一种茵栀黄口服冻干粉及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种茵栀黄口服冻干粉及其制备方法，属中药制剂领域。该冻干粉由茵陈提取物、栀子提取物、金银花提取物和黄芩提取物四种中药天然活性成分组成。采用真空冷冻干燥工艺制备，组分简单、配方合理、剂量准确，不加入辅料等，最大限度保持药物天然活性成分，便于携带、贮藏，比目前市售产品更具有显著的稳定性和治疗优点，适合儿童患者服用。
【专利说明】
_种茵扼黄口服冻干粉及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种茵栀黄口服冻干粉及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 黄疸是常见症状与体征，其发生是由于胆红素代谢障碍而引起血清内胆红素浓度 升高所致。临床上表现为巩膜、黏膜、皮肤及其他组织被染成黄色。
[0003] 新生儿黄疸是常见的新生儿临床症状，约有60%的正常足月儿和80%的早产儿可 有不同程度的黄疸，严重者可以发展为核黄疸，引起急性神经系统的损害，导致新生儿死亡 或出现智力低下及运动障碍等后遗症，病理性黄疸更是增加了新生儿的死亡率。
[0004] 茵栀黄作为传统的退黄利胆纯中药制剂，由传统中医古方茵陈蒿汤衍生而来，含 有茵陈、栀子、黄芩、金银花四种中药成分，现代研究表明茵陈含多种利胆成分，能促进胆汁 分泌;栀子含栀子苷，可显著降低血胆红素水平;黄芩含黄芩苷，有利胆作用；金银花含绿原 酸、木犀草苷，有抗炎解热，增强免疫机能作用。茵栀黄诱导肝酶系统增强对胆红素的摄取、 结合和排泄功能，产生退黄作用，能迅速降低血清胆红素水平，明显缩短治疗时间，是新生 儿黄疸治疗的首选药。
[0005] 据报道，中国0~14岁人口占总人口的16.6%，儿科患病人数约占所有患病人数的 20%。由于处于生长发育时期，许多脏器尚未发育完善，儿童肝、肾的解毒和排泄功能以及 血脑屏障的作用均不健全，对许多药物的代谢、排泄和耐受性，使用不当极易引起中毒。简 单来说，儿童药需"量身定制"。国家食药监局相关数据显示，我国3500多种化学药品制剂 中，供儿童专用的不足60种，90%的药品没有儿童剂型。除了品种少，中国儿童药还面临剂 量规格缺乏和用药信息不全等问题。以北京儿童医院的调查数据为例，全国15家三级医疗 机构的231种儿童常用处方药中，剂型位居前三的是注射剂（142种）、片剂（89种）、口服液 (21种），而适宜儿童的剂型，如粉末吸入剂、栓剂、糖浆等有限。专用儿童药如此短缺，医院 只能"酌情"以成人药物和剂型来代替儿童药物。
[0006] 目前临床应用的茵栀黄剂型主要以口服和注射为主，均为成人用药。口服制剂主 要以口服液、颗粒剂或者片剂的形式提供药用，而适合婴幼儿患者使用的儿童用药几乎为 零。儿童规格的缺乏，导致临床应用中经常需要将药量平均分成2份、4份或更多份使用，不 仅难以保证药量准确，还会破坏药物的剂型结构，在不同程度上影响了药物的生物利用度 和药物效应，导致药效降低，毒副作用增加及药品的浪费，极大地增加了儿童用药安全的不 确定性。
[0007] 临床这些显而易见的缺陷，使得本领域的技术人员迫切希望开发新的适合儿童患 者使用的、稳定性好、剂量准确、安全性好的茵栀黄口服制剂。
【发明内容】
[0008] 本发明针对以上技术缺陷，开发一种不降低生物利用度同时又能解决其稳定性， 安全性、剂量准确、顺应性好、适合儿童患者使用的口服制剂，将茵栀黄制备成口服冻干粉， 具有生物利用度高、密封性好、稳定性好、外形美观、含量准确，患者易于服用使得其依从性 好，同时冻干粉中不加入辅料等，最大限度保持药物天然活性成分，适合儿童患者服用。
[0009] 本发明茵栀黄口服冻干粉中，由茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物和金银花提 取物组成，组分比例为茵陈提取物:栀子提取物:黄芩提取物（以黄芩苷计）：金银花提取物 = 0.8~2.0:0.5~1.0:2~10:0.2~2.0 〇
[0010] 本发明茵栀黄提取物可以采用本领域常规的技术进行制备，但是其制备的茵栀黄 提取物的水分不应超过重量百分比5.0%，其中茵陈提取物的收率应在9% (重量百分比）以 上;栀子提取物的收率应在15 % (重量百分比）以上;黄芩苷收率应在10 % (重量百分比）以 上;金银花提取物收率应在15 % (重量百分比）以上。
