艾日布林和乐伐替尼作为治疗癌症的联合疗法的用图
【技术领域】
[0001 ] 本发明提供用于治疗与过度的细胞增殖有关的疾病，例如癌症的方法和组合物。
[0002] 发明背景 癌症是用来描述广泛种类的疾病的术语，所述疾病各自以特定类型的细胞的不受控制 的恶性生长为特征。它开始于含有这样的细胞的组织中，并且，如果癌症在诊断时并未扩散 到任何另外的组织，可通过例如手术、放射或另一种类型的局部疗法治疗。然而，当有证据 表明癌症已经从其起源组织转移时，通常采用不同的治疗途径。事实上，由于不可能确定癌 症转移的程度，当检测到扩散的任何证据时，通常采用系统的治疗途径。这些途径涉及给 予，例如，干扰快速分裂的细胞（例如癌细胞）的生长的化学治疗药。
[0003] 软海绵素 B是结构复杂的大环化合物，其最初从海洋海绵动物冈田软海 绵{Halichondria okadai)分萬，? 1?! jfj (6: Axinella sp. n Phakellia 矛口 2_/6161〇0^/70^_/^5/0中发现。软海绵素13的总合成在1992年公开（4；[(31161'等，]\4111.〇16111. Soc. 114:3162-3164，1992)。软海绵素 B已显示抑制微管蛋白聚合、微管装配、β5-微管 蛋白交联、GTP和长春碱与微管蛋白的结合，和微管蛋白-依赖性GTP体外水解。还已显示 该分子具有体外和体内抗-癌特性。具有抗-癌活性的软海绵素 B类似物描述于美国专利 号 6, 214, 865 Bl 中。
[0004] 艾日布林（Eribulin)是软海绵素 B的合成类似物。艾日布林也称为ER-086526， 且已被指定为CAS 253128-41-5号和US NC指定号NSC-707389。艾日布林的甲磺酸盐（甲 磺酸艾日布林，其以商品名HALAVEN?上市并且也称为E7389)被批准用于治疗患有乳腺癌 的患者，所述患者先前已接受至少两种用于治疗转移性疾病的化学治疗方案，所述方案应 已包括在辅助情况下或者转移情况下的蒽环霉素和紫杉烷。
[0005] 甲磺酸艾日布林的化学名是 (2疋 3疋 3a5； 7疋 8a5； 95； IOa疋 115； 12疋 13a疋 13b5； 155； 185； 215； 245； 26疋 28疋 29 a5)-2-[ (25)-3-氨基-2-羟基丙基]二十六氢-3-甲氧基-26-甲基-20, 27-双（亚甲 基）-11，15:18, 21:24, 28-三环氧-7, 9-桥亚乙基-12, 15-桥亚甲基-9^ 15A呋喃并 [3, 2-i]呋喃并[2'，3' ： 5, 6]吡喃并[4, 3-b] [1，4]二氧杂环二十五烷-5 (4功-酮，甲磺酸 (盐），且它可被描述为：
[0006] E7080 (也称为甲磺酸乐伐替尼（Ienvatinib))是多受体酪氨酸激酶（例如，参与 血管生成和肿瘤增殖的受体酪氨酸激酶）包括血管内皮生长因子（VEGF)、成纤维细胞生长 因子（FGF)、血小板衍生生长因子受体a (TOGFR α )、KIT和RET原癌基因受体的活性抑制 剂。它已被指定为CAS 857890-39-2号（也见417716-92-8)。甲磺酸乐伐替尼的化学名是 4-[3_氯-4-[[(环丙基氨基）羰基]氨基]苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，甲磺酸盐 (1:1)。[它也称为4-[3_氯-4-(N' -环丙基脲基）苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺， 和N-{4-[(6-氨甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基]-2-氯苯基}-环丙基脲一甲磺 酸盐]。甲磺酸乐伐替尼可被描述为：
[0007] 发明简述 本发明基于这样的观察，即艾日布林和乐伐替尼的组合显示改进的（例如，协同的）抗 肿瘤效果。因此，本发明的特征为在癌症治疗方案中艾日布林（或其药学上可接受的盐，例 如，甲磺酸艾日布林）和乐伐替尼（或其药学上可接受的盐，例如，甲磺酸乐伐替尼）的共 同给予，以及这些药剂用于这样的治疗的用途。
[0008] 因此本发明提供用于治疗患有癌症或处于发生癌症风险中的受试者（例如，人类 患者）的方法。该方法包括给予受试者（i)艾日布林或其药学上可接受的盐（例如，甲磺 酸艾日布林），和（ii)乐伐替尼或其药学上可接受的盐（例如，甲磺酸乐伐替尼）。如本文 所述，本发明还提供这些药剂治疗这样的受试者的用途，以及这些药剂在制备用于治疗这 样的受试者的药物中的用途。本文所有的方法的描述适用于这样的用途的背景下。
