用于治疗和预防饮酒潮红和酒精-诱导的过敏性反应的制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及预防和/或治疗与酒精（alcohol)消耗相关的作用，更具体地，涉及用 于预防或治疗酒精-诱导的潮红和过敏性反应的方法和组合物。
[0002] 发明背景 饮酒潮红（alcohol flush)反应（其中也称为亚洲人潮红综合征、亚洲人潮红、亚洲人 赤红）为其中个体在消耗酒精饮料之后，在面部、颈、肩和（在一些情况下）整个身体上发 展与红斑相关的潮红或斑点的状况。该反应为乙醛累积的结果，乙醛为酒精的分解代谢的 代谢副产物，并且由醛脱氢酶缺乏引起。
[0003] 基于强的科学证据，该综合征与饮用酒精的那些人的口腔癌、咽癌、食道癌和胃癌 的提高的风险相关。该综合征还与低于酒精中毒的平均比率相关，可能是由于其与在饮用 酒精之后不利的作用相关。
[0004] 酒精的代谢主要在肝脏中发生，并且涉及两步酶反应。首先，通过胞质乙醇脱氢酶 (ADH)，乙醇被氧化为乙醛。其次，乙醛通过线粒体和胞质醛脱氢酶（ALDH)氧化为乙酸。随 后将乙酸从肝脏输送至肌肉和脂肪组织，在这里进一步被破坏为二氧化碳和水。因此，在血 液和组织中的乙醛浓度通过醇酶和ALDH酶二者的平衡来调节。这一点是重要的，因为虽然 乙醇对身体有毒，但是乙醛比乙醇有毒得多。此外，由酒精饮料衍生的乙醛已被国际癌症研 究署（International Agency for Research on Cancer) (IARC/WHO) (IARC 2012)分类为 对于人为I类致癌物。
[0005] 在大多数人中，肝脏消除由乙醇形成的乙醛的能力有效使得可测量水平的乙醛不 能从肝脏逃脱至血液循环。然而，在其它组织中情况可能不同。例如，在消化道中，微生物 和粘膜细胞二者能由乙醇局部产生乙醛，而不能消除乙醛。因此，在乙醇存在下，显著量的 乙醛在口腔、食道、胃和大肠中累积（Salaspuro 2003,2009,2011)。实际上，在消化道中发 现最高水平的由乙醇衍生的乙醛。
[0006] 约36%的东亚人（日本人、中国人、台湾人和韩国人）显示对饮用酒精的特征性生 理响应，包括面部潮红、提高的皮肤温度、心跳过速、降低舒张压和有时还恶心（Kupari等 人，1983, VakeWinen等人，2001 ,Brooks等人，2009)。该所谓的饮酒潮红响应（也称为"亚 洲人潮红"或"亚洲人赤红"）主要是由于遗传缺乏用于乙醛氧化的主要酶，线粒体醛脱氢酶 2 (ALDH2)。已估计在全世界至少540, 000, 000的缺乏ALDH2的个体，占全球人口的约8%。
[0007] 在东亚人（东方）中，已提出亚洲人潮红和过敏性反应（例如，人哮喘患者的支气 管收缩）的机理是乙醛的升高的血液水平，升高的乙醛血液水平继发于缺乏的ALDH2-酶 导致的消除降低。已显示乙醛增强从人和大鼠肥大细胞的组胺释放（Shimoda等人，1996， Koivisto等人，1999)。相同的机理还可涉及过敏性鼻炎（枯草热）、过敏性结膜炎、特应 性皮炎、嗜曙红细胞食管炎、过敏症、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病（COPD)的发病机理 (Nihlen等人，2005, Linneberg等人，2008)。该观念受到组胺受体抗结剂（H2阻断剂）和 抑制组胺释放的药物确实减轻与酒精相关的过敏性反应（Miller等人，1988, Myou等人， 1995, Takao等人，1999)的观察的强支持。此外，在东方人中联合使用H1受体抗结剂和H 2 受体抗结剂已显示中和酒精-诱导的皮肤潮红和心脏收缩低血压（Miller等人，1998)。
[0008] 更近来，与酒精相关的和由基因决定的过敏性反应也已经在白种人人群中 (Linneberg等人，2008)描述。的确，在丹麦，全体成年人群的14%已经历在摄入酒精饮料 后来自鼻、肺或皮肤的过敏性症状。提出这些反应由与在东亚人中描述的类似的机理引起， 艮P，乙醛的组胺-释放作用（Linneberg等人，2008)。发现这些酒精过敏性反应与由基因决 定的乙醇的快速代谢相关，即，增强的乙醛产生-ADHlb和ALDHlbl的A等位基因，其功能还 不知道（Linneberg 等人，2010) 〇
[0009] 在具有正常ALDH2-酶的受试者中，酒精饮用不会导致在外周血液中可检测水平 的游离乙醛（Lindroos等人，1980)。然而，在少量或适度剂量的酒精之后，在唾液中发现显 著高乙醛水平（Homann等人，1997, VakeWinen等人，2000)。这是通过并且很大程度上由 于口腔微生物和粘膜细胞，其具有使乙醇局部代谢为乙醛的显著的ADH活性（Homann等人， 1997, Dong 等人，1996)，但是其不能消除乙醛（Salaspuro 2003, 2009)。
