一种治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂及其制备方法

一种治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂，是由以下重量百分数的原料和辅料组成的：复方黄柏流浸膏，5％；泊洛沙姆407，17～21％；泊洛沙姆188，2～4％；Transcutol P，3～10％；防腐剂，0～0.2％；余量为水。制备方法为：向复方黄柏流浸膏中加入泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、Transcutol P、防腐剂和水，搅拌均匀，于4℃放置至呈可自由流动的半透明溶液，即得。本发明的复方黄柏液灌肠剂，通过直肠给药治疗结直肠炎，具有起效快，生物利用度高，使用方便、安全等优点。
【专利说明】
-种治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂及其制备方法，属于药物制剂
技术领域。
【背景技术】
[0002] 当今社会，随着人们生活水平的提高，饮食结构和生活习惯也发生了很大的变化， 结直肠疾病的发病率也呈逐年增高的趋势，结直肠癌的发病率已经成为恶性肿瘤的第Ξ 位。结直肠炎是W结肠、直肠黏膜慢性弥漫性炎症为病理表现的一种消化道疾病，临床主要 表现为腹痛、腹泻、反复黏液血便，急性危重患者还可表现为外周关节炎、结节性红斑、肝功 能受损、血栓栓塞、屯、肌病变等肠外表现及低蛋白血症、发热、电解质素乱等全身表现，病程 迁延不愈，复发率高。目前，由于尚缺乏特异性措施治疗本病，并发症亦较严重，世界卫生组 织把它定为现代难治病。
[0003] 中医药对结直肠炎的治疗，方法繁多，有内服、内外合治、中西医结合、灌肠治疗 等，可采用一种方法治疗，也可几种方法综合治疗。结肠或直肠的感染或病变的局部给药更 优于口服途径，因为制剂直接施用于作用部位，因此能够迅速到达病灶部位并起效。根据技 术发展的水平，活性物质的局部递送优选利用栓剂、灌肠剂和泡沫剂通过直肠给药实现。中 药灌肠可W使药物充分作用于病变部位，提高药物作用浓度，使药物能够获得很好的扩散 效果，从而可W到达更远的肠区域，而且还可W避免胃酸与消化酶对药物的影响，既解决了 患者的服药困难，又充分发挥药效，减少对上消化道的刺激，具有疗效确切，操作简单，安全 等优点。
[0004] 复方黄柏液涂剂，是山东汉方制药有限公司独家自主知识产权产品，国药准字 Z10950097,是国内首创的新型外用中药制剂。处方中主要成分为:连翅、黄柏、金银花、蒲公 英、娱蚁。具有清热解毒，消肿止痛，桂腐生肌，抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、消炎和促进 伤口愈合的作用，还具有提高非特异性免疫力、增强单核巨隧细胞吞隧功能的作用。适用于 骨髓炎、骨结核窦道、脉管炎、结直肠炎等疑难病，是临床化脈性感染、抗菌消炎的特效外用 药物。目前复方黄柏液涂剂用于临床的剂型主要是外用液体制剂，在临床上采用液体剂型 灌肠治疗结直肠炎，使药物在病灶部位滞留时间短、疗效不能充分发挥，并且久置会有部分 沉淀析出，导致药效降低，生物利用度降低。

【发明内容】

[0005] 针对上述现有技术，为解决复方黄柏液涂剂用于灌肠治疗结直肠炎的制剂缺点， 提高药物的作用时间，充分发挥药物的疗效，本发明提供了一种治疗结直肠炎的复方黄柏 液灌肠剂，并提供了其制备方法。
[0006] 本发明是通过W下技术方案实现的：
[0007] -种治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂，是由W下重量百分数的原料和辅料组成 的：复方黄柏流浸膏，5% ;泊洛沙姆407，17~21 % ;泊洛沙姆188，2~4% ; Transcutol P，3 ~10% ;防腐剂(比如山梨酸钟），0~0.2% ;余量为水。
[0008] 优选的，是由W下重量百分数的原料和辅料组成的：复方黄柏流浸膏，5% ;泊洛沙 姆407，19% ;泊洛沙姆188，2% ;Transcutol P，5% ;山梨酸钟，0.1 % ;余量为水。
[0009] 所述复方黄柏流浸膏，是通过W下方法制备得到的：
[0010] (1)取连翅80份，黄柏40份，金银花40份，蒲公英40份，娱蚁2.4份(按重量份计），混 合，加水煎煮提取Ξ次:第一次加6倍量(重量倍数，下同）水煎煮1小时，第二次加6倍量水煎 煮45分钟，第Ξ次加3倍量水煎煮30分钟;合并Ξ次的煎液，过滤，65 °C~75 °C减压浓缩至相 对密度为1.10~1.15(50°C测）的清膏；
[0011] (2)向上述清膏中加95%乙醇溶液，使含乙醇量达70% (含醇浓度），4~10°C冷藏 静置24小时，过滤，滤液65 °C~75 °C减压浓缩至无醇味，即得复方黄柏流浸膏。
