透皮递送系统的制作方法
【专利说明】透皮递送系统发明领域
[0001]本发明涉及用于药物活性剂透皮递送的系统。
【背景技术】
[0002]从毒理和治疗的观点而言，物质通过皮肤的渗透是重要的。由于这些上皮所提供的优异的屏障性能，大多数化合物通过上皮的被动运输是受限的。角质层是大多数化学物质渗透的主要障碍。
[0003]因此常规的局部递送系统被限制为或用于局部效应的物质或用于全身效应的高度有效的，小的，亲脂性的物质。通过常规系统递送治疗充足量的离子的和高分子量的药物也是困难的。以示例的方式，许多医疗和外科手术需要局部麻醉剂。然而，局部麻醉剂不容易渗透完整的皮肤。
[0004]—氧化氮(N0)是一种由血管内皮细胞合成和释放的强效血管扩张剂，并且在调节局部血管阻力和血流量中起重要作用。在生物学上，一氧化氮(N0)是通过NO合酶从L-精氨酸生成的并且具有多种功能，包括血管舒张和宿主防御。通过硝酸盐和亚硝酸盐的次序还原，一氧化氮(N0)也可以在人类上皮表面(如在嘴和胃内，并且在皮肤表面上)被制造。这依赖于将存在于唾液，粘膜分泌物或汗水中的无机硝酸盐通过细菌还原来合成亚硝酸盐。亚硝酸盐在酸性环境中被进一步还原为一氧化氮(N0)。
[0005]之前已经发现，模仿这种N0生成的内源性机制的系统可以被用于药物活性剂的透皮递送，该机制使用无机亚硝酸盐和有机酸在皮肤表面产生N0。
[0006]W0 02/17881公开了一种透皮递送系统，其包含药物活性剂和酸化的亚硝酸盐作为试剂以在皮肤表面产生一氧化氮的局部生成。还公开了由膜组成的屏障的应用，以允许药物活性剂和亚硝酸离子的扩散，同时防止皮肤和酸化剂的直接接触。
[0007]发曰月概沐
[0008]本发明人已经开发了一种改进的系统，该系统对药物活性剂的经皮递送是有用的。该系统使用了水凝胶以提供用于N0生成的亚硝酸盐的酸化效应。水凝胶的应用是有益的，因为它可以被直接放置与皮肤相接触，并且可以从伤口上吸收分泌液。
[0009]因此，在第一个实施方式中本发明提供了一个系统，其包括:
[0010](i)含有亚硝酸盐的层；和
[0011](ii)含有氢离子的水凝胶；
[0012]其中含有亚硝酸盐的层和/或水凝胶含有药物活性剂。
[0013]发明详述
[0014]本发明的系统是一个双组件系统，包括第一组件，其包含含有亚硝酸盐的层，和第二组件，其包含含有氢离子(H+)的水凝胶。第一组件或第二组件还含有药物活性剂。当两个组件以彼此相接触被放置时，发生化学反应以生成一氧化氮(N0)。现在将详细描述这两种组件。
[0015]本发明系统的第一组件包含或为含有亚硝酸盐的层。该层对于一氧化氮的扩散是可渗透的(完全可渗透的或至少半渗透的)，所述一氧化氮当该系统的第一和第二组件以彼此相接触被放置时而形成。该层对于药物活性剂的通过也是可渗透的(完全可渗透的或至少半渗透的)。本发明系统的第一组件通常在使用期间被放置在与皮肤直接接触，并且因此可以由适合于这个目的的任何材料制成，以及其可以浸渍、浸润或以其它方式含有亚硝酸盐。该层通常是，但是不限于，网布，非织造棉卷(non-woven bat)，薄膜，泡沫，藻酸盐，无定形的水凝胶，交联的水凝胶，膜或可溶解膜。
[0016]在一个实施方案中，该层是可溶解膜。术语“可溶解膜”包括在水中具有溶解度的聚合物。实例包括聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮和纤维素基聚合物，纤维素基聚合物例如羟丙基纤维素或羧甲基纤维素。
[0017]这种膜可以由任何适宜的材料而制成，例如纤维素。
[0018]在另一个实施方案中，该层是网布。网布是由通常是柔性材料的固体连接线(connected strands)组成的，其形成具有某些物质可以通过的孔或缝隙的栅格。网布可以是织造或非织造的，但通常是非织造的。
[0019]该网布通常是由聚合物材料制成的。任何聚合物材料是适宜的，例如粘胶(viscose)，聚酰胺，聚酯，聚丙烯或这些的混合物，但是优选的聚合物材料是聚丙烯。