[0010] 与白种人相反，在缺乏ALDH2的东亚人中，已证明在酒精摄入后稍微升高的血液 乙醛水平，这已表明提供在酒精摄入后看到的他们潮红、过敏性反应和心血管响应的基础 (Mizoi等人，1979, Chen等人，2009)。然而，在缺乏ALDH2的个体中，在单一剂量的酒精后， 唾液乙醛水平比血液中的乙醛水平高，为10-20倍，并且比具有正常ALDH2-酶的个体高， 为2-3倍（Vjikevjiinen等人，2000, Yokoyama等人，2008)。此外，在胃内灌注酒精后，缺乏 ALDH2的受试者的胃液中的乙醛水平比具有正常ALDH2-酶的受试者高，为5-6倍。
[0011] 在胃肠道中局部乙醛的显著作用以及因此潮红和过敏性反应的发病机理也得到 其它证据的支持。因此，在缺乏ALDH2的个体中，ADH酶的有效抑制剂（4-甲基吡唑，4-MP) 已显示显著降低酒精-诱导的唾液乙醛水平的提高（VakeWinen等人，2001)。在这些人中， 4-MP还显著抑制对酒精的潮红响应。类似地，当在乙醇摄入之前这些人使用4-MP时，提高 心率和皮肤温度以及降低舒张压消失（VakeWinen等人，2001)。
[0012] 基于以上讨论的观察，似乎在酒精摄入后乙醛-介导的潮红和过敏性反应不是由 升高的血液乙醛水平引起。与此相反，在上消化道粘膜中来自组织肥大细胞的组胺的局部 乙醛-介导的释放可能是解释这些反应的主要机理。上胃肠道含有大量释放组胺的肥大细 胞是公知常识（Syrj&ien 1975, Steer 1976, Walsh 2003) 〇
[0013] 发明概述 本发明涉及释放半胱氨酸的药物制剂，用于预防和/或治疗与酒精消耗相关的有害作 用（即，损害降低）。制剂包括例如在口或胃中的缓慢释放L-半胱氨酸的制剂。
[0014] 更精确地，本发明的用途主要的特征在于在权利要求1的特征部分描述的。此外， 本发明的方法主要的特征在于权利要求14。
[0015] 本发明的一个主要的优点在于，通过使用在胃中或在口腔中释放半胱氨酸的制 剂，通过消除和使乙醛失活，可显著预防和治疗酒精-诱导的潮红和过敏性反应，如本文所 公开的。
[0016] 接下来，通过以下图和实施方案来描述本发明。
[0017] 附图简述 图1:说明乙醛与L-半胱氨酸的共价结合的化学式。结果是，形成失活的稳定的产物， 2-甲基噻唑烷-4-甲酸（MTCA)。
[0018] 图2a和2b:缓慢释放L-半胱氨酸的Acetium-锭剂对唾液中的乙醛水平的影 响（a)和曲线下面积（b)(平均值土SEM)。四名志愿者吮吸一个含有3mg L-半胱氨酸的 Acetium-锭剂或安慰剂。随后，他们用5ml格拉帕酒（Grappa) (Grappa Di Monovitigino， 乙醛5344μΜ，酒精35. 6体积％)漱他们的口 5秒。将格拉帕酒吐出，对于其余的实验，志愿 者取另一个Acetium-锭剂并且吮吸。随后，在0-5、5-10和10-15分钟后，收集整个唾液作 为合并的样品，通过顶空气相色谱法，测定它们的乙醛和乙醇浓度。
[0019] 图3a和3b:ALDH2-缺乏对胃液乙醛水平的影响（a)和在胃内灌注乙醇（15体 积％，0· 5g/kg)后的曲线下面积（b)(平均值土SEM)。10名ALDH2-活性和10名ALDH2-阴 性志愿者参与研究。
[0020] 图4a和4b:在经PPI治疗的缺乏ALDH2的个体中缓慢释放L-半胱氨酸的胶囊 (200mg)对胃液乙醛水平的影响（a)和在胃内灌注乙醇（15体积％，0. 5g/kg)后的曲线下面 积（b)(平均值土 SEM)。
[0021] 实施方案的描述 基于现有技术，酒精-诱导的潮红和过敏性反应已假定由升高的血液乙醛水平引起， 升高的血液乙醛水平导致增强的肥大细胞组胺释放。然而，在酒精饮用后，已证明在唾液和 胃液中比在血液中显著更高的乙醛水平。
[0022] 基于良好证明的实验和其它相关的数据，本发明的发明人已得出这样的结论：来 自在上消化道粘膜中丰富存在的组织肥大细胞的组胺的乙醛-介导的释放为酒精-诱导的 潮红和过敏性反应背后最貌似可信的机理。
[0023] 根据本公开，通过乙醛-结合药物制剂，本发明因此涉及治疗和预防饮酒潮红和 酒精-诱导的过敏性反应。
[0024] 半胱氨酸及其衍生物尤其好地适用于本发明的目的。根据本发明使用的最合适的 氨基酸为L-半胱氨酸和D-半胱氨酸。热望地结合乙醛并且包含游离的巯基（SH)和/或 (NH 2)基团的其它合适的氨基酸或其它化合物包括例如： 磺基丙氨酸， 半胱氨酸甘氨酸， 苏或赤-β -苯基-DL-半胱氨酸， β-四亚甲基-DL-半胱氨酸， D-青霉胺， D，L-高半胱氨酸， N-乙酰基半胱氨酸， L-半胱氨酰-L-缬氨酸， β-β-四亚甲基-DL-半胱氨酸，和 赤-β -苯基-DL-半胱氨酸。
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