奥拉西坦或左旋奥拉西坦在制药领域中的新应用
【专利说明】
[0001 ] 本申请是申请号为"201410317179.3"，发明名称为"奥拉西坦或左旋奥拉西坦在 制药领域中的新应用"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及奥拉西坦药物的医药用途，具体设及奥拉西坦或左旋奥拉西坦在制备 预防或治疗神经功能缺失药物中的应用。
【背景技术】
[0003] 左旋奥拉西坦（（5)-4-?基-2-氧代-1-化咯烧乙酷胺）是奥拉西坦(Oxiracetam CAS 62613-82-5)的左旋体，为白色微晶状粉末，烙点135~136°C，旋光度为-36.0° (C = 1.OOin water),左旋奥拉西坦的溶解性明显优于混旋体。奥拉西坦是一种合成的径基氨基 下酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酷胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺 氧所致的逆行性健忘有改进作用，可W增强记忆，提高学习能力。由于奥拉西坦用于临床中 治疗智障效果还未达到最理想状态，主要是活性成份中存在无效甚至是括抗的右旋奥拉西 坦。而左旋奥拉西坦目前尚无单独作为药物应用的报道。
[0004] 业内人±清楚，神经功能缺失症是由大脑问题引发的功能障碍，包括肢体无力麻 木、言语不清、饮水哈咳、共济失调、视野缺损、大小便失禁等。任何大脑的损伤都可能导致 神经功能缺乏症，如:脑血管疾病、脑发育不良、脑变性疾病、脑萎缩、脑外伤、烦内占位等。
[0005] 目前，治疗神经功能缺失症的药物，如：多奈赃齐(安理申）、美金刚（易倍申）等。但 运些临床上使用的药物存在的不良影响，如多奈赃齐可引起腹泻、肌肉疫李、乏力、恶屯、、呕 吐和失眠等副作用;美金刚可引起有幻觉、意识混浊、头晕、头痛和疲倦等副作用，所W有必 要开发出新的治疗认知功能障碍的药物。
[0006] CN 101367757A公开了一种（5)-4-?基-2-氧代-1-化咯烧乙酷胺的制备方法。它 采用（S)-4-面-3-径基下酸醋为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到左旋奥拉西坦，其 中的碱性条件下反应是通过在所述反应过程中分次加碱，滴加氯代物控制反应pH的方式， 粗品经过阳离子交换树脂后得到产品的酸性水溶液，再采用阴离子交换树脂中和，中和液 浓缩后得到粗产品，粗产品通过乙醇重结晶一次，再用甲醇/丙酬混合溶剂结晶一次或异丙 醇重结晶一次的方法制备左旋奥拉西坦。
【发明内容】
[0007] 本发明目的在于提供奥拉西坦在制药领域的用途，具体提供奥拉西坦在制备预防 或治疗神经功能缺失药物中的应用；左旋奥拉西坦在制备预防或治疗神经功能缺失药物中 的应用。
[0008] 本发明具体设及奥拉西坦作为制备预防或治疗神经功能缺失药物中的应用;作为 脑梗塞所致缺血性神经功能缺失药物中的应用。
[0009] 设及左旋奥拉西坦作为制备预防或治疗神经功能缺失药物中的应用;作为脑梗塞 所致缺血性神经功能缺失药物中的应用;作为外伤所致神经功能缺失药物中的应用。
[0010] 上述奥拉西坦或左旋奥拉西坦在制备预防或治疗神经功能缺失药物中的应用，具 体来说可W制备成活性成分为左旋奥拉西坦的药物组合物，剂型可W是口服制剂，如片剂， 滴丸剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂等;注射剂如注射用粉剂，注射用冻干粉等剂型，W上剂型均 可W按照常规方法制得。
[0011] 上述剂型优选为口服胶囊剂、片剂和注射剂。
[0012] 上述口服制剂的给药剂量为左旋奥拉西坦19mg/kg/天，外消旋奥拉西坦76mg/kg/ 天。
[0013] 具体地说设及，使用左旋奥拉西坦化合物或含左旋奥拉西坦化合物的药物组合物 制备用于预防或治疗神经功能缺失症的药物。
[0014] -种用于预防或治疗神经功能缺失症的药物组合物，其中含有左旋奥拉西坦化合 物，W及药学上可接受的辅料。
[0015] -种制备用于预防或治疗神经功能缺失症的药物组合物的方法，其中包括将左旋 奥拉西坦化合物与药学上可接受的辅料一起配制。
[0016] 设及，使用左旋奥拉西坦化合物或含左旋奥拉西坦化合物的药物组合物制备用于 预防或治疗脑梗塞所致缺血性神经功能缺失症的药物。
[0017] -种用于预防或治疗脑梗塞所致缺血性神经功能缺失症的药物组合物，其中含有 左旋奥拉西坦化合物，W及药学上可接受的辅料。
[0018] -种制备用于预防或治疗脑梗塞所致缺血性神经功能缺失症的药物组合物的方 法，其中包括将左旋奥拉西坦化合物与药学上可接受的辅料一起配制。
