提高药物和膳食补充剂的细胞吸收的方法和产品的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请第61/793, 028号， 题目为"MTHODANDPRODUCTSFORENHANCINGCELLLARUPTAKEOFDRUGANDDIETARY SUPPLEMENTS"的优先权，其全部内容通过引用的方式被纳入。
技术领域 [0003] 和【背景技术】
[0004] 本发明涉及药物和膳食补充剂--包括营养食品（nutraceutical)--的给药。 药物和膳食补充剂的效力部分取决于其意图影响的细胞的吸收。已经提出了各种装置和化 合物用于提高细胞吸收，例如：
[0005] Goldnanoparticles：transferrin-mediatedgoldnanoparticlecellular uptake
[0006] PHYang,XSun,JFChiu,QYHe-Bioconjugatechemistry, 2005-ACS Publications
[0007] Cellfixation:Cell-penetratingpeptidesareevaluationofthemechanism ofcellularuptake
[0008] JPRichard,KMe1ikov,EVives,CRamos. . . -Journa1of Biological. . .，2003-ASBMB
[0009] Goldphosphene:Roleoflipophilicityindeterminecellularuptakeand antitumoractivityofgoldphosphinecomplexes
[0010] MJMeKeage,SJBerners-Price,PGalettis. . .-Cancer chemotherapy…2000-Springer
[0011] Polymericnanoparticles:Effectsofparticlesizeandsurfacecoatingon cellularuptakeof...
[0012] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15585275,KYffin-2005-
[0013] Cellpenetratingpeptides:MechanismsofCellularUptakeof Cell-PenetratingPeptideswww.hindadwi.com/journals/jbp/2011/414729/Cached?F Masani-2011
【发明内容】
[0014] 在本发明中，药物和膳食补充剂的细胞吸收通过d_粉防己碱家族药物的特定成 员的同时给药而提高。d-粉防己碱家族成员具有以下结构式：
[0015]
[0016] 其中札和R/为相同或不同的短链碳基配体，包括但不限于，CH3、C02CH3SH;且 私为CH3或C迟5;且R3为CH3或氢；且其中所述化学结构在C-Γ手性碳位置具有"S"异构 构型。
【具体实施方式】
[0017]d-粉防己碱家族的优选成员包括以下代表性实例，其并非意图穷举：d-粉防己 碱、异粉防己碱、鹤氏唐松草碱、小檗胺、密花藤胺、亮花木碱、黄皮树碱、乙基防己诺林碱和 防己诺林碱。在所有这些实例中，RJPR/构成甲基基团。基团中发生的变化在于RjPR3 可构成甲基基团或氢，且该化合物在C-1和C-Γ手性碳位置处的异构构型为R(右旋）或 S(左旋）。关于R和S构型的规则可参见MorrisonandBoyd，"0rganicChemistry,"第 4 版，copyright1983byAllynandBacon，第 138-141 页。此外，鹤式唐松草碱在C_5 位 置处包括甲氧基。
[0018] 最优选的要求保护的粉防己碱家族成员为d-粉防己碱。提取和/或纯化d-粉防 己碱的方法公开于美国专利6, 218, 541和公开的专利申请第2011/0105755号中。