[0011] 本发明茵栀黄提取物优选采用如下方法制得:取茵陈，加水煎煮三次，每次加10倍 量水，第一次煎煮1.5小时，第二、三次各煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每lml含生 药2g(80 °C测，比重1.12~1.15 )，加乙醇使含醇量达70 %，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇 至每ml含生药5g(80°C测，比重1.17~1.20)，再加乙醇使含醇量达85%，冷藏24小时，滤过， 滤液回收乙醇至每ml含生药10g(80°C测，比重1.18~1.22)，加水5倍量，冷藏48小时，滤过， 滤液浓缩成稠膏状，真空干燥(-0.08~_0.1Mpa，60~85°C)，即得茵陈提取物。本品含对羟 基苯乙酮(C 8H8〇2)不得少于0.10%。
[0012] 取栀子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，第一、二次各煎煮1小时，第 三次煎煮〇. 5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每lml含生药1 g(80 °C测，比重1.10~1.13)， 加乙醇使含醇量达70%，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药3g(80°C测，比重 1.17~1.20)，加乙醇使含醇量达85%，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g (80 °C测，比重1.20~1.23 )，加水5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥(-0.08~-0. lMpa，60~85°C)，即得栀子提取物。本品含栀子苷(CnfeOio)不得少于15.0%。
[0013] 取黄芩，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过， 滤液加热至80 °C，加盐酸调节pH值至1~2，静置，滤过，沉淀物加2倍量水搅拌成糊状，加 40%氢氧化钠调节pH至6.5~7,滤过，滤液加等量乙醇，加热至80 °C，加盐酸调节pH至1~2， 使黄芩苷析出，滤过，用乙醇洗涤，真空干燥(-0.08~_0.1Mpa，60~85°C)，即得黄芩提取 物。本品含黄芩苷(C 21H180n)不得少于90.0%。
[0014] 取金银花，加水煎煮二次，每次加10倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩 至每lml中含生药lg(80°C测，比重1.18~1.21)，加乙醇使含醇量达70%，冷藏48小时，滤 过，滤液回收乙醇至每ml含生药1 g(80 °C测，比重1.17~1.20 )，加乙醇使含醇量达85 %，冷 藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药3g(80 °C测，比重1.20~1.23)，加水5倍量，冷 藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥(-0.08~-0.1Mpa，60~85°C)，即得金银花提 取物。本品含绿原酸(C 16H18〇9)不得少于3.0%。
[0015] 本发明茵栀黄口服冻干粉的制备工艺采用本领域常规技术进行制备，但为了达到 更好的技术效果，优先采用真空冷冻干燥工艺制备:①将茵陈提取物、栀子提取物、金银花 提取物三味加15 %处方用水量溶解，用10 %氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，滤过备用;②黄 芩提取物加纯化水适量搅拌成糊状，加15%处方用水量，用10%氢氧化钠溶液调节pH值至 6.5~7.0,滤过，滤液与①所得滤液合并，搅匀，冷藏24小时，调节pH值至中性，加水调整总 量至规定量，搅匀，静置，滤过，灌封，冻干，即得茵栀黄冻干粉。