[0020]在一些实施方案中，本发明的系统包括多个(即超过一个)含有亚硝酸盐的层。例如，本发明的系统可以包括2，3，4，5，6，7，8，9或10个或更多个含有亚硝酸盐的层。例如，本发明的系统可以包括多个浸润亚硝酸盐，例如作为亚硝酸盐溶液浸润的网布或可溶解膜。通常的，当使用多层时，每个层是由相同的材料形成的，例如网布或可溶解膜。
[0021]在一个实施方案中，该层不是膜和/或凝胶，例如水凝胶。
[0022]该层含有固体或溶液形式的亚硝酸盐。通常的，该亚硝酸盐是亚硝酸盐溶液的形式。该层通常是浸润或浸渍有亚硝酸盐，例如通过在亚硝酸盐溶液中浸渍该层。亚硝酸盐通常是亚硝酸根离子的药学可接受的来源或其亚硝酸盐前体。
[0023]该层(如网布)的作用是在经由该层(如网布)的区域限定的区域内基本上保留亚硝酸盐溶液。这提供了敷料易于应用到皮肤和/或伤口上。
[0024]亚硝酸根离子的药学上可接受的来源可以是碱金属亚硝酸盐或碱土金属亚硝酸盐。例如，LiN02，NaN02，KN02，RbN02，CsN02，FrN02, Be(N02)2，Mg(N02)2，Ca(N02)2，Sr (N02)2,Ba (N02) 2或Ra (NO 2) 2。在优选的实施方案中，亚硝酸盐是亚硝酸钠(NaN02)。
[0025]可选的，亚硝酸盐的前体可以被用作在组合物中的亚硝酸根离子来源，例如亚硝酸的稀溶液。亚硝酸根离子的其它来源是从能够酶转化为亚硝酸根的碱金属或碱土金属盐衍生的硝酸根离子。例如，LiN03，NaN03，KN03，RbN03，CsN03，FrN03，Be(N03)2，Mg(N03)2，Ca (N03) 2，Sr (N03) 2，Ba (N03) 2或 Ra (NO 3) 2。
[0026]硝酸根/亚硝酸根离子源的浓度可以高达20% w/w，适宜的为0.25至15%，适宜的为2至12%，适宜的为4至10%，例如5%至8%。特别优选的浓度为6%至7% w/w。
[0027]适宜的是，存在于组合物中的最终亚硝酸根离子浓度是高达20% w/w，适宜的为0.25至15% w/w，例如0.5%至14% w/w, 1%至13% w/w，适宜的为2至12% w/w，适宜的为3%至11 % w/w,适宜的为4至10% w/w,例如5%至8% w/w。特别优选的浓度为6%至7% ψ/ψ。
[0028]如果使用亚硝酸根离子的溶液，所述溶液的摩尔浓度通常为从0.01Μ至2Μ，例如从 0.1M 至 2M，例如从 0.2M 至 1.8M，从 0.3M 至 1.7M，从 0.4M 至 1.6M，从 0.5M 至 1.5M，例如大约 0.7M，0.8M，0.9M，1M，1.1M，1.2M 或 1.3M。
[0029]在一个具体的实施方案中，该敷料系统的第一组件是浸渍有亚硝酸钠的聚丙烯网布或多个聚丙烯网布，所述亚硝酸钠通常是亚硝酸钠溶液。
[0030]在本发明的某些实施方案中，其可以可选的包含还原剂，亚硝酸盐溶液的量(重量或体积)可以用于控制随时间生成的一氧化氮的量。亚硝酸钠溶液的优选量是含亚硝酸盐的层(例如网布)每平方厘米面积中含5mg至lOOmg，所述层与氢离子供给水凝胶相接触，例如每平方厘米10mg到85mg，每平方厘米20mg至75mg，每平方厘米30mg至60mg或每平方厘米10mg到85mg。
[0031]在一个实施方案中，该层还含有药物活性剂。该层通常浸润或浸渍有药物活性剂，例如通过在药物活性剂的溶液中浸泡所述层。这可以在用亚硝酸盐浸润或浸渍该层的同时而完成。例如，该层可以被浸泡在用于此目的含有亚硝酸盐和药物活性剂的混合物溶液中。
[0032]本发明的系统可以用于任何药学活性剂的透皮递送。
[0033]药物活性剂可以包括治疗患者疾病的任何适宜的药物或药物组合。该试剂可以是以给药的形式立即有活性的或在给药后可能在患者体内变得有活性的，如例如通过水解或通过内源酶的作用。
[0034]在治疗上，本发明的系统是便于宽泛数量的全身性活性物质的传送。活性物质包括，但不限于，抗生素，激素，蛋白质，肽类，蛋白聚糖，核苷酸，寡核苷酸(如DNA，RNA等)，维生素，矿物质，生长因子，非留体类抗炎药(NSAIDs)和疫苗。在一个优选的实施方案中，本发明的递送系统可以被用于递送麻醉剂，止痛剂，激素，免疫抑制剂或类固醇制剂。其它的药物试剂包括，但不限于，镇痛剂，例如布洛芬，吲哚美辛，双氯芬酸，乙酰