双膦酸类组合物及其治疗心力衰竭的方法

双膦酸类组合物及其治疗心力衰竭的方法
【专利摘要】本发明涉及心力衰竭领域，具体来说涉及双膦酸类组合物及其治疗心力衰竭的方法。本发明提供了含氮双膦酸类或其药学上有效的盐在制备用于以约40μg/kg至约125μg/kg的剂量静脉内给药或口服给药来治疗心脏射血分数降低的对象的心力衰竭的药物中的应用，其中含氮双膦酸类为唑来膦酸。所述患者在施用含氮双膦酸类或其药学上有效的盐后经历心脏射血分数的改善。本发明还提供了唑来膦酸或其药学上有效的盐的组合物。
【专利说明】双麟酸类组合物及其治疗心力衰竭的方法
[0001] 本申请是申请日为2010年9月1日、申请号为201080047218.2、发明名称为"双麟酸 类组合物及其治疗屯、力衰竭的方法"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 与相关申请的交叉参考
[0003] 本PCT国际申请和发明要求2009年9月1日提交的美国临时申请No.61/238,797的 优先权，在此为所有目的通过引用将该临时申请的内容并入。 【背景技术】 技术领域
[0004]
[0005] 本发明设及通过施用双麟酸类化合物减轻或抑制由屯、力衰竭所引起的屯、功能障 碍。 【背景技术】
[0006]
[0007] 随着人口老龄化，并且由于屯、脏病专家在降低最常见的屯、力衰竭化F)先兆一一缺 血性屯、脏病的死亡率方面已经变得更为成功，屯、力衰竭的患病率已经发展到流行病比例。 具体来讲，超出570万的美国人患有屯、力衰竭，并且估计每年会诊断出55万新病例化loyd- Jones等，2009)。虽然有当前的治疗选择，但屯、力衰竭II期或HI期的患者仍面临25%的2年 死亡率、生活质量差、并为了管控急性失代偿而反复住院。美国屯、脏协会(American Head Association)估计，在美国，屯、力衰竭的直接和间接成本仅2009年就达372亿美元。
[0008] 多种屯、脏病可W导致HF。屯、力衰竭的常见原因包括:为屯、肌供血的动脉的狭窄（冠 屯、病）；W往的屯、脏病发作（屯、肌梗死）导致癒痕组织大到足W干扰屯、脏正常功能；高血压； 由过去的风湿热或者出生时存在的异常所导致的屯、脏瓣膜疾病；屯、肌本身的原发性疾病 (屯、肌病）；和屯、脏瓣膜和/或屯、肌本身的感染（屯、内膜炎和/或屯、肌炎）。通过降低屯、肌收缩 强度、通过由机械问题或舒张期松弛受损而限制屯、脏搏动腔室充盈血液的能力、或者通过 对屯、腔充入过多血液，各种上述疾病发展可W导致屯、力衰竭。
[0009] 屯、脏毒性导致的屯、功能障碍也可能是由治疗恶性肿瘤的治疗干预所造成的放射 诱发性屯、脏病(RIHD)和化疗剂而导致。屯、脏毒性使屯、脏不能有效将血液累送全身，运种影 响的症状包括气短、疲劳和贫血。运些信号表明屯、脏难W维持其基本功能。还已经发现放疗 (RT)可W导致屯、脏所有部分的损伤，包括向屯、脏提供血液的小血管的损伤。运可W造成屯、 肌中形成癒痕。此外，放疗后冠状动脉更容易凝血。放射可能损伤血管的内皮衬，使其更容 易形成血栓。如上所述，癌症治疗中所使用的化疗剂，如蔥环类药物、烧化剂、抗代谢药物、 抗微管药物等，也可W导致屯、脏毒性。
[0010] 与HF有关的主要病理生理是收缩功能障碍，其为屯、肌收缩力的损伤(每次屯、跳的 射血量随之减少）。伴随屯、室腔代偿性扩张的收缩功能障碍导致屯、力衰竭的最常见形式， "扩张型屯、肌病"。与收缩功能障碍对应的是舒张功能障碍，是屯、室充血能力的损伤，其在即 使保留左屯、室功能的情况下也可W导致屯、力衰竭。屯、力衰竭最终与屯、肌细胞的功能失常有 关，其设及有效收缩和松弛能力的降低。
[0011] 许多相同的基础疾病可W引起收缩和/或舒张功能障碍，如动脉粥样硬化、高血 压、病毒感染、瓣膜功能障碍和遗传疾病。有运些疾病的患者通常表现出相同的典型症状： 气短、水肿和无法抑制的疲劳。在大约一半的扩张型屯、肌病患者中，其屯、功能障碍的原因是 冠脉粥样硬化所产生的缺血性屯、脏病。运些患者有过单次屯、肌梗死或多次屯、肌梗死，由此 产生的癒痕和重塑后果造成扩张和低收缩性屯、脏的发展。
[0012] 更新近的发现是屯、力衰竭患者的炎症细胞因子增加。事实上，TNF-a和IL-6的水平 升高与血流动力学异常程度之间有直接关系。同样地，TNF-a水平越高，屯、力衰竭症状越严 重。有趣的是，已经发现TNF-a不由正常人类屯、脏表达，而是由衰竭的人类屯、脏大量表达。另 外，TNF-a可W诱导其它炎症细胞因子的表达。