[0016] 冻干过程中，预冻温度为10 °C~-5 °C，预冻时间为0.5小时~5小时，降温速度为1 °C~10°C/min，降温至-10°C~-55°C，保持0.5小时~8小时，再升华至-15°C~0°C，升华温 度速度为1°C~10°C/小时，保持0.5小时~12小时，此时真空度为0.01~0.5mbar，升华完毕 后，在-5°C~50°C解析干燥，保持0.5小时~8小时，此时真空度为0.01~0.5mbar。冻干完毕 后，压盖封藏，排除真空，待系统真空度与外界真空度相同时，取出，即得。
[0017] 采用本发明茵栀黄提取物制备工艺制得的茵栀黄提取物收率稳定且性状均一，含 水量控制在3%以下，克服了传统工艺中清膏长时间的高温加热干燥而发生色变以及药物 成分受热损失的问题，缩短工时，提高工效，细菌污染少，简单快捷。
[0018] 同时，本发明茵栀黄口服冻干粉和现有技术口服液、注射液相比具有稳定性好，分 散均匀，剂量准确，外观美观、复水性好，方便携带、有利于贮藏等特点。在保证持以上优点 的同时，不添加辅料，通过优化冻干工艺，所得制品质地疏松，呈多孔结构，复水性好，能够 恢复药液原有的性状;冻干制品含水量低，有利于产品的长期保存；易实现无菌操作，整个 过程污染机会相对较少，所的产品临床效果好，过敏现象少、副作用小。
【具体实施方式】
[0019] 上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 并可依照说明书的内容予以实施，通过下述【具体实施方式】进一步说明。
[0020] 实施例1
[0021]本发明在具体实施中，茵栀黄口服冻干粉是由茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取 物和金银花提取物组成，组分比例为茵陈提取物:栀子提取物:黄芩提取物（以黄芩苷计）： 金银花提取物=0.8~2.0:0.5~1.0:2~10:0.2~2.0。各组分的优选组分比例为茵陈提取 物:栀子提取物:黄芩提取物（以黄芩苷计）：金银花提取物=1.5 :0.8: 5 :1。以制备1000支 计。
[0022] 处方： 茵胨提取物 24g 梔子提取物 12 8g
[0023] 黄苳提取:物（以黄芩苷计）：&0g 金银花提取物 16g 纯化水 加至2000ml
[0024] 将茵陈提取物、栀子提取物、金银花提取物三味加15 %处方用水量溶解，用10 %氢 氧化钠溶液调节pH值至6.5，滤过备用;②黄芩提取物加纯化水适量搅拌成糊状，加15 %处 方用水量，用10 %氢氧化钠溶液调节pH值至6.5~7.0，滤过，滤液与①所得滤液合并，搅匀， 冷藏24小时，调节pH值至中性，加水调整总量至规定量，搅匀，静置，滤过，灌封，送入真空冷 冻干燥箱，预冻温度为5°C，预冻时间为1小时，降温速度为3°C/min，降温至-45°C，保持3小 时，再升华至-10 °C，升华温度速度为5 °C/小时，保持5小时，此时真空度为0.2mbar，升华完 毕后，在0°C解析干燥，保持3小时，再升温至35 °C，升温速度为35°C/小时，保持1小时，此时 真空度为O.lmbar。冻干完毕后，压盖封藏，排除真空，待系统真空度与外界真空度相同时， 取出，即得。
[0025] 实施例2
[0026] 茵栀黄口服冻干粉制备，以1000支计。
[0027] 处方： 茵陈提取物 1%
[0028] 栀子提取物 27g 黄芩提取物（以黄芩苷计）:65g 金银花提取物 22g
[0029] 纯化水 加至2000ml
[0030] 将茵陈提取物、栀子提取物、金银花提取物三味加15 %处方用水量溶解，用10 %氢 氧化钠溶液调节pH值至6.5，滤过备用;②黄芩提取物加纯化水适量搅拌成糊状，加15 %处 方用水量，用10 %氢氧化钠溶液调节pH值至6.5~7.0，滤过，滤液与①所得滤液合并，搅匀， 冷藏24小时，调节pH值至中性，加水调整总量至规定量，搅匀，静置，滤过，灌封，送入真空冷 冻干燥箱，预冻温度为〇°C，预冻时间为1小时，降温速度为5°C/min，降温至-40°C，保持3小 时，再升华至-15°C，升华温度速度为5°C/小时，保持8小时，此时真空度为0.3mbar，升华完 毕后，在0°C解析干燥，保持3小时，再升温至30°C，升温速度为30°C/小时，保持2小时，此时 真空度为〇.2mbar。冻干完毕后，压盖封藏，排除真空，待系统真空度与外界真空度相同时， 取出，即得。
[0031] 实施例3
