诊断恶性肺肿瘤的方法
【专利说明】诊断恶性肺肿瘤的方法 发明领域
[0001] 本发明总体涉及哺乳动物的疾病状态的诊断。它特别涉及通过评估受试者人体离 散点之间取得的生物电测量在人类中检测恶性肺癌。
【背景技术】
[0002] 电阻抗是经过一个电路或一个主体上的电压差与电流的比率(欧姆定律），电导是 阻抗的倒数（1/阻抗）。人类细胞和组织的介电特性得到广泛认可，并且对于目前使用的几 种诊断程序而言是必不可少的。一些常见的例子是，用于电子细胞计数的库尔特计数器，用 于评估心脏功能的心电图，以及用于评估大脑功能的脑电图。
[0003] 人体的介电特性是在现有技术中被充分表征，并且为几个临床测试提供了基础， 所述临床测试包括心电图，脑电图，体积描记法，电导断层扫描和BIA。此外，有明确的证据 表明癌组织的生物电电导特性与良性和脂肪组织的生物电电导特性不同，美国食品药品监 督管理局已批准使用生物电电导测量的设备作为40岁以下女性乳腺癌的检查中的乳房X线 摄影术的诊断辅助。同样的技术目前正在作为筛选试验被评估。也已针对各种其他恶性肿 瘤(包括子宫颈癌，皮肤癌，淋巴结癌，甲状腺癌，和肺癌)进行了调查。在肺癌的生物电评估 中，有证据表明，电阻抗断层扫描能够成像肺部，但是关于生物电电导测量的最有效的接入 点和方式存在有限的信息。
[0004] 许多临床调查已研究将电性能用于辅助癌症诊断的潜力。Aberg和他的同事报告 了用电生物电导以评估皮肤癌。他们发现分别以75%和87%的特异性将恶性黑色素瘤和非 黑色素瘤皮肤癌与良性痣分离，以及两者的灵敏度为100%。这被认为等于或好于常规视觉 筛查。电导扫描还显示在儿童和成人的淋巴结评估中有前途。Malich等报道，在头部和颈部 区域106个声像图可疑的淋巴结中，电导扫描能够检测64个恶性淋巴结中的62,具有96.9% 的真阳性率。然而，在该研究中，42个炎性良性淋巴结中只有19个被正确地鉴定为良性，其 真阴性率为45.2%。作者认为，虽然这些结果是令人鼓舞的，但是需要进一步的开发工作以 减少大量的假阳性。当用电导对儿童潜在恶性淋巴结进行评价时，报告了类似的结果。最近 的另一个为了可能的甲状腺恶性肿瘤接受手术的64位患者的电导扫描的前瞻性研究发现， 它是辨别甲状腺肿瘤的可能有用的成像方式。
[0005] 采用电导技术最广泛地研究的可能是乳腺癌。在具有声像图或乳房摄影可疑损害 的患者中电导扫描的调查发现，正常和异常受试者的组织之间存在显著差异。通过除了超 声和乳房摄影之外还考虑电导结果，癌检测的灵敏度从86%提高到95%。在1999年，美国 FDA批准了多频电导乳腺扫描仪(T-扫描2000)，其用作对于选择的患者的乳房摄影的辅助。 使用了改进算法的T-扫描2000ED的最近的一项研究提供了初步证据，其表明电导扫描可能 对于在年轻女性中早期发现乳腺癌具有价值，所述年轻女性在扫描时处于增加的患有疾病 的风险。
[0006] 其他最近的研究表明，电导光谱可以是用于检测宫颈癌的一个可行的筛选工具。 另外的在人类中的研究表明，在患有各种癌症，包括肺癌，胰腺癌和结直肠癌的患者组织的 电特性不同于那些没有癌的患者。在肺癌患者中已经完成的这些研究中的若干已经提供证 据，其表明生物电电导的改变在这一患者群体中是明显的。
[0007] 尽管有明确的证据表明，通过早期肺癌的切除和溶瘤介入增加了生存，在早期阶 段的检测仍然很困难。使用低剂量CT扫描以筛查的目前感兴趣的和正在进行的调查也提出 了挑战。几乎是普遍认为的是，高风险受试者的CT扫描确定有资格获得进一步临床评价的 结节，可以通过重复CT扫描或活检进行进一步临床评价，并且确定的损害尚有92-96%会被 发现是良性的。其结果是，与在这种方式中使用CT扫描相关的经济和卫生成本未被临床益 处所抵消。
[0008] 因此，对不显著风险，非侵入性的技术存在长期的需要，所述技术可以与CT扫描结 合使用，以进一步区分经CT确定的可疑肿块或结节。这样的区分信息理想地在确定哪些患 者应该进彳丁进一步的诊断评估和那些可能有良性的发现的患者中具有临床意义。
