一种防治造影剂肾病的中药制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及中医药技术领域，尤其设及一种防治造影剂肾病的中药制剂。
【背景技术】
[0002] 造影剂肾病(RCIN)是目前引起急性肾功能衰竭的第Ξ位病因。其定义为注射造影 剂后48小时内血清肌酢的绝对值升高0.5mgAlL或相对值升高25%。一般人群中，造影剂肾 病的发生率并不高，低于1%;但高危人群，如肾功能不全、糖尿病、脱水、高血压、肝硬化、充 血性屯、力衰竭、肾病综合征、多发性骨髓瘤等患者，RCIN的发病率则明显升高。另外，服用可 损伤肾功能的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、非酱体抗炎药、大剂量造影剂和离子化高 渗造影剂等，也可增加RCIN的发生率。最新资料显示，RCIN与近年来相对患病人数和相对死 亡人数的上升存在明显相关性。RCIN-旦发生，可造成严重并发症(如败血症，出血，呼吸衰 竭等），甚至直接威胁患者生命。因此，预防RCIN的发生已成为关注的焦点。本文概述RCIN发 病机制，并着重探讨相关药物在日CIN预防中的作用。
[0003]现代医学研究，其发病机制有W下两点主要原因：
[0004] 1)血流动力学改变导致肾脏缺氧性损伤：
[000引造影剂对肾血流的病理生理影响主要表现为肾脏血管首先短暂扩张约20分钟，然 后出现肾血管疫李性收缩，时间达4小时甚至更长。运种肾脏血管改变与球管反射失调及其 血管舒张-血管收缩激素比例失衡有关。其结果一方面造成肾脏血流表现盗血效应，即血流 从相对缺氧的肾髓质区域流向肾皮质，从而加重肾髓质缺血，降低氧供;另一方面造影剂从 肾小管分泌排泄，使肾髓质代谢量相对增加，氧需求量增加，加重肾脏髓质的缺氧程度。最 终因肾脏缺血缺氧性损伤引起细胞调亡或坏死，肾功能出现损害。
[0006] 2)细胞毒性作用
[0007]造影剂本身会引起氧自由基(0FR)的增加进而对肾脏产生直接毒性作用。造影剂 诱导氧自由基的增加与缺血性损伤及其造成血管内高渗透压相关。另外，研究发现造影剂 还减弱了肾皮质抗过氧化氨酶和超氧化物歧化酶的活性，也可导致0FR的生成增加。高渗造 影剂同时还可引起上皮细胞完整性的破坏、肾小管的阻塞及其免疫学反应网，上述因素均 可直接产生肾脏细胞的毒性作用。
[0008]如何才能防治造影剂对肾脏的损害，现代医学研究提出，使用增加造影剂排泄的 药物、使用扩张血管的药物、使用抗氧化的药物等，对RCIN有预防作用。
[0009] -、一般采用的是水化药物和使用利尿剂来促进其代谢。
[0010] 1)水化药物
[0011] 盐水化药物（主要是指钢盐的水溶液）自20世纪80年代应用于预防RCIN并产生明 显效果W来，已作为预防RCIN的金标准。其机制一方面是稀释了血液中造影剂的浓度，另一 方面利尿作用也促进了造影剂的排泄。最近研究主要集中在水化液的改进上。Mueller等进 行的规模较大的随机临床研究，比较了等渗盐水化和半等渗盐水化预防RCIN的效果，结果 发现，等渗盐水化组RCIN的发生率明显较低（0.7%)，而半等渗盐水化组RCIN的发生率为 2%，提示等渗盐水化预防RCIN更有效。Merten等则将119例患者随机分为两组，一组患者接 受等渗化肥化水化（3ml/(kg·h)，59例），另一组，患者接受等渗化C1水化（3ml(kg·h，60 例），水化于注射造影剂前1小时开始，并持续至造影剂应用后6小时，结果化Cl水化组RCIN 发生率为13.6%，而化肥化水化组RCIN发生率为，1.7 %，显示了化HCO。水化的临床应用前 景，另一方面，化肥化水化对于要求容量控制的患者更为有益，但其确切疗效尚需一定样本 量的多中屯、随机研究进一步证实。