[0013] 已知许多化合物对于预防和治疗屯、力衰竭有用，包括α-肾上腺素括抗剂、血管紧 张素 Π 括抗剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、β-肾上腺素括抗剂、抗高血压剂、觀围道阻 断剂、利尿剂、开放钟通道的血管扩张剂、肾素抑制剂和血清素括抗剂。但是，从总人口中屯、 力衰竭的患病率高和运些患者的预后差来看，仍十分需要采用新作用机制并在缓解症状、 安全性和患者死亡率方面可W在长期和短期均具有更好效果的药剂。新药剂可W为患有屯、 力衰竭或正处于屯、力衰竭风险的患者提供实现更好临床效果的手段。
[0014] 发明概述
[0015] 本发明包括治疗屯、功能障碍及其相关疾病的方法和组合物。
[0016] 一方面，本发明包括治疗W下疾病的方法:肥大、高血压、屯、力衰竭、缺血性屯、脏 病、缺血再灌注损伤和炎性病因的急性屯、力衰竭、即与哺乳动物屯、脏移植有关的屯、肌炎和 急性屯、脏排斥，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的双麟酸类、其功能类似物或其 药学上有效的盐。
[0017] 本发明的另一方面设及含有双麟酸类和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组 合物。该双麟酸类化合物可W包括但不限于挫来麟酸、利塞麟酸盐、阿仑麟酸盐、环庚氨亚 甲基二麟酸盐(cima化onate)、氯屈麟酸盐、替鲁麟酸盐、依替麟酸盐、伊班麟酸盐、化利麟 酸盐(piri化onate)或帕米麟酸盐及其功能类似物。优选地，该化合物是挫来麟酸或伊班麟 酸盐。
[0018] 本发明的再一个方面设及W下方法：向有需要的对象施用有效量的根据本发明的 双麟酸类化合物，并且随后诊断屯、力衰竭、血管损伤的发生，随后进行血管外科手术或与包 括放疗和使用蔥环类化合物的治疗恶性肿瘤的治疗干预相结合。
[0019] 本发明的又一个方面设及使用双麟酸类、优选挫来麟酸治疗收缩和/或舒张功能 障碍，其中施用治疗有效量的挫来麟酸W增强屯、肌细胞的收缩和松弛能力，从而增强右屯、 室和左屯、室的充盈和排空。
[0020] 本发明的又一个方面设及在屯、力衰竭诊断后或者发生血管损伤或外科手术后至 少每年一次施用双麟酸类化合物。双麟酸类的施用量是治疗或预防患者屯、力衰竭的有效 量。该有效量优选为约40yg/kg至约12&ig/kg，更优选为约50yg/kg至约1 OOyg/kg。
[0021] 有效的治疗可W表现为射血分数的增加、舒张和/或收缩功能的增强、血流动力学 的改善、炎症细胞因子水平和神经激素水平的降低、炎症标志物的减少、损伤标志物的减 少、血小板聚集的抑制、内皮功能的改善、屯、律失常的减少，和屯、律变异性的改善、QRS离散 度与QTC延长的改善、W及免疫响应改善，所有运些都可W由熟练技术人员用已知和可用的 检测方式检测。
[0022] 本发明的再一个方面设及在生产预防诸如中风、屯、力衰竭、屯、血管死亡、屯、肌梗 死、屯、绞痛恶化、屯、脏骤停的屯、血管事件或血运重建手术所需要的药物中，单独双麟酸类化 合物或者与其它屯、脏治疗剂一起使用双麟酸类化合物，所述其它屯、脏治疗剂包括但不限于 硝酸类、0-肾上腺素阻断剂、巧通道括抗剂、抗高血压剂、降胆固醇剂、利尿剂、ACE抑制剂、 非肤类血管紧张素 Π 括抗剂、UVlIIa括抗剂和阿司匹林。
[0023] 本发明的又一个方面设及治疗屯、血管病及其相关疾病的方法，其中向对象单剂或 多剂施用在约50,000-125,000IU剂量范围内的维生素 D(胆骨化醇或麦角骨化醇），并且随 后施用有效量的双麟酸类，从而治疗或预防被治疗对象的屯、力衰竭。
[0024] 本发明的又一个方面设及用介入技术W局部或祀向方式递送双麟酸类化合物的 方法。在多种临床背景中运可W通过直接冠脉注射而实现。在一个优选的实施方案中，可W 将双麟酸类直接输入患者的冠状动脉，所述患者正接受急性屯、肌梗死(AMI)期间的再灌注 应急干预。在运种情况下，直接冠脉内输注双麟酸类化合物对于再灌注相关炎症和修复或 再灌注损伤、梗死面积、诸如屯、力衰竭的后遗症的产生、或者临床成效可能具有重要影响。 在另一种实施方案中，可W在屯、脏移植后将双麟酸类化合物注射入所有冠状动脉(如通过 左冠状动脉主干和右冠状动脉）。据预计，时间、剂量和剂量间隔将根据双麟酸类所拟治疗 或预防的疾病W及施用双麟酸类的临床背景决定。
[0025] 可W用于局部或祀向药物递送方法的本发明其它方面包括将双麟酸类化合物与 载体结合W实现祀向的局部治疗递送，所述载体如纳米粒子、微球、或者具有适当的大小、 形状和其它特性的其它类型粒子。相关的装置或递送载体优选被设计成用于血管内或屯、脏 内布置。运些方法可W包括将装置或递送载体设计成促进双麟酸类化合物随时间递送的方 法。运样的方法可W包括但不限于结合有生物可吸收聚合物或完全由生物可吸收聚合物构 成的血管内或屯、脏内假体。或者，双麟酸类可W从其它可W持久或生物可吸收的材料上洗 脱。