[0009] 受试者可以被诊断为患有癌症，在癌症治疗中，或在癌症治疗后的恢复中。而且， 癌症可以是原发性肿瘤、癌症转移和/或实体瘤。在各种实例中，癌症可选自乳腺癌、胰腺 癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、皮肤癌（例如，黑素瘤）、前列 腺癌、脑癌、头和颈癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、胃肠癌、血液癌（例如，白血病）、淋巴系统 癌、甲状腺癌、骨癌（例如，骨肉瘤）和纤维肉瘤。
[0010] 艾日布林或其药学上可接受的盐（例如，甲磺酸艾日布林）可例如，通过持续约 1-约20分钟，或约2-约5分钟的静脉输注给予。此外，艾日布林或其药学上可接受的盐 (例如，甲磺酸艾日布林）可以范围约〇· I mg/m2-约20 mg/m2,或约I. 4 mg/m2或I. I mg/ m2的量给予。此外，艾日布林或其药学上可接受的盐（例如，甲磺酸艾日布林）可在21天 周期的第1和8天各给予一次。
[0011] 乐伐替尼或其药学上可接受的盐（例如，甲磺酸乐伐替尼）可经口服，例如，以范 围约0.1 mg-约100 mg，或约4 mg-约24 mg的量给予。此外，在各个实例中，乐伐替尼或 其药学上可接受的盐（例如，甲磺酸乐伐替尼）可每日给予。
[0012] 艾日布林或其药学上可接受的盐（例如，甲磺酸艾日布林），和乐伐替尼或其药学 上可接受的盐（例如，甲磺酸乐伐替尼）可基本上同时或序贯地给予。
[0013] 根据本发明的方法，治疗可：⑴减少癌细胞的数目；（ii)减小肿瘤体积；（iii) 增加肿瘤消退速率；（iv)减少或延缓癌细胞浸润到周围器官；(V)减少或延缓肿瘤转移； (vi)减少或抑制肿瘤生长；（vii)预防或延迟癌症的发生和/或复发，和/或延长无疾病 或肿瘤的生存时间；(viii)增加总生存时间；（ix)减少治疗的频率；和/或（X)减轻与 癌症有关的一种或多种症状。
[0014] 本发明还包括减小受试者的肿瘤大小的方法。这些方法包括给予受试者⑴艾日 布林或其药学上可接受的盐（例如，甲磺酸艾日布林），和（ii)乐伐替尼或其药学上可接 受的盐（例如，甲磺酸乐伐替尼）。此外，如本文所述，本发明包括这些药剂用于减小受试者 的肿瘤大小的用途。
[0015] 此外，本发明包括用于在受试者中治疗癌症，减少肿瘤大小，或诱导或增加对肿瘤 的免疫反应的药剂盒。所述药剂盒包括（i)艾日布林或其药学上可接受的盐（例如，甲磺 酸艾日布林），和（ii)乐伐替尼或其药学上可接受的盐（例如，甲磺酸乐伐替尼）。任选 地，这些药剂以剂量形式存在。
[0016] 本发明的其它特征从以下详述、附图和权利要求书将是显而易见的。
[0017] 附图简述 图1是显示E7389与E7080组合在小鼠的A375人恶性黑素瘤异种移植物模型中的抗 肿瘤效果的图。数据表示均值土 SEM (n=6)。在移植后的17和24天的箭头显示治疗的 开始日，箭头表示E7389,和线表示E7080。Lv.=静脉内，ρ·ο·=经口，QlDxH =每日一 次，持续14天，Q7Dx2 =每周一次，持续2周。*尸〈0. 05,对比在第30天E7389 3. 0 mg/ kg单一药剂（单向方差分析，随后是Dunnett' s多重比较检验）。
[0018] 图2是显示用单独E7389、单独E7080和E7389 + E7080组合处理的动物的相对体 重变化的图。数据表示均值土 SEM (n=6)。在移植后的17和24天的箭头显示治疗的开始 日，箭头表示E7389,和线表示E7080。Lv.=静脉内，ρ·ο·=经口，QlDxH =每日一次， 持续14天，Q7Dx2 =每周一次，持续2周。在E7389以3. 0 mg/kg单独给予后和在组合治 疗组中观察到体重损失。在完成药物治疗后在所有小鼠中观察到自体重损失的部分恢复。
[0019] 图3是显示E7389与E7080的组合在小鼠中对NCI-H1993 (左）或PC-9 (右） 人非小细胞肺癌异种移植物的抗肿瘤效果的图。数据表示均值土 SD (n=5)。在第0天和 第7天的箭头显示E7389的注射，和从第0天至第11天的线显示E7080的治疗。i.v.=静 脉内，=经口，QlDxl2 =每日一次，持续12天，Q7Dx2 =每周一次，持续2周。*尸〈 0. 05 :组合组对比各单一治疗