一种还原型羧烷基葡聚糖铁及其制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种制剂及其制备方法和应用，具体涉及一种铁制剂及其制备方法和 应用。
【背景技术】
[0002] 贫血乃世界第一大疾病，据世界卫生组织(WHO)统计，世界上约1/4人口（16亿人） 患不同程度的贫血。
[0003] 贫血病因很多，以饮食缺铁或铁利用障碍者为主的缺铁性贫血(IDA)为多，导致红 细胞缺乏，使患者出现一系列临床症状和体征。临床上还有一类相对更严重的称为肾性贫 血的疾病，是在慢性肾脏疾病(Chironic Kidney DiseaSe，CKD)的基础上发生，多由肾脏促 红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)的生成不足所致，EPO的主要合成位置是在肾小管的 内皮细胞中，肾病患者合成EPO的能力随着肾小球滤过率能力的降低而降低。肾性贫血的其 他病因还有:铁缺乏、炎症和感染、透析不充分、严重的甲状旁腺功能充进、出血、反复抽血 化验、透析失血、营养缺乏、铝中毒等。国外统计显示CKD患者中肾性贫血的患病率为40 % -60 %，维持性血液净化(MHD)治疗者中贫血患病率为70 %-90 %，即将进入透析阶段的肾病 患者中贫血患者约占75%。在2000年NKF-K/D0QI肾性贫血的临床实践指南中指出：肾性贫 血(CKD贫血)会引起心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、心输出量增加、充血性心衰、月经周期 紊乱、免疫应答障碍等一系列生理异常，儿童肾衰贫血还可以引起生长发育迟缓、智能减退 等。
[0004] 在治疗铁缺乏病症，存在使用口服铁盐制剂和注射补充铁盐这两种方法。肌肉和 静脉注射补铁途径中，铁剂与转铁蛋白结合可迅速到达骨髓，供给骨髓造血，为红细胞的生 成所用，吸收好，生物利用度高，起效快，较口服铁剂的副作用更小，越来越多的被临床医生 所采纳和推荐。尤其是在血液透析(HD)患者中静脉补铁的应用越来越广。
[0005] 目前临床中常用的静脉铁剂有低分子右旋糖酐铁（low-molecular-weight iron dextran)、高分子右旋糖酐铁(high-molecular-weight iron dextran)、葡萄糖酸铁钠 (sodium ferric gluconate)、鹿糖铁（iron sucrose)和超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)等。 我国长期以来右旋糖酐铁占主导地位，而右旋糖酐铁易发生过敏反应，会出现皮肤瘙痒、水 月中、哮喘等，严重者还会出现血压下降、心跳骤停，这样不但加重了患者的病情，还阻碍了药 物的药效，近年来蔗糖铁的临床应用已呈明显上升趋势。静脉注射蔗糖铁不易发生过敏反 应及急性铁中毒，不良反应发生率较低，且起效快，能够在短时期内纠正透析患者的贫血状 ??τ O
[0006] 上述的静脉铁剂均为胶体溶液，化学结构为球形的铁-碳水化合物纳米粒，纳米粒 中心均为的氢氧化铁或氧化铁的核心，各种不同的碳水化合物在络合作用下包绕核心形成 外壳，起到稳定核心、控制铁离子的降解、释放并维持纳米粒的悬浮状态。上述制剂中的铁 核是通过将铁盐如氯化铁用碱中和至pH为12左右，饱和氢氧根离子与铁离子形成不溶性的 氢氧化铁，并在此过程中与适宜的碳水化合物如蔗糖、葡聚糖等通过其羟基或者其他基团 替换铁核外表面结合的水分子而与铁核原位络合，形成一定粒径稳定的纳米颗粒。
[0007] 静脉铁剂的铁核心的大小和颗粒表面不同碳水化合物外壳的构成和密度上的差 异，决定了上述铁剂在药理学和生物学性质的同。上述几种铁制剂分子量大小依次是:超顺 磁氧化铁(Ferumoxytol )(780kD)>高分子右旋糖酐铁〉低分子右旋糖酐铁〉鹿糖铁〉葡萄糖 酸铁钠，铁核大小也如此顺序。在进行体内给药时，蔗糖铁络合物(或其它例如用葡糖酸盐、 右旋糖酐、山梨醇或糊精制备的三价铁胶体)作为颗粒被网状内皮系统的巨噬细胞从血流 中除去并代谢，以补充机体的血铁黄素、铁蛋白和运铁蛋白的铁贮存。