[0032]茵栀黄口服冻干粉制备，以1000支计。
[0033] 处方： 茵陈提取物 15g 栀子提取物 10g
[0034] 黄芩提取物（以黄芩苷计）90g 金银花提取物 2Qg 纯化水 加至2000ml
[0035] 将茵陈提取物、栀子提取物、金银花提取物三味加15 %处方用水量溶解，用10 %氢 氧化钠溶液调节pH值至6.5，滤过备用;②黄芩提取物加纯化水适量搅拌成糊状，加15 %处 方用水量，用10 %氢氧化钠溶液调节pH值至6.5~7.0，滤过，滤液与①所得滤液合并，搅匀， 冷藏24小时，调节pH值至中性，加水调整总量至规定量，搅匀，静置，滤过，灌封，送入真空冷 冻干燥箱，预冻温度为_5°C，预冻时间为0.5小时，降温速度为3°C/min，降温至-50°C，保持2 小时，再升华至-5°C，升华温度速度为5°C/小时，保持8小时，此时真空度为0.2mbar，升华完 毕后，在0°C解析干燥，保持2小时，再升温至35 °C，升温速度为35°C/小时，保持2小时，此时 真空度为O.lmbar。冻干完毕后，压盖封藏，排除真空，待系统真空度与外界真空度相同时， 取出，即得。
[0036] 实施例4
[0037] 取实施例1、2、3所得的茵栀黄口服冻干粉及市售茵栀黄口服液，用加速稳定性试 验方法考察比较两者的稳定性，条件:温度40°C ± 1°C，相对湿度75% ±2%，加速考察三个 月。结果如下表：
[0038]
[0039] 注:冻干粉澄明*为加水溶解后观察结果。
[0040] 上述试验证明本茵栀黄口服冻干粉的稳定性(澄明度、主要检测指标)优于市售口 服液。
[0041] 不同实施例冻干粉比较
[0042] 根据实施例1、2、3所述的制备方法，各制备一批茵栀黄冻干粉，从水分、外观、pH 值、水溶性等方面进行比较，结果如下：
[0044]上述试验表明，采用所述的实施例1、2、3工艺方法，在组合物中各组分比例不同的 情况下，通过优化真空冷冻工艺过程，均能制备出符合要求的茵栀黄冻干粉。
[0045]
【申请人】要指出的是，以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任 何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例披露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟 悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作 出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据 本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明 技术方案的范围内。
【主权项】
1. 一种茵栀黄口服冻干粉，其特征在于该组合物由茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取 物、金银花提取物四种组分组成，各组分比例为茵陈提取物:栀子提取物:黄芩提取物（以黄 芩苷计）：金银花提取物= 0.8~2.0:0.5~1.0:2~10:0.2~2.0。2. 根据权利要求1所述茵栀黄口服冻干粉，其特征在于各组分的优选组分比例为茵陈 提取物:栀子提取物:黄芩提取物（以黄芩苷计）：金银花提取物= 1.5:0.8:5:1。3. -种权利1~2所述的茵栀黄口服冻干粉，其特征在于茵陈提取物、栀子提取物、黄芩 提取物、金银花提取物采用如下方法制得： 取茵陈，加水煎煮三次，每次加10倍量水，第一次煎煮1.5小时，第二、三次各煎煮1小 时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药2g(80°C测，比重1.12~1.15)，加乙醇使含醇 量达70 %，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g (80 °C测，比重1.17~1.20 )，再 加乙醇使含醇量达85 %，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药IOg (80 °C测，比重 1.18~1.22)，加水5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥（-0.08~-0 · lMpa，60~85°C)，即得茵陈提取物； 取栀子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，第一、二次各煎煮1小时，第三次 煎煮〇. 5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药Ig(80°C测，比重1. 