0061 ] R、R5和R5'独立地是H或C1 6烷基；
[0062] R8和R9独立地是C1 6烷基、C26烯基或C26炔基、卤素或X ;或当R1和R2成环时，R8 和R9之一是H ;前提是R8和R9之一是X ;
[0063] 或者，R1和R2、或R6和R 7、R7和R 8、或R9和R '在连接碳原子时可形成可任选取代 的5-7元单环或稠合碳环、芳基、或含N、0和/或S的杂环或者杂芳基；或在连接N时不存 在 R7、RS、R9 和 R10。
[0064] R11 是 H、C1 6烷基、C26烯基、（CR2)pCO1 2R、（CR2) P0R、（CR2) PR13、（CR2) PNRR12、（CR2) pC0NRR12或（CR2)pSO1 2R12;
[0065] R12和R 13独立地是可任选取代的3-7元饱和或部分未饱和碳环，或含N、0和/或 S的5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R12是H、C i 6烷基；
[0066] X 是（CR2) J、氰基、CO1 2R12、CONR (R12)、CONR (CR2) PNR(R12)、CONR (CR2) P0R12、 CONR (CR2) PSR12、CONR (CR2) PS (0)! 2R12或（CR 2)! 6NR (CR2) P0R12;
[0067] Y是可任选取代的3-12元碳环、5-12元芳基、或含N、0和/或S的5-12元杂芳基 或者杂环，且当（CR2) qY中的q是0时，经所述杂芳基或杂环的碳原子连接A2或A 3或者两 者；和
[0068] n、p和q独立地是0-4。
[0069] 式（IV)化合物的定义中所用自由基和符号含义如W02008/073687所公开，所述出 版物在此通过引用全文纳入本申请。
[0070] 用于本发明的优选ALK抑制剂是W02008/073687特定描述的化合物。用于本发 明的极优选ALK抑制剂是具有式（V)化学结构的化合物5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲 基-4-哌啶-4-基-苯基）-M-[2-(丙烷-2-磺酰基）-苯基]-嘧啶-2, 4-二胺（下文的 "化合物D"）：
[0072] 或其药学上可接受盐。化合物D和其作为ALK抑制剂的效用参见W02008/073687， 所述专利在此通过引用全文纳入。化合物D的合成例如参见W02008/073687的实施例7、化 合物66。
[0073] 用于本发明的合适ALK抑制剂还包括：
[0074] (a)克唑替尼（也称为PF02341066并以商品名XALKORl·?由辉瑞（Pfizer)销 售），具有式（VI)的化学结构：
[0075]
[0076] (b)艾乐替尼（也称为CH5424802)，具有式（VII)的化学结构：
[0078] 艾乐替尼的化学结构和合成参见PCT申请WO W02010/143664 (中外制药 (Chugai))，所述申请在此通过引用全文纳入；
[0079] (c) 5-氯-M- [2-(异丙基磺酰基）苯基]-N2- [2-甲氧基-4- [4- (4-甲基哌 嗪-1-基）哌啶-1-基]苯基]嘧啶-2, 4-二胺（也称为TAE684)，具有式（VIII)的化学 结构：
[0081] TAE684 的化学结构和合