[0008] 胶体铁核的粒径和表面分子的组成决定了在血液中去除的速率。铁核越小，铁制 剂越不稳定，活性铁离子释放越快，由活性铁离子引起的不良反应可能性更高，也更易被机 体清除，临床应用间隔时间较短，单次给药剂量也不能更高。具有较大分子量和粒径的铁核 意味着更安全和长效。对提高单次给药量，减少给药次数和减少给药时间，大幅减少医疗成 本，减少了患者的治疗时间和痛苦有巨大的社会意义。
[0009] 为了克服右旋糖酐铁易发生过敏反应，使患者出现皮肤瘙痒、水肿、哮喘，甚至出 现血压下降、心跳骤停等副作用，同时克服蔗糖铁在临床应用中存在给药次数多，单次给药 量小，给药时间长的缺点，需提供一种新型的铁制剂。
【发明内容】
[0010] 根据本申请的一个方面，提供了一种还原型羧烷基葡聚糖铁，该还原型羧烷基葡 聚糖铁为纳米颗粒，采用该还原型羧烷基葡聚糖铁制备药物，具有安全性高，诱发过敏反应 几率低的有点，有效地降低了高浓度的铁离子对人体的副反应，可以大幅减少静脉注射的 时间，生物活性高、效果好、副反应少、同时大大减少给药次数。
[0011 ]除非特别指明，本文中的"铁制剂"、"铁原料药"、"羧烷基葡聚糖铁"均指"还原型 羧烷基葡聚糖铁"。
[0012] 除非特别指明，本文中的"w/w"均指"质量百分含量"。
[0013] 除非特别指明，本文中的分子量单位为道尔顿。
[0014] 所述还原型羧烷基葡聚糖铁，其特征在于，所述还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒 为还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒，由氢氧化铁纳米核体和半合成多糖层构成，所述半合 成多糖层包覆在所述氢氧化铁纳米核体外，所述氢氧化铁纳米核体为水溶性胶体粒子。
[0015] 优选地，所述氢氧化铁纳米核体的直径为0.5~10nm。
[0016] 进一步优选地，所述氢氧化铁纳米核体的直径范围上限选自10nm、8nm、7nm;下限 选自 O · 5nm、lnm、2nm、4nm、5nm〇
[0017]更进一步优选地，所述氢氧化铁纳米核体的直径为2~8nm。
[0018] 优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁的直径为15~75nm。
[0019] 优选地，所述半合成多糖为山梨醇羧烷基醚葡聚糖。进一步优选地，所述所述山梨 醇羧烷基醚葡聚糖为山梨醇羧甲基醚葡聚糖和/或山梨醇羧乙基醚葡聚糖。
[0020] 优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁中的葡聚糖的分子量为3000~2000000。进一 步优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁中的葡聚糖的分子量范围上限选自2000000、 1500000、1000000、500000、200000、110000、100000、70000、50000、40000;下限选自 3000、 4000、5000、6000、7000、9000、10000、11000、20000、40000。更进一步优选地，所述还原型羧 烷基葡聚糖铁中的葡聚糖的分子量为5000~70000。
[0021] 根据本申请的又一个方面，提供了一种上述任一还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒 的制备方法，包括以下步骤：
[0022] 1)将葡聚糖用水溶解后加入碱溶液，再加入还原剂或加氢催化剂，于室温下进行 还原反应，然后加入碱溶液和卤代烷酸进行羧基化反应，最后用酸终止反应，沉淀后得到山 梨醇羧烷基醚葡聚糖；
[0023] 2)再将步骤1)得到的山梨醇羧烷基醚葡聚糖制成山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液， 将碱溶液滴加至所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液中，在滴加碱溶液的同时滴加含有Fe 3+ 的盐溶液至反应体系的pH值为5~6;
[0024] 3)再用碱溶液调整步骤2)得到的反应体系的pH值至6~7,加热至不超过100°C反 应后冷却至室温，得到溶液I;
[0025] 4)将步骤3)得到的溶液I通过乙醇沉淀、干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁。
[0026] 作