[001引2)利尿剂
[0013]理论上利尿剂(包括巧塞米、甘露醇)可促进造影剂的排泄，减少其体内储留时间， 从而降低RCIN的发生。Riehard等对利尿剂预防RCIN的作用效果进行了研究，78例慢性肾功 能不全患者注射造影剂前分别随机接受盐溶液(28例）、盐溶液和甘露醇(25例）、盐溶液和 映塞米(25例)处理，结果Ξ组患者RCIN的发生率依次为11 %、28%和40 %，利尿剂并不能有 效降低RCIN的发生，甚至有加重RCIN的危险。因而，目前临床上并未将利尿剂作为预防RCIN 的常规用药。
[0014] 二、目前在预防RCIN的扩张血管的药物使用中，使用较为广泛的是巧括抗剂、内皮 素受体阻断剂、屯、钢肤、前列腺素E、腺巧受体括抗剂等。
[001引1)巧括抗剂
[0016]巧括抗剂可W逆转造影剂引发的急性血流动力学的改变，可W预防腺昔引发的血 管收缩，抑制小鼠肾小管细胞内巧的增加而减少调亡的发生，同时还可抑制NO合成的减少。 seyss等研究了巧括抗剂预防RCIN的作用，结果显示对照组患者在应用造影剂后的第3天肾 小球滤过率(GFR)明显下降（27%)，而巧括抗剂组患者的GFR保持原有水平，且尿蛋白的排 泄也明显改善。运是目前唯一的显示巧括抗剂预防RCIN有效的研究。遗憾的是，该项研究只 有35例患者参与，由于缺乏充分的研究证据W及考虑到巧括抗剂的毒副作用（如屯、肌抑制， 头晕头疼等），目前尚未推荐巧括抗剂作为RCIN的预防用。
[0017] 2)内皮素受体阻断剂(ETa)
[0018]ETa几是一个血管收缩因子，在造影剂肾病的发生过程中，发挥了一定的作用。阻 断ETa的作用是否可预防RCIN的发生呢？ 一项纳入58病例的临床研究显示，ET，受体阻断剂 组RCIN的发生率达56%，而安慰剂组RCIN的发生率仅为29%，否定了ETa受体阻断剂在RCIN 发生中的预防作。
[0019] 3)屯、钢肤(ANP)
[0020]ANP是屯、肌细胞分泌的一种具有利钢利尿扩管作用的多肤。一项前瞻性多中屯、随 机双盲对照临床研究评价了ANP预防RCIN的作用，247例患者应用造影剂前30分钟随机接受 安慰剂或各剂量(0.01、0.05或0.1mg/化g·min)ANP)，并持续至应用造影剂后30分钟。所有 患者同时接受常规水化。结果发现，安慰剂组RCIN的发生率为19%，ANP001mg/化g·min)组 为23%，ANP0.05mgAkg·min)组为23%，ANP0.ImgAkg·min)组为25%eWeisberg等也发 现ANP促进RCIN的发生。由此可见，ANP并不能预防RCIN的发生。
[0021] 4)前列腺素拉(PGEi)
[0022]PGEi可W保持肾脏血流及血流分布，平衡水电解质的排泄，具有潜在预防RCIN发 生的作用。一项临床研究对PGEi预防造影剂肾病的作用进行了评估，30例患者随机接受安 慰剂或各剂量[10、20或40ngAkg·min)]PGEi。注射造影剂后48小时对其中，08例患者进行 血清肌配值的测量，结果四组患者血清肌配值分别为ο. 72、0.30、0，12和ο. 29mg/dl;各PGEi组血清肌醉明显低于安慰剂组(P<〇.05)。在糖尿病患者中，后Ξ组的血清肌醉值分别为 0.53、0.07及0.66111旨/(11。<0.05)。提示，？66巧明显降低患者(包括糖尿病患者）的血清肌 配值，且W20ngAkg·mjn)剂量最佳。然而，由于本研究各组病例数相对较少，其研究结果 有待进一步证实。
[0023] 5)腺巧受体括抗剂