[0026] 另一方面，双麟酸类化合物可W从放在屯、脏或血管系统中的贴片中透过膜或其它 屏障随时间缓慢释放双麟酸类化合物。此外，双麟酸类化合物可W通过从血管铺材 (paving)或水凝胶中洗脱而递送，包括利用展开水凝胶包覆的或其它药物洗脱球囊。
[0027] 又一方面，本发明提供一种方法，其中双麟酸类化合物可W与目前用于治疗屯、血 管疾病的装置结合。例如，可W将双麟酸类化合物与抗再狭窄药物结合或者单独双麟酸类 化合物地从在急性屯、肌梗死(AMI)治疗中放置的药物洗脱支架中洗脱。
[0028] 再一方面，本发明提供与治疗恶性肿瘤的治疗干预结合施用双麟酸类化合物、优 选挫来麟酸，其中运样的干预包括放疗和/或使用化疗中所用的抗肿瘤剂。
[0029] 本发明的最后一方面设及治疗或预防屯、力衰竭和其消极副作用的试剂盒，该试剂 盒包含治疗或预防屯、力衰竭症状的治疗有效量的至少一剂双麟酸类。该试剂盒可W任选包 括足够7天至1个月消耗的维生素 D日剂量。
[0030] 从W下说明本发明的优选实施方案的详述中，本发明的其它方面、目的、特点和优 势对于本领域一般技术人员将是显而易见的。 【附图说明】
[0031 ]图1显示了实验猪在实验期间的结果汇总。
[0032] 图2是显示被施用挫来麟酸或安慰剂的实验猪的平均值的图。
[0033] 图3是显示射血分数增加的绝对值的图。
[0034] 发明详述
[0035] 本发明设及用于治疗屯、力衰竭、包括治疗屯、力衰竭的任何一种或多种基础疾病、 同时最小化或减轻通常与W前使用的化合物有关的有害影响的组合物和方法，所述基础疾 病包括但不限于屯、脏收缩力降低、舒张或收缩顺应性异常、每搏输出量减少、肺充血、和屯、 输出量减少。
[0036] 双麟酸类是焦憐酸类似物的一类化合物，其被用于治疗破骨细胞骨吸收增加所导 致的骨病已经有Ξ十（30)年（Rosen ,2005)。被批准用于治疗骨佩吉特病（Paget's disease)的第一种化合物是依替麟酸盐。随之为更强的含氮双麟酸类:阿仑麟酸盐、利塞麟 酸盐和伊班麟酸盐，它们已经成为绝经后骨质疏松症的一线疗法。但是，直到最近运些药剂 还必须口服，需要每周或每月给药。现在，伊班麟酸盐和挫来麟酸运两种双麟酸类在每年每 季度一次(伊班麟酸盐)或者每年一次(挫来麟酸)静脉内给药时对治疗骨质疏松症有效。
[0037] 双麟酸类是骨质疏松症的当前选择药物，因为其降低了骨折率和随之产生的残疾 (Rosen, 2005)。尽管两类骨质疏松性骨折(椎骨和髓关节)伴有死亡率增加，但直到最近还 没有用双麟酸类治疗运种疾病的临床试验表明死亡率降低。最近，进行了临床研究，其中手 术修复髓关节骨折90天内的患者在基线时和W后每年随机接受挫来麟酸或安慰剂，主要响 应变量为新的临床骨折率(Colon-Emeric等2004)。该实验具有积极成果，全部临床骨折风 险降低35%化yles等2007)。另外，观察到接受挫来麟酸的患者与安慰剂对象相比，死亡率 降低28 %。
[0038] 另一个所关注的研究描述了显示出有化tchinson-Gilford早衰综合征(HGPS)的 影响的基因工程小鼠的使用。被诊断为该疾病的人通常像老人一样具有小的、脆弱的身体， W后，该疾病导致皮肤皱纹、动脉粥样硬化和屯、血管问题。用普伐他汀和挫来麟酸治疗该小 鼠，试图延缓早衰、发育迟缓、血管疾病、脱毛和骨质疏松。（Varela 2008)总之，据报道，运 些疗法使寿命中位数从101天增加至179天。
[0039] 在看到运些研究结果的基础上，本发明人推理双麟酸类可能引起死亡率降低。具 体地，该假设是基于将屯、血管病与骨质疏松症联系起来的流行病学证据，W及在髓关节骨 折患者和屯、力衰竭患者中炎性细胞因子升高均与病残和死亡相关的重叠模式。如本文所讨 论的，实验结果提供证据表明施用双麟酸类可W积极影响屯、力衰竭的哺乳动物。
[0040] 定义
[0041] 在本文中使用时，术语"双麟酸类"指作为内源性焦憐酸盐的中屯、氧被碳替代的类 似物的任何化合物。双麟酸类包括氨基双麟酸类。双麟酸类包括但不限于W下化合物:挫来 麟酸、利塞麟酸盐、阿仑麟酸盐、环庚氨亚甲基二麟酸盐、氯屈麟酸盐、替鲁麟酸盐、依替麟 酸盐、伊班麟酸盐、化利麟酸盐或帕米麟酸盐及其功能类似物。
[0042] 在本文中使用时，术语"挫来麟酸"指包括游离酸本身，即1-径基-2-(咪挫-1-基） 乙烧-1，1-二麟酸，及其任何药学上可接受的盐和水合物w及从用于其结晶的其它溶剂形 成的其溶剂化物。1-径基-2-(咪挫-^基）乙烧-1,1-二麟酸及其药学上可接受的盐、水合物 和溶剂化物从文献中是公知的。可W用本领域已知的方法制备它们，如美国专利No.4,939， 130中所述，也见美国专利No. 4，777，163和No. 4，687，767。在此W引用的方式将后Ξ个专利 的全部内容并入。