[0019] 药物和膳食补充剂的细胞吸收随着产品和细胞类型而变化。d-粉防己碱家族成员 的同时给药对于此吸收的程度和速率的提高程度也将相应地变化。通过同时使用d-粉防 己碱家族成员，那些具有快速且更完全的吸收速率的药物和膳食补充剂在细胞吸收方面可 显示出小的改善或没有改善。然而，许多具有较低的且较不完全的细胞吸收速率的药物和 膳食补充剂在这种同时使用的情况下将显示出改善。
[0020] d-粉防己碱家族成员和药物或膳食补充剂可一起配制成单一制剂，或者它们可单 独配制且同时给药或以足够接近地一起给药使得其同时存在于靶细胞区域内。d-粉防己碱 家族成员和药物或膳食补充剂可单独配制但是作为"试剂盒（kit)"的部分出售。d-粉防已 碱家族成员和药物或膳食补充剂的用量比将随着患者且根据所用的药物或膳食补充剂在 约0.04:1至约170:1的范围内变化。更通常的范围为约1:1至约100:1，更优选为25:75 至 75:25。
[0021] 据认为，在将药物或膳食补充剂同时或同一天给药时，最佳的剂量方法为以约50 至约lOOOmg/平方米/天、更优选250-700且最优选约500的口服剂量将d-粉防己碱家族 成员进行给药，（可能地每天2至4次剂量）。d-粉防己碱家族成员的剂量水平将随基于 患者和所用的药物或膳食补充剂的情况而变化。在d-粉防己碱家族成员给药过程中，药物 或膳食补充剂以常规剂量水平一次或多次给药（鉴于粉防己碱家族成员在细胞吸收方面 的影响，可稍微较少）。
[0022] 还认为，剂量程序可将d-粉防己碱家族成员以约50至约lOOOmg/平方米/天、更 优选250-700且最优选约500的口服剂量的给药，（可能地每天2至4个剂量），分散在约 4至约14天的时间内。d-粉防己碱家族成员的剂量水平将随情况而变化，基于患者和所用 的药物或膳食补充剂。随后，在d-粉防己碱家族成员给药过程中，药物或膳食补充剂以常 规剂量水平一次或多次给药（鉴于粉防己碱家族成员的强化作用，可稍微较少）。例如，在 d-粉防已碱给药的4天内，药物或膳食补充剂将在第三天的开始给药。在14天内，药物或 膳食补充剂可在第5天和第10天或在第4、8和12天给药。对于本发明目的而言，这种给 药被认为是同时的。
[0023] d-粉防己碱家族双苄基异喹啉具有两个氮位点且因此可以游离碱形式或作为单 酸盐或二酸盐存在。由于药物成分的盐形式的增加的溶解度，在配制的药物组合物中使用 盐形式。因此，活性成分更快溶解并且更快速地进入血流中。游离碱形式不溶于水。然而， 目前令人惊异地被同事发现，d-粉防己碱家族成员的游离碱制剂基本上与该族的二酸盐成 员一样被快速地吸收到血流中。因此，我们提出在我们的制剂中使用d-粉防己碱家族成员 的游离碱或二酸盐。
[0024] 优选的制剂包含与合适的药物载体结合的d-粉防己碱家族的成员。药物载体可 为液体或固体组合物。液体载体将优选包含水，可能地还有其他成分例如25%羧甲基纤维 素。所用的固体载体或稀释剂可为预胶凝淀粉、微晶纤维素等。还可以与其他成分例如胶 体二氧化硅、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁一起配制。
[0025] 200mg胶囊、片剂或液体剂量制剂是最优选的。对于190英镑六英尺高的患者而 言，最优选的约500mg/平方米/天的剂量大体上为lOOOmg/每天。这样一个患者可在所述 天内通过摄取5个胶囊来实现剂量需求，例如早上3个且晚上2个，或分散在所述天内一次 一个。125英镑重量5英尺6英寸的较小的人在所述天内将需要4个200mg胶囊。
[0026] 当然，应理解，前述是本发明的优选实施方案，且在不脱离本发明精神的情况下可 以使用变型方案，如所附的权利要求书中提出的，按照专利法的原则解释。
【主权项】