【发明内容】
[0009] 本发明涉及用于在医疗患者中诊断肺癌的方法。
[0010] 在一个方面，本发明涉及在医疗患者中有效地辨别具有恶性肺损害和不具有恶性 肺损害的方法，其包括：
[0011] 提供测量装置，其可被操作以测量在具有不确定的肺损害的医疗患者的身体上的 参考点和询问点之间的导电性，其中，所述测量装置被配置为提供在测量电极尖端和患者 身体表面之间接触压力的控制；
[0012] 通过在测量电极尖端和患者的身体的表面之间施加足够的压力直到导电性指数 随时间的曲线图表现出为零或接近零的斜率，采用测量装置测量多个参考点和多个询问点 之间的导电性，以获得至少一个患者数据集，其包括具有多个曲线属性值的多个导电性曲 线;和
[0013] 比较从所述至少一个患者数据集获得的多个曲线属性值与使用类似的测量步骤 得到的先前确定的对应数据集中的多个对应曲线属性值；
[0014] 其中所述先前确定的对应数据集是通过比较以下而由具有肺损害的患者群体确 定的：（i)具有恶性肺损害的第一同期组群和（ii)不具有恶性肺损害的第二同期组群，先前 确定的对应数据集的恶性肺损害由损害的活组织检查的检验确定，以获得有效地辨别具有 恶性肺损害的同期组群和不具有恶性肺损害的同期组群的数据集，从而确定患者具有恶性 肺损害的可能性。
[0015] 在一些实施方案中，在先前确定的对应数据集中的所述至少一个值包括指示患者 具有恶性损害的可能性的阈值。在其他实施方案中，先前确定的数据集提供用于多个点属 性的阈值，其满足足够辨别具有恶性肺损害的患者和不具有恶性肺损害的患者的ROC面积 的阈值标准。在仍然其他实施方案中，用于所述多个点属性的阈值满足大于约70 %的ROC面 积的阈值标准，其用于辨别具有恶性肺损害的患者及不具有恶性肺损害的患者。
[0016] 在另一个方面，在本发明的方法中，先前确定的对应数据集是来自患者群体，所述 患者群体具有的肺部损害位于与所述患者中的损害类似的肺区域。在一些实施方案中，患 者的肺损害存在于选自右叶(RU和左叶(LL)中的一个或多个的肺位置，并且先前确定的对 应数据集获自具有恶性肺损害的同期组群和在肺的类似区域具有良性肺损害的同期组群。 在一些实施方案中，患者的肺损害存在于选自右下叶(RLL)，右中叶(RML)，右上叶(RUL)，左 下叶(LLL)和左上叶(LUL)中的一个或多个的肺位置，以及先前确定的对应数据集获自具有 恶性肺损害的同期组群和在肺的类似区域具有良性肺损害的同期组群。在其他实施方案 中，患者的肺损害的大小类似于用于获得先前确定的对应数据集的肺损害的大小。在其它 实施方案中，患者的肺损害和用于获得先前确定的对应数据集的肺损害大小范围是〇至约 15mm，约16至约30mm，或约31mm或更大。
[0017] 在其他实施方案中，患者的肺损害和用于获得先前确定的对应数据集的肺损害的 大小差异不大于约2mm，5mm，10mm，或15mm。
[0018] 在本发明的另一个方面，点属性值包括被测量以形成曲线的点的总数。在一些实 施方案中，点属性值包括曲线下面积(AUC)测量值，所述测量值通过测量导电性指数随曲线 段的时间的曲线图的曲线下面积而计算，所述曲线段为从该曲线的斜率稳定的点起的曲线 段。在其他实施方案中，点属性值包括曲线下面积(AUC)测量值，所述测量值通过测量导电 性指数随曲线段的时间的曲线图的曲线下面积而计算，所述曲线段为从该曲线的斜率稳定 的点起的曲线段，其中，曲线段的持续时间包括至少5秒。在其它实施方案中，点属性值还包 括曲线下面积(AUC)测量值，所述测量值通过测量导电性指数随曲线段的时间的曲线图的 曲线下面积而计算，所述曲线段包括曲线的最后5秒。
[0019] 在另一个方面中，点属性值包括曲线下面积(AUC)测量值，其通过以下计算:在选 定的间隔测量曲线的高度，以及求所述高度的和。在一些实施方案中，曲线的高度在约25x 每秒间隔被计算。
