一种治疗痤疮的纳米磁疗外用凝胶及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及纳米材料与抗菌药物协同作用的临床研究，用于制备皮肤科用药品， 特别用于治疗瘦疮等皮肤疾病。
【背景技术】
[0002] 瘦疮是毛囊皮脂腺单位的一种慢性炎症性皮肤病，好发于青少年，愈后易遗留瘤 痕，对青少年的屯、理和社交影响很大。据估计，全球对治疗青春痘药物的需求每年可达约 18. 7亿英镑的（约合190亿元人民币）市值。瘦疮发病机制较为复杂，目前研究认为毛囊 中含有慷釉马拉色菌、凝固酶阴性葡萄球菌、格兰阴性杆菌W及瘦疮丙酸杆菌等多种微生 物，其中瘦疮丙酸杆菌产生的脂酶分解皮脂生成游离脂肪酸，同时趋化炎症细胞和介质，是 诱导瘦疮发生的关键因素。临床上瘦疮的主要疗法是局部或系统使用抗生素或维A酸类药 物，但瘦疮丙酸杆菌日益增多的耐药性W及维A酸类药物的不良反应，大大限制了其在临 床上的使用。
[0003] 2005年《全球瘦疮联盟》指南明确指出"选择药物治疗瘦疮时应尽可能针对多种 发病机制"，因此既能抑制瘦疮丙酸杆菌繁殖又兼顾非特异性抗炎症作用的抗生素应当优 先考虑。但是，只有活的瘦疮丙酸杆菌与炎症形成有关，而皮损部位分离的瘦疮丙酸杆菌会 对四环素类或大环内醋类抗生素耐药，因此，有效抑制活的细菌才能从根本上控制炎症反 应。抗生素需有效渗透至毛囊及皮脂腺，才能获得较高的抗菌效果，由于药物的分子质量及 亲脂性存在较大差别，导致在毛囊、皮脂腺中的分布浓度有差别。结合抗生素药代动力学特 别是选择分布皮脂溢出部位，应首选四环素类抗生素。对于瘦疮患者耐药性携带情况分析 发现四环素类耐药率为四环素> 多西环素>米诺环素，同时研究发现米诺环素在毛囊、皮 脂腺中的浓度高，所W米诺环素是治疗寻常瘦疮的首选抗生素。
[0004] 目前已有口服米诺环素与维A酸类药物、水杨酸类化合物W及过氧苯胺酷等外用 制剂协同作用的报道。但口服米诺环素每日剂量最少为lOOmg，肝肾毒性较强，而外用米诺 环素会产生耐药性，不能长期使用；维A酸类药物遇光和氧化剂易分解，诱发皮炎；水杨酸 类化合物和强氧化剂过氧苯胺酷皮肤刺激性较强。如何寻找出一种安全、有效、彻底、耐受 性好的治疗药物或治疗方法，是当今皮肤科医生所面临的难题之一。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是为解决现有技术上的问题，提供了一种治疗瘦疮的纳米磁疗外用 凝胶及其制备方法和应用，本产品在抗菌药物及缓释材料的选择上进行优化，使其具有药 效好、副作用小、定向作用准、易于操作、成本低等优点。
[0006] 本发明是通过W下方式实现的：
[0007] -种治疗瘦疮的纳米磁疗外用凝胶的制备方法，原料包括药物米诺环素、纳米 金属氧化物、生物可降解高分子材料、卡波姆胶940、化学交联剂；重量百分比为：米诺环 素0.05 %~0.5 % (W/W)，生物可降解高分子材料20 %~25 % (W/W)，纳米金属氧化物 0.2%~4%(胖/胖)，卡波姆胶〔81-94060%~79%(胖/胖)，化学交联剂为0.01%~0.02% (W/W);W生物可降解高分子材料包裹米诺环素及纳米金属氧化物制成金属氧化物-米诺 环素纳米粒，W卡波姆940 (carbopo^940)为基质制成缓释凝胶；所述纳米金属氧化物为 纳米氧化铁、纳米氧化锋的混合物。