10~1.13)，加乙 醇使含醇量达70%，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药3g(80°C测，比重1.17~ 1.20)，加乙醇使含醇量达85%，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g(80°C测， 比重1.20~1.23)，加水5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥(-0.08~- 0. lMpa，60~85°C)，即得栀子提取物。本品含栀子苷(C17H24O1Q)不得少于15.0% ; 取黄芩，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液 加热至80°C，加盐酸调节pH值至1~2，静置，滤过，沉淀物加2倍量水搅拌成糊状，加40%氢 氧化钠调节pH至6.5~7，滤过，滤液加等量乙醇，加热至80 °C，加盐酸调节pH至1~2，使黄苳 苷析出，滤过，用乙醇洗涤，真空干燥(-0.08~-0.1 Mpa，60~85 °C )，即得黄芩提取物。本品 含黄芩苷(C21H18O11)不得少于90.0% ; 取金银花，加水煎煮二次，每次加10倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每 Iml中含生药lg(80°C测，比重1.18~1.21)，加乙醇使含醇量达70%，冷藏48小时，滤过，滤 液回收乙醇至每ml含生药lg(80°C测，比重1.17~1.20)，加乙醇使含醇量达85%，冷藏24小 时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药3g(80 °C测，比重1.20~1.23 )，加水5倍量，冷藏48小 时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥(-0.08~-0.1Mpa，60~85°C)，即得金银花提取物。 本品含绿原酸(Ci 6HisO9)不得少于3.0%。4. 一种权利要求1~2所述茵栀黄口服冻干粉的制备方法，其特征在于： (一） 取茵陈提取物、栀子提取物、金银花提取物，加入处方用水总量的15%使溶解，用 10 %氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，滤过备用； (二) 黄芩提取物加水适量搅拌成糊状，再加处方用水总量的15%，用10%氢氧化钠溶 液调节pH值至6.5~7.0，滤过备用； (三) 合并（一）、（二)所得滤液，搅匀，冷藏24小时，调节pH值至近中性，加水调整总量至 处方水量，搅匀，静置，滤过，灌封，冻干，即得。5. 根据权利要求4所述茵栀黄口服冻干粉的制备方法，其特征在于：冻干过程中，预冻 温度为I 〇 °C~-5 °C，预冻时间为0.5小时~5小时，降温速度为1°C~10 °C /mi η，降温至-10 °C ~-55°C，保持0.5小时~8小时，再升华至-15°C~O°C，升华温度速度为1°C~10°C/小时，保 持0.5小时~12小时，此时真空度为0.01~0.5mbar，升华完毕后，在-5 °C~50 °C解析干燥， 保持0.5小时~8小时，此时真空度为0.01~0.5mbar。冻干完毕后，压盖封藏，排除真空，待 系统真空度与外界真空度相同时，取出，即得。6.根据权利要求4~5所述茵栀黄口服冻干粉的制备方法，其特征在于口服冻干粉的规 格为0.14g/支。
【文档编号】A61P1/16GK105902652SQ201610472598
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年6月23日
【发明人】陈开拓, 何勇, 杨贤龙
【申请人】合肥华方医药科技有限公司