[0020] 在一些方面，该方法包括获得用于患者的综合得分，其指示患者具有肺癌的可能 性。在其它方面，所述方法包括通过以下获得综合得分:将获得的点属性值子集变换为对应 的z得分，以及合并z得分。
[0021] 在另一方面，本发明涉及在医疗患者中有效地辨别具有恶性肺损害和不具有恶性 肺损害的方法，其包括：
[0022] 提供测量装置，其可被操作以测量具有不确定的肺损害的医疗患者身体上的参考 点和询问点之间的导电性，其中，所述测量装置被配置为提供在测量电极尖端和患者的身 体表面之间的接触压力的控制；
[0023] 通过在测量电极尖端和患者的身体的表面之间施加足够的压力直到导电性指数 随时间的曲线图表现出为零或接近零的斜率，采用测量装置测量多个参考点和多个询问点 之间的导电性，以获得至少一个患者数据集，其包括具有多个曲线属性值的多个导电性曲 线；
[0024] 比较从所述至少一个患者数据集获得的多个曲线属性值与使用类似的测量步骤 得到的先前确定的对应数据集中的多个对应曲线属性值，其中，所述曲线属性值中的至少 一个是被测量以形成曲线的点的总数；
[0025] 其中所述先前确定的对应数据集是通过比较以下而由具有肺损害的患者群体确 定的：（i)具有恶性肺损害的第一同期组群和（ii)不具有恶性肺损害的第二同期组群，以获 得有效地辨别具有恶性肺损害的第一同期组群和不具有恶性肺损害的第二同期组群的数 据集，从而确定患者具有恶性肺损害的可能性。
[0026] 在另一方面，本发明涉及在医疗患者中有效地辨别具有恶性肺损害和不具有恶性 肺损害的方法，其包括：
[0027] 提供测量装置，其可被操作以测量具有不确定的肺损害的医疗患者身体上的参考 点和询问点之间的导电性，其中，所述测量装置被配置为提供在测量电极尖端和患者的身 体表面之间的接触压力的控制；
[0028] 通过在测量电极尖端和患者的身体的表面之间施加足够的压力直到导电性指数 随时间的曲线图表现出为零或接近零的斜率，采用测量装置测量多个参考点和多个询问点 之间的导电性，以获得至少一个患者数据集，其包括具有多个曲线属性值的多个导电性曲 线；
[0029] 比较从所述至少一个患者数据集获得的多个曲线属性值与使用类似的测量步骤 得到的先前确定的对应数据集中的多个对应曲线属性值；
[0030] 其中所述先前确定的对应数据集是通过比较以下而由具有肺损害的患者群体确 定的，其中，所述患者群体的肺损害位于与所述患者的损害类似的肺损害区域：（i)具有恶 性肺损害的第一同期组群和（ii)不具有恶性肺损害的第二同期组群，以获得有效地辨别具 有恶性肺损害的第一同期组群和不具有恶性肺损害的第二同期组群的数据集，从而确定患 者具有恶性肺损害的可能性。
[0031 ]在一些实施方案中，患者的肺损害存在于选自右叶(RL)和左叶(LL)中的一个或多 个的肺的区域，并且先前确定的对应数据集获自具有恶性肺损害的同期组群和在相同的肺 位置具有良性肺损害的同期组群。在一些实施方案中，患者的肺损害存在于选自右下叶 (RLL)，右中叶（RML)，右上叶(RUL)，左下叶（LLL)和左上叶（LUL)中的一个或多个的肺的区 域，以及先前确定的对应数据集获自具有恶性肺损害的同期组群和在相同的肺的位置具有 良性肺损害的同期组群。
[0032] 在另一个方面，本发明涉及一种在医疗患者中有效地辨别具有恶性肺损害和不具 有恶性肺损害的方法，其包括：
[0033] 提供测量装置，其可被操作以测量具有不确定的肺损害的医疗患者身体上的参考 点和询问点之间的导电性，其中，所述测量装置被配置为提供在测量电极尖端和患者的身 体表面之间的接触压力的控制；
[0034] 通过在测量电极尖端和患者的身体的表面之间施加足够的压力直到导电性指数 随时间的曲线图表现出为零或接近零的斜率，采用测量装置测量多个参考点和多个询问点 之间的导电性，以获得至少一个患者数据集，其包括具有多个曲线属性值的多个导电性曲 线；
[0035] 比较从所述至少一个患者数据集获得的多个曲线属性值与