[0008] 所述的制备方法，金属氧化物-米诺环素纳米粒尺寸大小在500nmW下。
[0009]所述的制备方法，所述生物可降解高分子材料包括白蛋白、聚乳酸（PLA)、簇甲基 纤维素盐（CMC-Na)、海藻酸盐多种材料中的一种或多种。
[0010] 所述的制备方法，所述纳米金属氧化物为纳米氧化铁和纳米氧化锋，纳米氧化铁 与纳米氧化锋质量比为1 : 4~1 : 10。
[0011] 所述的制备方法，所述的化学交联剂包括甲醒、戊二醒、多聚甲醒中的一种或几 种。
[0012] 所述的制备方法，所述含药磁性纳米粒的具体制备步骤如下：
[0013] 1)、将米诺环素溶于水中配制成水溶液后将该水溶液加入憐酸盐缓冲液中，制成 米诺环素质量浓度为0. 05~50%的溶液，pH= 8,加入所述的纳米金属氧化物及所述的生 物可降解高分子材料，揽拌使之形成悬浊液；
[0014] 2)、向步骤（1)所得悬浊液中加入有机相，水相与有机相的体积比为1:4~ 1 : 5,并加入所述化学交联剂，揽拌30min，待其充分固化后离屯、，洗涂得金属氧化物-米诺 环素纳米粒。
[0015] 所述的制备方法，所述缓释凝胶的制备步骤如下：取卡波姆胶固体，加入蒸馈水， 水浴揽拌至固体完全溶解；冷却至室溫后，放置到揽拌器中，边揽拌边加入质量分数为 0. 05%~10 %的金属氧化物-米诺环素纳米粒，揽拌混匀，逐滴滴加Ξ乙醇胺调节抑值， 抑值为7时形成透明凝胶，超声波脱气后即得目标产品。
[0016] 所述的制备方法，所述的有机相为乙醇。
[0017] 根据任一所述制备方法制备获得的纳米磁疗外用凝胶。
[0018] 所述的纳米磁疗外用凝胶在制备治疗瘦疮药物中的应用。
[0019] 本发明将米诺环素药物分子与具有抗菌作用的纳米氧化锋粒子相结合制成外用 凝胶，利用纳米粒子携带药物分子通过内吞作用进入毛囊、皮脂腺细胞的特定部位，直接作 用于病菌，提高了祀区的药物浓度、药物利用率和疗效，同时利用微量元素疗法与抗生素治 疗的协同作用，降低药物的毒副作用及不良反应，由于减少了米诺环素用量，因此可W降低 细菌耐药性的发生机率。
【附图说明】
[0020] 图1是活性氧化物-米诺环素纳米粒透射电镜图；
[0021] 图2是本发明的体外实验结果：活性氧化物-米诺环素纳米粒凝胶细胞毒性研 究；
[0022] 图3是本发明的体外实验结果：活性氧化物-米诺环素纳米粒凝胶的抑菌性能测 试；
【具体实施方式】
[0023]W下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。
[0024] 实施例1:纳米氧化铁-米诺环素纳米级凝胶
[0025] 一、纳米氧化锋反胶束微乳液的制备
[0026] 精确配置Imol/L乙酸锋水溶液待用，然后称取0. 3655g的十六烷基Ξ甲基漠化胺 (CTAB)，加入到10ml的环己烧中；随后向溶液中精确低价5ml的异丙醇（IPA)，持续揽拌至 形成均匀的乳白色乳液，继续揽拌，并加入乙酸锋水溶液直至溶液体系瞬间澄清，说明两项 体系已经形成反胶束微乳液，继续滴加乙酸锋溶液保持澄清即停止。
[0027] 二、纳米氧化铁-纳米氧化锋-米诺环素白蛋白纳米粒的制备
[002引 1)取50%浓度的米诺环素0. 1ml溶液于0.9ml缓冲溶液中配置成抑=8含药5% 混合液，加入混合液体积比0. 5%的白蛋白，即5mg白蛋白，放置于西林瓶中，再将混合液加 入西林瓶中，匀速揽拌lOmin，转速60化pm。
[0029] 2)各加