[0019] 设及，使用左旋奥拉西坦化合物或含左旋奥拉西坦化合物的药物组合物制备用于 预防或治疗外伤所致神经功能缺失症的药物。
[0020] -种用于预防或治疗外伤所致神经功能缺失症的药物组合物，其中含有左旋奥拉 西坦化合物，W及药学上可接受的辅料。
[0021] -种制备用于预防或治疗外伤所致神经功能缺失症的药物组合物的方法，其中包 括将左旋奥拉西坦化合物与药学上可接受的辅料一起配制。
[0022] 优选地，上述含左旋奥拉西坦化合物的药物组合物为口服制剂或注射剂。
[0023] 更优选地，上述含左旋奥拉西坦化合物的口服制剂或注射剂，其给药剂量为19~ 76mg/kg/天。
[0024] 设及，使用奥拉西坦化合物或含奥拉西坦化合物的药物组合物制备用于预防或治 疗脑梗塞所致缺血性神经功能缺失症的药物。
[0025] -种用于预防或治疗脑梗塞所致缺血性神经功能缺失症的药物组合物，其中含有 奥拉西坦化合物，W及药学上可接受的辅料。
[0026] -种制备用于预防或治疗脑梗塞所致缺血性神经功能缺失症的药物组合物的方 法，其中包括将奥拉西坦化合物与药学上可接受的辅料一起配制。
[0027] 优选地，上述含奥拉西坦化合物的药物组合物为口服制剂或注射剂;所述口服制 剂为口服胶囊剂或片剂。
[00%]更优选地，上述含奥拉西坦化合物的口服制剂或注射剂，其给药剂量为76mg/kg/ 天。
[0029] 本发明制备预防或治疗神经功能缺失的含奥拉西坦或左旋奥拉西坦药物中所使 用的奥拉西坦或左旋奥拉西坦原料纯度最好是99.3% W上(光学纯度），W重量百分数计。
[0030] 为了进一步验证本发明药用效果，发明人进行了 W下试验。
[0031] (一)左旋奥拉西坦动物体内药代动力学及绝对生物利用度研究
[0032] W和混旋体奥拉西坦的药代动力学对比为前提的研究，确定Beagle犬的灌胃和静 注给药剂量为50mg/kg。
[0033] 取成年Beagle犬6条，雄雌各半，体重10.0 ±0 .化g。随机等分成S组，每组2只，雌 雄各半。采用拉下方S交叉实验（见下表1)，对Beagle犬的灌胃和静注给药，剂量为50mg/ kg。采用左旋奥拉西坦的纯度达99.3% (光学纯）的样品进行研究，每种给药途径间隔一周。 灌胃给药于动物禁食12小时后给药，给药后继续禁食3小时。给药前取空白血，灌胃给药后 0.083、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0 小时；静注给药后 0.083、 0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0 小时从前肢静脉取血 ImL 于肝素化 试管中，离屯、取血浆，用LC-MS-MS法测定血浆中药物浓度。结果见下表2-7。
[0034] 表1S周期S交差拉下方实验设计Beagle犬分组情况
[0036] 注:ORT为奥拉西坦;S-ORT为左旋奥拉西坦
[0037] 犬静注和灌胃50mg/kg奥拉西坦、左旋奥拉西坦后血浆中药物浓度分别列于表2- 4。
[0038] 表2 Beagle犬静注50mg/kg奥拉西坦后血浆中药物浓度(iig/mL)
[0040] ND:低于0.5iig/mL
[0041 ] 表3 Beagle犬灌胃50mg/kg左旋奥拉西坦后血浆中药物浓度(iig/mL)
[0042]
[0043] ND:低于0.5iig/mL
[0044] 表4 Beagle犬静注50mg/kg左旋奥拉西坦后血浆中药物浓度(iig/mL)
[0046] ND:低于 O.^ig/mL
[0047] 表5 Beagle犬灌注50mg/kg奥拉西坦后药代动力学参数
[0049]表6 Beagle犬灌胃50mg/kg左旋奥拉西坦后药代动力学参数
[0051]表7 Beagle犬静注50mg/kg左旋奥拉西坦后药代动力学参数
[0化2]
[0化3]由此可见:Beagle犬灌胃50mg/kg奥拉西坦后，AUCq-OO为165.04± 24.0化，清除率为 0.31 ± 0.0化/Vkg，达峰时间和达峰浓度分别为1.25 ±0.2化，39.67 ± 7.55iig/mL灌胃给 药50mg/kg左旋奥拉西坦后，AUCo-OO为160.97 ± 27.86h，达峰时间和达峰浓度分别为1.21 ± 0.5化，41.28 ± 11.2化g/mM静注给药后AUCo-OO为242.72 ± 37.7化估算的绝对生物利用度为 65.76±9.12%。
[0054]得出结论:左旋奥拉西坦保留原奥拉西坦的药代参数特征。
[0化5](二）毒理试验
[0056] 在化P实验条件下比较左旋奥拉西坦和奥拉西坦的ICR小鼠毒性，设定剂量为5g/ kg，每组20只动物，雌雄各半，用0.5 % CMC液配制后口服灌服。结果显示：两组动物活动正 常，无明显毒性呈现，连