蛋白无针皮下注射的制作方法
【专利说明】蛋白无针皮下注射
[0001] 本发明设及借助包括由喷嘴、腔室、活塞、操作装置和驱动机构构成的单元的蛋白 给付装置的对人和动物的蛋白无针皮下注射及相应方法及其用途。
[0002] 对人和动物给付蛋白是一项特殊挑战，因而蛋白注射大多借助非无针皮下注射进 行（如注射器或类似物）。尤其在经皮吸收注射时，治疗蛋白必须穿过皮肤自身的蛋白。但 是，蛋白且尤其是重组蛋白作为药剂的重要性越来越高。所述蛋白尤其设及运样的有效物 质，如生长因子、抗体、荷尔蒙、酶、抑制剂/受体括抗剂、凝血因子和细胞因子。
[0003] 在W下的适应症或治疗机会时，当前按惯例采用基于蛋白的有效物质(尤其是重 组蛋白）：
[0004] 抗凝血、哮喘、呼吸道感染、抗原、贫血（依泊汀Epoetin)、血液病、糖尿病（膜岛 素）、生殖障碍、乙型肝炎/丙型肝炎（聚乙二醇干扰素 a-2a/2b)、骨折、癌症、黄斑变性 (AMD)、囊性纤维化(阿法链道酶）、多发性硬化症(那他珠单抗）、骨质疏松症(特立帕肤）、阵 发性睡眠性血红蛋白尿症、风湿病（英夫利昔单抗/阿达木单抗）、粘膜炎（重组角化细胞生 长因子）、牛皮癖、脈毒症(重组人活化蛋白C)、代谢障碍、移植(己利昔单抗）、发育障碍/肢 端肥大症（促生长激素/培维索孟）、发育障碍/矮小（促生长激素）和伤口愈合（贝卡普勒 明）。
[0005] 在欧洲，目前允许超过150种W基因技术制造的药，尤其是重组蛋白。
[0006] 但值得注意的是，如果利用所用宿主如细菌（如大肠杆菌)来制造重组蛋白，运样 的蛋白（不同于天生蛋白）未被处理，例如未被糖解。因此，重组蛋白与其真正的配对物大多 不是结构相同的，而是仅功能相同。
[0007] 针对W下蛋白获得基本相似的糖解方式，其借助良好创立的细胞系如仔仓鼠肾细 胞(BHK细胞）、中国仓鼠卵巢细胞(C册细胞)或人类成纤维细胞来产生。
[000引就是说，例如对治疗蛋白在制造 W及给服方式或施给方面存在监管性高要求。
[0009] 还须保证:尤其保持获得蛋白的特定功能的Ξ级结构和四级结构并且没有受到给 服的影响或基本保持不受其影响。
[0010] 因而，对获得蛋白且尤其重组蛋白或治疗蛋白的功能重要的是：就足够的药效和 安全性而言，也可提供新的服药方式，该服药方式持续地适合所用药物的高品质。
[0011] 在现有技术中，针对待施用蛋白描述了非无针皮下注射。
[0012] 与之前一样，人们迫切需要新的创新性注射系统，从而例如能有利地优化给服的 剂量或药理学(如再现性、有效性等）。
[0013] 出乎意料地现在发现，借助由喷嘴、腔室、活塞、操作装置和驱动机构构成的单元 的蛋白给付装置的对人和动物的蛋白无针皮下注射优异适用于该目的。
[0014] 在一个尤其优选的实施方式中，无针皮下注射垂直于皮肤表面而不是沿切向进 行。
[0015] 因此，本发明设及包括由喷嘴、腔室、活塞、操作装置和驱动机构构成的单元的蛋 白给付装置，W应用于对人或动物的(蛋白）无针皮下注射。
[0016] 在另一个优选实施方式中，该装置W-次性系统形式构成，因此只能使用一次 Γ单次使用"、"即用型"）。因此，待服蛋白已经位于腔室中。腔室为此可w填充有蛋白并且 按照常规做法例如借助常用的速卡机构在该装置(也称注射器)中被准备好。
[0017] 待服蛋白能W溶解形式作为蛋白溶液或蛋白烙体存在于该腔室内。
[0018] 例如该蛋白溶液或蛋白烙体可W包括含水缓冲溶液和其它常见的添加剂和辅助 剂。
[0019] 运样的蛋白溶液也能包含W下配方，其由蛋白、液态介质和多糖(例如用于治疗蛋 白，尤其是牛痘苗)构成。
