一种抗糖尿病的口服药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体设及一种抗糖尿病的口服药物组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一组W高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于膜岛素分泌缺陷或 其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、 肾、屯、脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
[0003] 通常存在两种糖尿病的公认形式。在1型糖尿病或膜岛素依赖性糖尿病（IDDM)中， 患者产生很少或没有膜岛素，调节葡萄糖应用的激素。在2型糖尿病或非膜岛素依赖性糖尿 病(NIDDM)中，在身体中仍然产生膜岛素。患有2型糖尿病的患者在主要膜岛素敏感性组织 (其为肌肉、肝脏和脂肪组织）中的刺激葡萄糖和脂质代谢中具有对膜岛素作用的耐受性。 运些患者通常具有普通水平的膜岛素，并可能具有高膜岛素血症（升高的血浆膜岛素水 平），因为它们通过分泌升高量的膜岛素补偿降低的膜岛素效果。膜岛素耐受性基本上不会 由降低数量的膜岛素受体导致而是由尚未完全理解的后膜岛素受体结合缺陷导致。该缺少 对膜岛素的响应能力导致不足够的摄取的膜岛素介导的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和储 存、和脂肪组织中脂类分解和肝脏中葡萄糖产生和分泌的不充分的膜岛素介导的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治疗药物，为维持治疗效果，多采用IOOmg活性物口服剂量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，对患者造成了其他健康伤害，同时，由于剂量的增大， 也使得药物成本上升，导致治疗成本的提高。
【发明内容】
[000引本发明的目的在于提出一种抗糖尿病的口服药物组合物，其通过两种不同类型活 性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 为达此目的，本发明采用W下技术方案：
[0007] -种抗糖尿病的口服药物组合物，其包括如下组分：
[000引（1) i0-20mg 的 5-(3-? 基-7-丙氧基糞-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]嚷二挫烧-3-酬钟盐
[0010] (2)2〇-30mg(2S, 3R)-3_环丙基-3-( (S)-2_(2 ' -氣-5 ' -甲氧基-[I, I ' -联苯]-4- 基)色满-7-基)-2-甲基丙酸钢
[0012] (3)200-300mg 微晶纤维素，
[0013] (4) 10-25mg交联簇甲基纤维素钢，和
[0014] (5) I-Smg 硬脂酸儀。
[0015] 所述5-(3-?基-7-丙氧基糞-2-基)-1,1-二氧代-[1，2,5]嚷二挫烧-3-酬钟盐与 (2S,3R)-3-环丙基-3-( (S)-2-(2'-氣-5'-甲氧基-[1,1 联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基 丙酸钢的比例小于1。
【具体实施方式】
[0016] 本发明通过下述实施例对本发明的药物组合物进行说明。
[0017] 实施例1
[001引 1.5-(3-径基-7-丙氧基糞-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，引嚷二挫烧-3-酬钟盐
[0020] 步骤 I
[0021] 3-径基-7-丙氧基糞-2-甲酸丙醋
[0022] 向 1.6g(29.6mmol)甲醇钢在DMA(30mL)中的混悬液中加入3.0g( 14.7mmol )3，7-二 径基糞-2-甲酸。将混合物于室溫揽拌1小时，然后加入5.05g(29.7mmol)丙基舰，继续揽拌 48小时。将混合物倾入水中，用2N HCl酸化。用乙酸乙醋萃取混合物，用（3 X )水和盐水（1 X )洗涂有机相。用硫酸钢干燥溶液，在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速色谱法用二 氯甲烧进行纯化，洗脱出标题化合物，作为黄色油状物分离出。MS(M-I) :287。
[002引步骤2
[0024] 3-节氧基-7-丙氧基糞-2-甲酸丙醋
[002引向1.5g巧.21mmol )3-径基-7-丙氧基糞-2-甲酸丙醋和1.08g(7. Slmmol)碳酸钟在 DMF( 15mL)中的混合物中加入0.98g(5.73mmol)苄基漠。将混合物于室溫揽拌48小时，然后 倾入水中。用乙酸乙醋萃取混合物，用水(3x)和盐水（Ix)洗涂有机相。用硫酸钢干燥溶液， 在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速色谱法使用二氯甲烧进行纯化，洗脱出标题化合 物，将其分离为黄色油状物。
[0026] 步骤 3
[0027] 3-节氧基-7-丙氧基糞-2-甲酸
[002引向680mg(l. Smmol )3-节氧基-7-丙氧基糞-2-甲酸丙醋在化OH(ISmL)中的溶液中 加入2.OmL 1.ON化0H，然后将混合物于60°C揽拌3小时。在减压下除去溶剂，将残余固体溶 于水中。用MTBE洗涂溶液，用IN HCl酸化水相。过滤所得沉淀，用水洗涂，在减压下干燥，得 到标题化合物，为白色固体，mpl25-128° .MS(M-1): 335。
[0029] 5-(3-径基-7-丙氧基糞-2-基)-1,1-二氧代-[1，2,引嚷二挫烧-3-酬钟盐
[0030] 按照已知的方法，由3-节氧基-7-丙氧基糞-2-甲酸制得标题化合物，mp250-255°。 [0031 ] iH-NMR(DMS0-d6:S7.88(s，lH)，7.54(d，J = 9.04Hz，lH)，7.13(s，lH)，7.12(d，J = 2.64Hz，lH)，6.98(dd，J = 9.0^P2.64Hz，lH)，4.19(s，2H)，3.98(t，2H)，1.75(m，2H)，1.00 (t，3H).MS(M-I):335.