[0024]造影剂可通过腺巧介导引起肾脏血流动力学的改变。腺巧经由两种受体(Ai-R和 A2-R)发挥作用，Ai-R抑制腺巧酸环化酶的活性而引起肾皮质血管收缩，A2-R则激活腺巧酸 环化酶的活性而扩张肾血管。茶碱是非特异性腺巧受体括抗剂，而选择性的Ai-R括抗剂 DPCPX(8-环戊基-1,3-二丙基黄嚷岭），均可通过改变肾脏血管舒缩而发挥预防RCIN的作 用。一个RCIN实验小鼠动物模型中，在注射造影剂前，用茶碱或DPCPX预处理后，肾血流量 (RBF)的减少和GFR的减少均明显改善。一项meta分析对茶碱预防RCIN的作用进行了综合评 估，共分析了7项临床研究结果(其中4项表明茶碱可W预防RGIN的发生，3项显示茶碱并不 能降低RCIN的发生），最后得出结论:预防性应用茶碱可W防止造影剂引起的肾功能降低。 有鉴于此，可将腺巧受体括抗剂试用于临床。
[0025]Ξ、临床使用的抗氧化药物一般是N-乙酷半脫氨酸(NAC)、抗坏血酸(Vc)
[0026] 1)N-乙酷半脫氨酸(NAC)
[0027] NAC是半脫氨酸的衍生物，即在半脫氨酸的氮原子上加载了一个献基基团。一旦进 入体内，NAC很快脱酸基，代谢为半脫氨酸、肤氨酸、无机硫化物等，其中的主要代谢产物半 脫氨酸可在肝内用W合成谷脫甘肤，谷脫甘肤是一个很强的抗氧化剂，NAC即通过谷脫甘肤 发挥抗氧化作用。NAC还可化学结合NOW稳定其结构，可增加NO合成酶的表达从而促进NO的 合成，可抑制血管紧张素转化酶的活性而减少血管紧张素的生成。通过上述机理，NAC可发 挥扩张肾血管、维持肾血流的作用。Tebel等第一次证实NAC预防RCIN的有效性。在运项双盲 对照研究中，83例行增强CT扫描的患者随机接受口服NAC或安慰剂，同时所有患者都进行盐 水化。结果，NAC组RCIN的发生率为2%，而安慰剂组为21 %，NAC组显著低于安慰剂组(P< 0.05)，另外化ber等证实，静脉注射NAC也可降低RCIN的发生率。后一用药途径主要用于急 诊患者。然而，GomeS等的研究则获得了不同的结论，15 6例患者随机口服NAC(每次60Omg， 日/2次)或安慰剂，结果，NAC组RCIN的发生率为10.4%，对照组则为10.1 %，两组无显著差 异(P>0.05)。上述不一致的结果可能与纳入研究的对象标准不一致有关，Gomes等纳入受 试对象的标准是血肌酢水平> 10化mol/L或肌酢清除率蕊50mUmin或是糖尿病患者，而 Tebel等对纳入的受试对象未作特殊要求。虽然，目前尚不能确定NAC预防RCIN是否有效，但 由于NAC价格低廉、使用方便、毒副作用小，推荐将其作为预防RCIN的常规用药，与盐水化联 用。
[002引 2)抗坏血酸(￥(3)
[0029]抗坏血酸是强效水溶性抗氧化剂，能有效清除大量氧自由基。最近一项随机双盲 对照研究对其能否有效预防RCIN的发生作了评估四，231例患者随机服用抗坏血酸（13例） 或安慰剂（118例），结果抗坏血酸组RCIN的发生率为9%而安慰剂组为20%，初步显示了抗 坏血酸预防RCIN的有效性，但还需大规模临床牛横酸化ZOU等研究了牛横酸(taurine)对高 渗透性离子化造影剂引起的细胞调亡的影响，W0NA降解作为细胞调亡的标志。结果发现， 高渗透性离子化造影剂可引起49.5 %的肾细胞ONA发生降解，而经过牛横酸处理后，肾细胞 0NA的降解减为39.4%，表明其可能具有预防RCIN发生的作用，其临床实用价值尚待进一步 证实。
[0030] 尽管RCIN是临床的常见问题，应该高度重视其预防干预策略。预防RCIN的药物很 多，然而多数被证实并无明显效果。中医药目前治疗本病的发生，在理论上做了一定的研 究，并进行了一定范围的临床研究，证明其临床疗效很好。中医药治疗本病，具有价格低廉、 使用方便，毒副作用小的优势，因此在部分一线城市被作为预防RCIN的常规用药。本发明提 供一种新型的防治造影剂神兵的中药制剂，通过开发出新的临床用药，及时有效地预防 RCIN的发生。