[0020] 已知的是，运样的系统如运样的聚合物流体在流体动力学上能被作为具有特殊流 动性能的非牛顿流体来描述，其可能是流变学主题（H.Pleiner，M.Liu，H.R.Brand, Rheo 1. Acta 39，560(2000))。因此，根据蛋白浓度在溶液中出现特殊的流变学行为（触稠 性、震凝性、素流等）。宏观上，随着蛋白浓度增大能看到增大的溶液稠度(流动性下降），在 运里，剪切应力是决定性的。最终，剪切应力在蛋白分子平面内在一定压力和溫度下根据蛋 白浓度归为一级结构、二级结构、Ξ级结构、四级结构(折叠、网状结构、线团等，影响到例如 哈金斯系数等）。
[0021] 另外可W出乎意料地发现，圆柱形腔室(具有位于末端的径向缩窄部，该径向缩窄 部汇合至喷嘴)容许根据刚才作为聚合物所描述的蛋白溶液的剪切率的最佳剪切释化。运 允许基本保持决定性的治疗蛋白的有效性，并且允许利于品质的蛋白注射。因此，根据本发 明可获得对其无针皮下注射而言优化的蛋白用腔室。
[0022] 运样的圆柱形腔室具有位于末端的径向缩窄部，该径向缩窄部汇合至喷嘴，例如 如图3、4a和4b所示。在一个优选实施方式中，该缩窄部呈漏斗形构成。例如，该缩窄部或漏 斗的长度可W在直径为4-7mm的圆柱形腔室的情况下(见图4a)为4mm至7mm。
[0023] 因此，本发明设及一种蛋白给付装置，包括由喷嘴、腔室、活塞、操作装置和驱动机 构构成的单元，也用于对人或动物的（蛋白）无针皮下注射，在运里，该装置具有包括位于末 端的且通入喷嘴的径向缩窄部的圆柱形腔室。
[0024] 在另一个优选实施方式中，该腔室或室壁由惰性材料构成，确切说最好由塑料且 尤其是具有良好热塑流动性、高强度、刚度和硬度的且针对蛋白产生低摩擦力的热塑性塑 料构成，例如环締控共聚物(C0C)且尤其是Topas渴。另外，C0C相对于蛋白有利地具有高的 生物相容性。
[0025] 前述的本发明措施(腔室的形状和材料)还有利地阻止腔室在使用或注射中破裂。
[0026] 因此，在另一个实施方式中，本发明设及腔室，其装有蛋白且尤其蛋白溶液，其中， 该腔室由塑料、尤其是热塑性塑料且最好是环締控共聚物（C0C)构成或制造，尤其优选 Topas?。所述制造例如可W借助注塑法进行。
[0027] 在另一个优选实施方式中，该装置通过取下一个盖帽，就随即做好了无针皮下注 射的准备。
[0028] 本发明人已经展示了，无针皮下注射导致出乎意料高的给用蛋白血浆值。对本发 明重要的是，注射蛋白在此保留了其特定效果的功能性，因而例如基于蛋白的药剂能通过 最合适的方式来给用。运允许可再现的剂量配送并提高了患者安全性。还保证了改善的药 理学。
[0029] 在另一个优选实施方式中，该驱动机构由弹黃机构构成，其例如在本申请人的DE 10 2008 063 519 A1、DE 10 2007 004 211 A1、DE 10 2007 018 868 A1或DE 10 2007 032 464 A1中有描述，或由气体驱动机构构成，其例如在EP 1 125 593 B1或EP 1 243 281 B1中有描述，或由燃爆式驱动机构构成，其例如在EP 1 292 344 B1中有描述。
[0030] 在另一个优选实施方式中，腔室的前封闭端具有至少一个或多个喷嘴，或甚至是 例如如DE 20 2008 017 814 U1所述的多孔系统。合适的喷嘴例如可W通过具有出入口的 空腔体实现。直径例如可W为0.1mm至1mm。
[0031] 腔室容积最好可W在考虑不同腔室内径情况下从0.1毫升到约2.0毫升。
[0032] 该腔室适用于容纳待给用的蛋白。
[0033] 在本发明范围内，"蛋白"是指多肤，其或许被化学改性，例如糖解、烧化