[0043] 在本文中使用时，术语"屯、力衰竭"指使屯、脏在休息或运动时不能维持正常血液输 出、或者在正常屯、脏充盈压条件下不能维持正常屯、输出量的屯、脏功能受损。的左屯、室射血 分数在约40% W下表明屯、力衰竭(作为比较，约55%至60%的射血分数是正常的）。有屯、力 衰竭的患者表现出众所周知的临床症状和体征，如呼吸急促、胸腔积液、在休息或运动时疲 劳、收缩功能障碍和水肿。用熟知的方法，如体检、超声屯、动图、核素显像、有创血流动力学 监测、磁共振血管造影和伴随摄氧量研究的运动平板实验，来评估相对严重程度和疾病进 展。
[0044] 在本文中使用时，术语"缺血性屯、脏病"指由于屯、肌需氧与供氧充足性之间失衡引 起的任何疾病。缺血性屯、脏病的多数情况是由于冠状动脉狭窄，运是动脉粥样硬化或其他 血管疾病中所出现的。
[0045] 在本文中使用时，术语"动脉粥样硬化性屯、血管病"指伴有动脉粥样硬化疾病或动 脉粥样硬化疾病继发的屯、血管病，例如，W内膜平滑肌细胞蓄积、巨隧细胞和T淋己细胞蓄 积、大量结缔组织基质形成、和脂质主要在细胞中和结缔组织周围W胆固醇或胆固醇醋形 式蓄积、W及坏死碎片蓄积为特征的动脉病状。
[0046] 在本文中使用时，术语"屯、肌梗死"指缺血性疾病造成一定区域的屯、肌被癒痕组织 替代的过程。
[0047] 在本文中使用时，术语"屯、脏毒性化合物"指化疗剂，其包括但不限于诸如阿霉素、 柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和米托蔥酿的蔥环类;诸如Vusulfan、顺销、环憐酷胺、异环 憐酷胺和丝裂霉素的烧化剂;诸如卡培他滨、阿糖胞巧和氣尿喀晚的抗代谢药物;诸如紫杉 醇（Paclitazel)和长春花碱的抗微管药物;诸如阿仑单抗(Alemtazumab)、贝伐单抗、西妥 昔单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、化-2和干扰素-a的生物剂;和其他，诸如依马替尼、Ξ氧 化神和依托泊巧。
[004引在本文中使用时，术语"高血压"指专业医务人员（如医生或护±)认为高于正常血 压并且造成发生充血性屯、力衰竭的风险增加的血压。
[0049] 在本文中使用时，术语"治疗"指相对于没有治疗时可能发生的疾病进展而言，双 麟酸类化合物的施用W统计显著的方式减缓或抑制治疗期间的屯、力衰竭进展。可W用熟知 的指标如左屯、室射血分数、运动能力、和W上列举的其它临床检验、W及生存率和住院率、 事件率或复合终点，来评估疾病进展。可W用本领域熟知的方法确定治疗是否W统计显著 的方式减缓或预防疾病进展。
[0050] 在本文中使用时，术语"预防"指在具有发生充血性屯、力衰竭风险的哺乳动物中最 小化或者部分或完全抑制屯、力衰竭的发生。用已知方法测定施用双麟酸类是否最小化或者 预防屯、力衰竭。
[0051] 在本文中使用时，术语"有屯、力衰竭风险"指抽烟、肥胖（即超出其理想体重的20% W上）、有(或者有过)高血压、缺血性屯、脏病、屯、肌梗死、已知会增加屯、力衰竭风险的遗传缺 陷、屯、力衰竭家族史、屯、肌肥大、肥大型屯、肌病、左屯、室收缩功能障碍、冠状动脉旁路手术、 血管疾病、动脉粥样硬化、醒酒、屯、包炎(periocarditis)、病毒感染、牙銀炎、饮食失调（如 神经性厌食症或贪食症）、酒精或可卡因成癒和/或已经用放疗或化疗治疗过恶性肿瘤的个 体。
[0052] 在本文中使用时，术语"治疗有效量"指改善、减轻或消除屯、力衰竭的一种或多种 症状或者预防或延缓本文所定义的一种或多种屯、力衰竭症状发作的化合物或化合物的组 合物的量。
[0053] 在本文中使用时，术语"药学上可接受的"指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须与 制剂中的其它成分相容，并且对患者无害。化合物的药学上可接受的盐的实例包括衍生自 合适的碱的盐，所述碱如碱金属(如钢、钟）、碱±金属(如巧、儀）、锭和NR'4+(其中R'是C1-C4 烷基）。氨基的药学上可接受的盐包括W下物质的盐:有机簇酸，如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果 酸、乳糖酸、富马酸和班巧酸;有机横酸，如甲横酸、乙横酸、径乙基横酸、苯横酸和对甲苯横 酸;和无机酸，如盐酸、氨漠酸、硫酸、憐酸和氨基横酸。有径基的化合物的药学上可接受的 盐由所述化合物的阴离子与诸如化+、NH~+或NR'4+(其中R'是例如C1-C4烷基）的合适阳离子 相结合所组成。
[0054] 在本文中使用时，术语"维生素 D的形式"指W下物质的任何形式:维生素 D和功能 活性类似物，包括维生素 D2(麦角骨化醇或骨化醇)和维生素 D3(胆骨化醇）；激素，包括骨化 二醇、二氨速酱醇和骨化Ξ醇;维生素 D类似物和代谢物，包括度骨化醇(doxercalcif erol) 和帕立骨化醇（paricalcitol)。