[0032] 11.(25,31〇-3-环丙基-3-((5)-2-(2'-氣-5'-甲氧基-[1，1'-联苯]-4-基)色满- 7-基)-2-甲基丙酸钢
[0034] 步骤l:(2S，3R)-3-环丙基-3-(3-径基-4-舰苯基)-2-甲基丙酸甲醋
[0036] 在0°C下经1.化向（2S，3R)-3-环丙基-3-(3-?基苯基）-2-甲基丙酸甲醋（5g， 21.34mmol)的冷却DCM溶液中分4份添加 NIS(4.66g，20.70mmol)。在揽拌化之后，添加饱和 硫代硫酸钢水溶液（IOOmL)和MTBE(IOOmL)D分离各层并用3x MTBE/DCM反萃取水层。合并有 机层并用20%盐水洗涂，经NaSO干燥，并浓缩。通过ISCO 330g SiO柱，0至50%化OAcAfex纯 化所得残余物W提供标题化合物。
[0037] 1-( 2 ' -氣-5 ' -甲氧基-[1，1' -联苯]-4-基)丙-2-締-1-醇
[0039] 将2'-氣-5'-甲氧基-[l，r-联苯]-4-甲醒（19.5邑，85111111〇1)在1'邸(4231111)中的溶 液冷却在干冰/丙酬浴中，然后逐滴添加乙締基漠化儀（102ml，102mmol)。经化使该反应溫 热至室溫并在室溫下揽拌1小时。然后，用20 %畑Cl泽灭该反应并用MT肥稀释。分离有机层， 用20%NH4C1和盐水洗涂，并浓缩。通过在220g柱上的硅胶使用10-70%化OAc/己烧梯度纯 化粗产物W提供标题化合物。
[0040] 步骤2: (2S,3R)-3-环丙基-3-(4-(3-(2'-氣-5'-甲氧基-[1,1联苯]-4-基)-3_ 氧代丙基)-3-径基苯基)-2-甲基丙酸甲醋
[0042] 将 1-(2'-氣-5'-甲氧基-[1,1联苯]-4-基)丙-2-締-1-醇(4.09g, 15.83mmol), (25,31〇-3-环丙基-3-(3-径基-4-舰苯基）-2-甲基丙酸甲醋（4.75邑，13.191]1111〇1),和-buxphos-环钮络合物(0.453g，0.659mmol)在甲苯（105ml)中的溶液脱气5分钟。然后添加-二环己基甲基胺(4.24ml ,19.78mmol)，并在90°C下将该混合物加热过夜。然后，将该反应在 冰浴中冷却并形成沉淀物。过滤所得反应混合物，然后用甲苯洗涂。将滤液吸附在硅胶上并 使用220g柱使用0-100%己烧/EtOAc纯化W提供标题化合物。
[0043] 步骤3:(25,31〇-3-环丙基-3-(4-((1〇-3-(2'-氣-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-径基丙基)-3-径基苯基)-2-甲基丙酸甲醋
[004引向（2S,3R)-3-环丙基-3-(4-(3-(2'-氣-5'-甲氧基-[1,1联苯]-4-基)-3-氧代 丙基）-3-径基苯基）-2-甲基丙酸甲醋（3.6g，7.34mmol)在乙腊（36.7ml)中的溶液脱气 5111111，然后添加^乙胺（3.071111，22.02111111〇1)，甲酸（1.1191111，25.7111111〇1)和帖(：1[(1?，10-TSD阳N](均S甲苯）（229mg，0.367mmol; 5mo 1 % )并在室溫下揽拌该反应过夜。添加另外的 ^乙胺（3.071111，22.02111111〇1)，甲酸（1.1191111，25.7 111111〇1)和邮(：1[(1?，10-150口6則（均^甲 苯）（229111旨，0.36711111101;511101