[0012] 所述治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂的制备方法，为：向复方黄柏流浸膏中加 入泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、化anscutol P、山梨酸钟和水，揽拌均匀，于4°C放置至呈可 自由流动的半透明溶液，即得。
[0013] 本发明的治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂，采用泊洛沙姆407(简称P407)作为 溫敏凝胶基质，泊洛沙姆407具有表面活性，良好的安全性，而且一定浓度的P407聚合物溶 液还具有低溫时为液体、溫度升高时转变成凝胶的反向热胶凝特性，P407浓度越高，凝胶黏 度越高，胶凝溫度越低，黏附作用力越强。采用泊洛沙姆188作为胶凝溫度调节剂。采用 Transcutol P作为增溶剂和吸收促进剂(复方黄柏流浸膏中有效成分盐酸小築碱的水溶性 差，易析出，因此需要解决盐酸小築碱难溶的问题），化anscutol P是一种油状的水溶性液 体，无刺激性，具有良好的皮肤耐受性，作为活性物增溶剂和吸收促进剂广泛应用于溶液、 凝胶、乳膏、软膏等剂型中。
[0014] 本发明的药物，剂型为溫敏凝胶灌肠剂，与一般灌肠剂相比，它具有特殊的优点： 由于使用可溶性凝胶辅料制成的溫敏凝胶制剂，常溫状态下是溶液状态，灌肠给药后在腔 道体溫的作用下发生相转变，成为半固体的凝胶状态，能产生润滑效果，易为患者接受；用 量小，起效快，使用方便;具有较高的生物利用度。溫敏凝胶剂灌肠治疗结直肠炎因其容易 保留，并很少引起腹胀和不适，对轻中型病人的安全性和承受力较好。与国内外其他同类产 品比较，本发明具有相当大的资源优势与技术优势，所用中药材均为普通药材，辅料为普通 药用辅料，供应质量能够保证。采用传统的中药提取技术为主，与醇沉水沉分离技术、溫敏 凝胶剂制备工艺等有机结合，使中药有效成分、药用辅料有机结合，充分发挥药效。具有相 当大的社会效益与经济效益。
[0015] 本发明的复方黄柏液灌肠剂，通过直肠给药治疗结直肠炎，其优点如下：
[0016] (1)药物易被直肠吸收，起效快，生物利用度高；
[0017] (2)大部分药物能够有效储存到病灶部位，避免液体剂型的易流失、使用不便、药 效持续时间较短的缺点；
[0018] (3)给药简便易行，又安全有效，提高了给药的顺应性；
[0019] (4)直肠给药剂量准确，在病灶部位快速形成凝胶，延长药物滞留时间，发挥长效 作用;制剂所用高分子材料可生物降解，无需处理，方便，安全；
[0020] (5)减少住院时间，节约有限的卫生资源。
[0021] 本发明的复方黄柏液灌肠剂，通过溫敏凝胶直肠给药，具有W下优势：
[0022] ①直肠给药后药物直接进入血液循环，最接近注射给药快速吸收起到疗效的作 用，发挥其速效的同时，还降低了毒性，减少不良反应；
[0023] ②将制备成溫敏凝胶的药物，通过粘膜给药可W避开胃肠道的消化及肝脏的首过 效应，使得用最少的药物剂量达到最大的治疗效果，即生物利用度高；
[0024] ③溫敏凝胶独特的溶胶-凝胶转变性能，使其具有制备简单的特点，易于生产；
[0025] ④溫敏凝胶高度亲水的Ξ维网络结构使药物束缚于其中或其间隙中，有良好的生 物粘附性和亲和力，使其具有良好的缓释或控释的性能；
[0026] ⑤通过直肠给药途径，溫敏凝胶良好的组织相容性，可W提高病人的顺应性，易与 被患者接受。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
[0028] 下述实施例中所设及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有 的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得。下述实施例中所设及的实验方法，检 测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。
[0029] 实施例1复方黄柏液灌肠剂的研制 [0030](-)材料与方法
[0031] 1.1 仪器
[0032] 电热套、旋转蒸发仪、冰箱、烘箱、电子天平、磁力揽拌器等。
[0033] 1.2材料与试药
[0034] 连翅:为木犀科植物连翅Forsythia suspensa(Thunb.)化hi的干燥果实。
[00：35] 黄柏:为芸香科植物黄皮树F*helloden化on chinense Schneid.的干燥树皮。
[0036] 金银花：为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica化unb.的干燥花蕾或带初开的 花。