[0055] 在本文中使用时，术语"功能活性类似物"指通过直接取代而衍生自特定母体化合 物并不会引起母体化合物的生物活性显著（即100倍W上)损失的化合物，其中运样的取代 是本领域技术人员熟知的修饰，如醋化、用面素置换氨、用烷基置换烷氧基、用烷氧基置换 烷基等。
[0056] 在本文中使用时，术语"屯、脏组织"包括但不限于屯、脏的屯、肌层(包括屯、肌纤维、结 缔组织(肌内膜）、神经纤维、毛细血管和淋己管）；屯、脏的屯、内膜(包括内皮、结缔组织和脂 肪细胞）；屯、脏的屯、外膜(包括弹性纤维结缔组织、血管、淋己管、神经纤维、脂肪组织和由鱗 状上皮细胞组成的间皮膜）；W及见于屯、脏中的任何其它结缔组织(包括屯、包）、血管、淋己 管、脂肪细胞、祖细胞(如侧群祖细胞)和神经组织。
[0057] 双麟酸类，尤其是挫来麟酸，优选W含有治疗有效量的双麟酸类活性组分的药物 组合物的形式使用，所述药物组合物任选与适于给药的无机或有机、固体或液体的药学上 可接受载体一起或混合。
[0058] 例如，药物组合物可W是用于诸如口腔、直肠、雾化吸入或鼻腔给药的肠内给药组 合物，用于诸如静脉内或皮下给药的胃肠外给药组合物，用于例如被动或离子透入的经皮 给药组合物。优选地，所述药物组合物用于静脉内给药。所述药物组合物也可W用于直接冠 脉内注射或从血管内或屯、内装置洗脱。
[0059] 具体给药方式和剂量可W由主治医生考虑患者的具体情况而选择，尤其是适当考 虑年龄、体重、生活方式、活动水平、激素状况例如绝经后、和骨矿密度。但是，最优选地，挫 来麟酸为静脉内给药，且挫来麟酸的剂量可W取决于多种因素，包括对象的性别、年龄、体 重和/或个体状况。
[0060] 剂量通常是运样的，诸如挫来麟酸或其盐和水合物的双麟酸类的单剂量为约 0.002mg/kg至约20 . Omg/kg，优选为0 . Olmg/kg至 Img/kg，并更优选为约0.04mg/kg至约 0.125mg/kg。术语"mg/kg"指对象每kg体重的药物mg数。剂量将对应于施用化合物的频率来 确定。
[0061] 根据本发明，将双麟酸类、优选挫来麟酸或伊班麟酸盐W下列间隔给药:至少约每 月、每Ξ个月、每六个月一次，例如每180天一次，或者更低频率，方便的话每年一次，或者其 间的任何间隔，例如每7、8、9、10或11个月一次。上述剂量作为单剂量(其是优选的）或者若 干分剂量给药，优选每年给药一次（当然，应当理解其可W不是到日期确切一年，而是每年 检查时）。
[0062] 双麟酸类化合物直接冠脉内注射或祀向血管内或屯、内递送的时机和位置可W取 决于被治疗的疾病。在一个优选的实施方案中，在急性屯、肌梗死(AMI)期间的双麟酸类治疗 将优选包括在介入再灌注时至少一次直接急性注入供应受损屯、肌的冠脉中。在一个供选实 施方案中，屯、脏移植后的双麟酸类治疗可W包括在屯、脏移植后和之后定期直接注入所有冠 状动脉。运样的患者经常为了活组织检查和其它诊断或治疗程序被插管，运些插管可W为 在运些疾病中祀向递送双麟酸类治疗提供自然的机会。在另一个供选实施方案中，对屯、肌 炎的双麟酸类治疗可W通过在诊断时和之后定期冠脉内注射而进行。在又一个供选实施方 案中，对屯、肌病和HF的多种病因的双麟酸类治疗可W作为单次(一次性)或者周期性治疗来 施用。
[0063] 单剂量单位形式的制剂优选含有约1%至约90%、非单剂量单位形式的制剂优选 含有约0.1%至约20%的挫来麟酸活性成分。例如，肠内和胃肠外给药的药物制剂是剂量单 位形式的制剂，如糖衣片、片剂或胶囊，且也可W是安飯。它们是用本身已知的方法制备的， 例如，利用常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干工艺。
[0064] 例如，可W如下获得日服的药物制剂:将活性成分与固体载体组合，酌情将所形成 的混合物制粒，并且如果需要或必需，在添加合适的辅料后，将混合物或颗粒加工成片剂或 糖衣片的忍。合适的载体特别是填充剂，如糖，例如乳糖、薦糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制 剂和/或憐酸巧，例如，憐酸Ξ巧或憐酸氨巧;还有粘合剂，如使用例如玉米、小麦、大米或马 铃馨淀粉的淀粉糊、明胶、黄著胶、甲基纤维素和/或聚乙締化咯烧酬；W及，如果需要的话， 崩解剂，如上述淀粉、及簇甲基淀粉、交联聚乙締化咯烧酬、琼脂或藻酸或者其盐，如藻酸 钢。辅料尤其是流动性调节剂和润滑剂，例如娃酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸儀或巧、 和/或聚乙二醇。糖衣片的忍拥有合适的可W抗胃液的包衣，正在使用的特别是任选地含有 阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙締化咯烧酬、聚乙二醇和/或二氧化铁的浓缩糖溶液，或者适当的 有机溶剂或溶剂混合物的涂布溶液，或者用W产生抗胃液的包衣的合适的纤维素制剂、如 邻苯二甲酸乙酷纤维素或邻苯二甲酸径丙基甲基纤维素的溶液。例如，为了识别或表明活 性成分的不同剂量，可W向片剂或糖衣中加入着色物质或色素。