1. 一种提高药物和膳食补充剂的细胞摄取的方法，包括： 药物或膳食补充剂与具有W下结构式的d-粉防己碱家族成员的药物共同给药：其中R郝R1'相同或不同，为短链碳基配体，包括但不限于邸3、％邸3或H;并且R2是 邸3或C化;并且R3是CH3或氨，并且其中所述结构式在C-r手性碳位置具有"S"异构构 型。2. 权利要求1的方法，其中所述d-粉防己碱家族成员选自d-粉防己碱、异粉防己碱、 鹤式唐松草碱、小築胺、密花藤胺、亮花木碱、黄皮树碱、乙基防己诺林碱和防己诺林碱。3. 权利要求1的方法，其中所述d-粉防己碱家族成员是d-粉防己碱。4. 权利要求3的方法，其中d-粉防己碱家族成员与膳食补充剂一起使用。5. 权利要求4的方法，其中d-粉防己碱家族成员与所述膳食补充剂一起配制成单个制 剂。6. 权利要求3的方法，其中d-粉防己碱家族成员与药物一起使用。7. 权利要求6的方法，其中d-粉防己碱家族成员与所述药物一起配制成单个制剂。8. 权利要求1的方法，其中d-粉防己碱家族成员与药物一起使用。9. 权利要求1的方法，其中d-粉防己碱家族成员与膳食补充剂一起使用。10. 权利要求1的方法，其中药物或膳食补充剂通常具有的细胞摄取速率位于多种药 物或膳食补充剂的细胞摄取速率等级上的较慢和/或较不完整的=分之一部分。11. 权利要求1的方法，其中d-粉防己碱家族成员与所述药物或膳食补充剂一起配制 成单个制剂。12. 权利要求1的方法，其中d-粉防己碱家族成员与所述药物或膳食补充剂分别配制 并且同时给药或者足够接近地一起给药使得MRSA同时暴露于二者。13. 权利要求1的方法，其中d-粉防己碱家族成员与所述药物或膳食补充剂Wd-粉防 己碱家族成员与药物或膳食补充剂之比在约0. 04至170的范围内的使用比例给药。14. 权利要求1的方法，其中d-粉防己碱家族成员与所述药物或膳食补充剂Wd-粉防 己碱家族成员与药物或膳食补充剂之比在约1至100的范围内的使用比例给药。15. 权利要求1的方法，其中d-粉防己碱家族成员与所述药物或膳食补充剂Wd-粉防 己碱家族成员与药物或膳食补充剂之比在25 :75至75 :25的范围内的使用比例给药。16. 权利要求1的方法，其中d-粉防己碱家族W约50至约1000 mg每平方米每天的口 服剂量给药约4至约14天的时间，并且然后所述药物或膳食补充剂在所述的4至14天内 W常规剂量水平给药一次或多次。17. 权利要求11的方法，其中d-粉防己碱家族W约250-700mg每平方米每天的口服剂 量给药约4至约14天的时间。18. 权利要求11的方法，其中d-粉防己碱家族W约500mg每平方米每天的口服剂量给 药约4至约14天的时间，每天分成二至四次剂量。19. 一种提供提高的膳食补充剂成分的细胞摄取水平的膳食补充剂组合物，包含膳食 补充剂与具有W下结构式的d-粉防己碱家族成员：其中R郝R1'相同或不同，为短链碳基配体，包括但不限于邸3、％邸3或H;并且R2是 邸3或C化;并且R3是CH3或氨，并且其中所述结构式在c-r手性碳位置具有"S"异构构 型。20. -种提供提高的膳食补充剂成分的细胞摄取水平的膳食补充剂试剂盒，包含膳食 补充剂，W及含有具有W下结构式的d-粉防己碱家族成员的制剂：其中R郝R1'相同或不同，为短链碳基配体，包括但不限于邸3、％邸3或H;并且R2是 邸3或C化;并且R3是CH3或氨，并且其中所述结构式在c-r手性碳位置具有"S"异构构 型。
【专利摘要】提供了通过将药物或膳食补充剂与一种或多种d-粉防己碱家族成员共同给药来提高所述药物或膳食补充剂的细胞摄取的方法。所述药物或膳食补充剂与d-粉防己碱配制为单一制剂，或者它们可单独配制且同时给药或以足够接近地一起给药至待治疗的细胞。还提供了含有d-粉防己碱家族成员和膳食补充剂的膳食补充剂试剂盒。
【IPC分类】A23L33/10, A61K31/4725, A61K45/06, A61K31/4741
【公开号】CN105377259
【申请号】CN201480028295
【发明人】D·L·巴涅特
【申请人】Cba制药公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2014年3月12日
【公告号】EP3038655A2, US9254323, US20140275157, WO2014150959A2, WO2014150959A3