[0065] 其它可W 口服的药物制剂是由明胶制成的干填充胶囊，还有用明胶和诸如甘油或 山梨醇的增塑剂制成的软密封胶囊。干填充胶囊可W含有粒状形式的活性成分，所述活性 成分例如与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石粉或硬脂酸儀的助流剂 混合，并且酌情与稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分优选溶解或悬浮于合适的液体中，如 脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇，也可W加入稳定剂。
[0066] 胃肠外制剂特别是可注射流体，其在多种方式下有效，如动脉内、肌内、腹腔内、鼻 腔内、皮内、皮下或优选静脉内。运样的流体优选是可W在使用前制备的等渗水溶液或悬浮 液，例如，可W从只含有活性成分或者同时含有药学上可接受的载体的冻干剂制备。药物制 剂可W被灭菌和/或含有辅料，如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压 的盐类和/或缓冲剂。
[0067] 经皮应用的合适制剂包括有效量的挫来麟酸活性成分和载体。有利的载体包括可 吸收的药学上可接受的溶剂，W协助通过受体的皮肤。特征性地，经皮装置为带状，其包括 背衬构件、含有任选具有载体的化合物的储器、任选的速率控制屏障W将活性成分W受控 和预定的速率长时间递送到受体的皮肤、和将该装置紧固在皮肤上的器件。
[0068] 在另一个实施方案中，本发明设及在施用双麟酸类化合物并尤其是挫来麟酸之前 确保对象具有足够的维生素 D水平。通过测量骨化二醇（25-径基维生素 D)水平的简单血液 检验可W轻易测量维生素 D的水平。维生素 D的单位剂量将由具体形式、服药天数、患者的年 龄和状况、W及所测得的维生素 D不足水平所决定。例如，胆骨化醇的单位剂量对于片剂可 W是约400IU至5000IU或者对于肌内形式是约50,000单位/cc至100,000单位/cc;麦角骨化 醇的胶囊单位剂量为约400IU至50,000IU;可W-天至少给药一次或多次给药的口服骨化 Ξ醇剂量为约O.lOmeg至约Imeg;均为维生素 D类似物的骨化二醇或度骨化醇可W约300IU 至2000IU的剂量单位给药。
[0069] 在又一个实施方案中，本发明设及含有挫来麟酸、一种形式的维生素 D、和任选的 巧在基本均质混合物中制剂，其中溶液或固体单位剂量可W单剂给药。该单剂可W根据双 麟酸类化合物而每日、每月或每年一次或者W-定的居间间隔给药双麟酸类化合物。
[0070] 在一些应用中，利用"载体化(vectorized)"形式的活性剂可能是有利的，如将双 麟酸类活性剂包封在脂质体或其它密封介质中，或者通过例如共价键合、馨合或缔合配位 的方式将活性剂固定到合适的生物分子上，所述生物分子是例如选自蛋白质、脂蛋白、糖蛋 白和多糖的分子。 实施例
[0071 ]材料和方法 [00。] 双麟酸类化合物
[007引挫来麟酸(Zometa?,民edas峨）骨密度保护剂
[0074] IUPAC: (1-径基2-咪挫-1-基-1-憐酸乙基)麟酸
[0075] MF:C出ioN2〇7P2/Entrez PCCompound CID :68740
[0076] 挫来麟酸由抑A批准用于治疗绝经后骨质疏松症、骨佩吉特病，并用于预防患有诸 如多发性骨髓瘤和前列腺癌的某些癌症的患者的骨骼并发症。
[0077] 实验动物
[0078] Gottingen小型猪是从纽约Marshal 1 BioResources获得。该小型猪屯、力衰竭模型 由Synecor创建(N'diaye，2008)，其表现出许多在人类中见到的屯、力衰竭后遗症，包括显著 的收缩功能障碍、屯、输出量减少、和LV扩张和肥大。出于多种原因，小型猪是创建运种屯、力 衰竭模型的理想亚种。小型猪的冠状动脉解剖结构和分布与人类非常相似，它们的屯、脏对 身体的大小和重量比也是如此。猪和人类的屯、脏只有很少的侧枝网络，在试图重现与HF有 关的总体生理状况和临床症状时运是必要的特质。实验猪促进了建立一致的且可重复的模 型。小型猪尤其因其在性成熟时体型较小、容易操作并且品性溫顺而被选择。另外， Gottingen小型猪已经被广泛用于模拟人类骨代谢疾病，尤其是骨质疏松症。
[00巧]所有的动物饲养一律按照国家高等教育出版社(NATIONAL ACADEMY PRESS)生命 科学国家研究理事会实验动物资源委员会协会（Institute of LaboratoiT Animal Resources Commission on Life Science National Research Council)1996年出片反的 《实验动物护理和使用指南》（The Guide for the Care and Use of LaboratoiT Animals)、和现行的USDA规定进行。在研究分配前，将动物就地笼养至少1周。笼养条件、健 康状况调查、饮食、术前指导和术后护理遵照适合的SOP和方案。在研究期间将所有动物保 持在原地。在运输之前，由兽医检查动物，并为了运输和用于研究中而清洁动物。用环境受 控的卡车运输动物，并且动物随时都可W获得水。在运输期间，每4小时检查动物，确保其安 全并保证有水可用。通过唯一的编号识别所有Synecor动物，所述编号纹刺在耳朵上或者是 耳标。
[0080] 实验设计说明和动物程序鉴别
[0081] 实验设计：小型猪接受连续冠脉栓塞程序^诱导不可逆的屯、力衰竭。研究前2至4 天，给每个动物口服20，000至40，000IU胆骨化醇。用IACUC方案No. 014-12-06所述的方法对 每个动物进行连续冠脉栓塞处理，直至EF《35%或者比初始读数少至少20%。特别地，每个 动物接受连续屯、脏插管W用明胶海绵颗粒栓塞LAD。在全身麻醉和适当的术后疼痛控制下， 用无菌技术进行所有介入程序。每1-2周进行栓塞程序，直至EF(栓塞前测量)《35%或者比 初始读数少至少20%。该技术最终耗竭了屯、肌补偿缺血性损伤的能力，导致HF，所述HF特征 为射血分数降低、SVR增加、LV肥大和LV舒张末期容积增加、PCWP增加、ANF和去甲肾上腺素 分泌增加、W及组织检查中的片状屯、肌纤维化（SabbEih等1991，Sakaguchi等2003，Li等 2005)〇
[0082] 屯、脏插管记录到持续HF后，经过2周稳定期，然后将动物随机分配到标准剂量药物 组或者对照组。基线研究除超声屯、动图之外还包括24小时动态屯、电图监测和血清、血浆、细 胞生物标志物的测量。在完成基线研究后24小时，用研究药物或安慰剂处理动物。在接下来 的12周期间，如下所述维护小型猪，并W表1中总结的间隔进行研究。
[0083]
[0084] 研究药物:挫来麟酸(骨密度保护剂），如下给药:
[00化]a.第1组(对照)动物接受15-30CC盐水安慰剂输注
[00化]b.第2组(标准剂量)动物经15分钟接受静脉内输注15cc 0.5生理盐水中的挫来麟 酸100微克/千克体重。
[0087] 介入程序
[0088] 冠脉栓塞:每个动物接受> 2屯、脏插管，W用明胶海绵颗粒栓塞LAD。每2周进行栓 塞程序，直至EF (栓塞前测量）< 35 %或者初始读数少至少20 %。将20mg明胶海绵块 (Gelfoam;Pha;rmacia&Up扣11]1，？日日9日。4,^)切割为11]11113块，并与21111造影剂和21111肝素生理 盐水混合。用90秒将1.0毫升该明胶-海绵混合物注入到第一和第二对角支之间的LAD中。每 30分钟重复进行栓塞，直至发生LAD充盈时间明显受损和恶性屯、律失常。在栓塞前施用托西 漠节锭（Bretylium tosylate) (5mg/kg)，W降低屯、律失常的风险。（Schumann 1993)。在整 个程序中持续监测EKG。
[0089] 血流动力学评定:运里所述的血流动力学评定在每次介入程序期间进行。在基线 时、每次微栓塞程序期间和之后直至1小时，通过导管尖端的微压计(Millar Instruments， 休斯顿，德克萨斯)测量主动脉和LV舒张末期压力。在相同的时间范围内，用结合有压力传 感器的Swan-Ganz导管测量PCWP、PA、RA和RV压力。用热稀释技术进行Ξ次重复测量屯、输出 量。通过股动脉銷连续测量动脉压。
[0090] 冠脉血管造影:在每次栓塞程序之前和之后进行血管活动造影和屯、室造影，从而 评估LV容积和LAD充盈时间。
[0091] 连续动态屯、电图监测在药物输注之前和之后进行24小时，并且也在1周、2周、6周 和12周时各监测24小时。
[0092] 生物标志物:在基线时、24小时、1周、2周、6周和12周时评定W下生物标志物:CRP、 IL6、化-1、化-18、8^、了册日、651?、骨保护素(〇316〇9'〇如旨6'111)、屯、脏特异性肌巧蛋白、树突 状细胞增殖测定(流式细胞术）、丫-ST细胞测定(流式细胞术）、颗粒酶释放(测量CD8淋己细 胞的活性）、丫干扰素测定(CD4淋己细胞的活性/Thl辅助细胞响应）、定量免疫球蛋白水平 (B细胞功能）、25-径基维生素0、？册、押乂-1、押乂-2、？1^和骨巧素。替代或附加地，在运些时 间点储存血液，用于在W后的日子分析。
[0093] 尸检和组织学在12周时在麻醉状态下使每个动物安乐死后进行。每次开始研究的 动物为3个，错开6周的间隔。
[0094] 实施例1:
[0095] W下所述的体内实验中，化合物的活性证实了本发明的双麟酸类化合物作为治疗 或预防动物、特别是哺乳动物(如人类)HF的药剂的效用。
[0096] 该实施例描述了治疗小型猪的诱发型屯、力衰竭。在产生屯、力衰竭的程序前约1周， 给猪口服10-15,000IU胆骨化醇。W如上所述的方式对小型猪进行连续冠脉栓塞W产生屯、 力衰竭。在全身麻醉状态下进行插管，并且当射血分数化F)为初始检测基线的约>20%时 停止微栓塞程序。
[0097] 在EF值的降低证明猪发生屯、力衰竭后，用挫来麟酸治疗该猪。猪1 (2514)、2 (4997)、3(5272)和4(6928)用15分钟接受静脉内输注15CC的0.5生理盐水中的挫来麟酸100 微克/千克体重。猪5(6167)、6(7479)、7(5760)和8(0492)接受15CC生理盐水安慰剂输注。 [009引在施用药物和安慰剂后，约每2周检测EF。图1显示了对照组和挫来麟酸组的结果。 正如图1列出的结果所证明的，猪2514在基线时的射血分数为至少70%，在一系列栓塞期 间，猪2514降低至40% (符合屯、力衰竭的值）。尤其是42天时，猪2514的最后一次栓塞导致降 低至40%EF。然后对该实验动物(2514)施用了 10化g/kg挫来麟酸，对该实验动物施用挫来 麟酸后14天，射血分数已经增加至几乎57.8%，该射血分数保持了约12周。实验猪2、3和4也 表现出EF增加。显然，对照猪没有显示出射血分数的增加，并且停留在与栓塞完成后的射血 分数基本相同的水平。
[0099] 图2用图形显示了如图1所列的对照和挫来麟酸处理的猪的平均值，显而易见的 是，用挫来麟酸处理后，射血分数在六周期间缓慢增加。显然，该效果有统计显著性。对照组 没有出现相同的效果。该结果表明挫来麟酸化合物降低了屯、力衰竭的影响。
[0100] 图3用图形显示了六周结束时射血分数增加几乎12%，其有时间依赖性和统计显 著性。在对照中，对照组猪中的增加显示出约1%的增加。基于W上数据，可W得出结论，用 双麟酸类治疗是有效的，并且可W提议在包括HF的各种疾病状况中作为改善屯、脏功能的疗 法。
[0101] 虽然已经参照具体的优选实施方案描述了本发明，但是应当理解，可W对本发明 进行许多改变而不偏离其精神或范围。所有运些改变应当包括在权利要求的范围内。
[0102] 参考文献
[0103] 在此为所有目的，将本文所引用的所有参考文献并入本文作为参考。
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【主权项】
1. 含氮双膦酸类或其药学上有效的盐在制备用于以约40yg/kg至约125yg/kg的剂量静 脉内给药或口服给药来治疗心脏射血分数降低的对象的心力衰竭的药物中的应用，其中所 述对象在施用含氮双膦酸类或其药学上有效的盐后经历心脏射血分数改善，其中含氮双膦 酸类为唑来膦酸。2. 权利要求1的应用，其中所述剂量每年一次或每半年一次被施用于对象。3. 权利要求1的应用，其中对象在施用唑来膦酸后表现出射血分数增加约IO %至20 %。4. 权利要求1的应用，其中唑来膦酸在一定剂量的维生素 D后被施用。5. 权利要求1的应用，还包括对患者施用至少一种其它治疗剂，所述治疗剂选自硝酸 类、β-肾上腺素阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道拮抗剂、抗高血压剂、降胆固醇 剂、利尿剂、ACE抑制剂、强心苷、非肽类血管紧张素 Π 拮抗剂、Ilb/IIIa拮抗剂和阿司匹林。6. 权利要求1的应用，其中所述心脏射血分数降低是由以下状况中的至少一种引起的： 高血压;缺血性心脏病;暴露于心脏毒性化合物下;放疗，心肌炎；甲状腺疾病;病毒感染;药 物滥用;酗酒;心包炎;动脉粥样硬化;血管疾病;肥大型心肌病;急性心肌梗死;心室收缩功 能障碍;心室舒张功能障碍，冠脉旁路手术;左心室收缩功能降低;炎性细胞因子增加或遗 传缺陷。7. 权利要求1的应用，其中在对象中诊断心力衰竭后施用双膦酸类。8. 权利要求1的应用，其中双膦酸类与心脏毒性化合物或放疗同时施用。 9. P坐来膦酸或其药学上有效的盐的组合物，其被配制用于以约40yg/kg至约12 5yg/kg 的剂量静脉内给药或口服给药来改善心脏射血分数降低的对象的心脏射血分数。
【文档编号】A61K31/675GK105920023SQ201610268687
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2010年9月1日
【发明人】柯尼斯·W·莱雷斯, 卡斯利恩·S·科隆-埃梅里克, 克里斯托弗·M·奥康纳, 理查德·S·斯塔克, 克里恩·斯塔克-德尼亚耶
【申请人】杜克大学