[0037] 蒲公英：为菊科植物蒲公英Taraxacum mongolicum化nd.-Mazz.、碱地蒲公英 Taraxa州m borealisinense Kitam.或同属数种植物的干燥全草。
[0038] 娱蚁：为娱蚁科动物少棘巨娱蚁Scolopen化a subspinipes mutilans L.Koch的 干燥体。
[0039] 上述药材均符合《中国药典》2015版一部各药材项下规定。
[0040] 1.3复方黄柏液原料药制备
[0041 ] 1.3.1复方黄柏液处方:连翅80重量份，黄柏40重量份，金银花40重量份，蒲公英40 重量份，娱蚁2.4重量份。
[0042] 1.3.2提取工艺
[0043] (1)按重量组分称取处方中的五味中药，加水煎煮提取Ξ次，第一次加6倍量水煎 煮1小时，第二次加6倍量水煎煮45分钟，第Ξ次加3倍量水煎煮30分钟；
[0044] (2)煎液合并，过滤，65~75°C减压浓缩至相对密度为1.10~1.15(溫度为50°C测 量)的清膏；
[0045] (3)加乙醇使含乙醇量达70%，4~10°C冷藏静置24小时，过滤，滤液65~75°C减压 浓缩至无醇味，得复方黄柏醇沉后流浸膏。
[0046] 1.4复方黄柏溫敏凝胶剂制备
[0047] 影响胶凝溫度的因素主要有复方黄柏流浸膏、凝胶基质的比例等。
[004引1.4.1溫敏凝胶基质溫度调节剂筛选
[0049] 1.4.1. 泊洛沙姆188作为溫度调节剂
[0050] 称取适量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,置于烧杯中，加蒸馈水50ml，配制成表1 中W下浓度，揽拌均匀，于4°C放置至可自由流动的半透明溶液，测定其胶凝溫度。
[0化1] 表1 [0化2]
[0053]根据表1结果可知，随着P188的增加，溫敏凝胶的胶凝溫度上升，凝胶状态的粘度 增加。
[0化4] 1.4.1.2 W聚乙二醇(PEG)作为溫度调节剂
[0055] 称取适量的泊洛沙姆407和聚乙二醇，置于烧杯中，加蒸馈水50ml，配制成表2中W 下浓度，揽拌均匀，于4°C放置至可自由流动的半透明溶液，测定其胶凝溫度。
[0056] 表2 「0化71
[005引根据表2结果可知，加入PEG使P407溶液相转变溫度逐渐升高，粘度降低，当加入 PEG的量超过3 %时，导致P407其失去胶凝能力。
[0化9] 1.4.1.3 W甘油作为溫度调节剂
[0060] 称取适量的泊洛沙姆407和甘油，置于烧杯中，加蒸馈水50ml，配制成表3中W下浓 度，揽拌均匀，于4°C放置至可自由流动的半透明溶液，测定其胶凝溫度。
[0061] 表 3
[0062]
[0063] ~根据表3结果可知，甘油的加入使P407胶凝溫度降低，粘度增大。
[0064] 综合分析上述Ξ种溫度调节剂，结合人体直肠内溫度，选择P188作为溫敏凝胶的 溫度调节剂。用量为2 %~4 %。
[00化]1.4.2增溶剂的筛选
[0066] 通过观察溫敏凝胶外观溶液的澄清度及离屯、稳定性来筛选最佳增溶剂。
[0067] 称取适量泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和复方黄柏流浸膏3份，将泊洛沙姆407和泊 洛沙姆18如日入到复方黄柏流浸膏中，边加边揽拌，混合均匀，加入不同种类的增溶剂(丙二 醇、吐溫-80、化anscuto 1 P)，于4 °C放置至可自由流动的半透明溶液，即成溫敏凝胶。观察 溫敏凝剂的外观及离屯、稳定性考察最佳增溶剂的选择(结果如表4所示）。
[0068] 表 4
[0069]
[0071] 由表4可W看出，增溶剂为化anscutol即寸，效果最佳，因此，本发明中的最佳增溶 剂为bans州tol P。
[0072] 1.4.3复方黄柏流浸膏浓度筛选
[0073] 将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入到复方黄柏流浸膏中，边加边揽拌，混合均匀， 混匀后于4°C放置至可自由流动的半透明溶液，即成溫敏凝胶。
[0074] 胶凝溫度的测定:采用揽拌子法测定溫敏凝胶的胶凝溫度。取含药溫敏凝胶液于 烧杯中，将溫度计放于溫敏凝胶溶液中。将烧杯放于可加热的磁力揽拌器上，缓慢升溫，当 磁力揽拌子完全停止转动的溫度即为溫敏凝胶的胶凝溫度。平均测定3次，取平均值。
[0075] 按表5处方设计制备溫敏凝胶，考察复方黄柏流浸膏的量对胶凝溫度的影响。
[0076] 表 5
[0077]
[0078] 由实验结果可知:随着复方黄柏流浸膏含量的增加，胶凝溫度有所下降。
[0079] 1.4.4溫敏凝胶基质比例对胶凝溫度的影响
[0080] 按表6处方设计制备溫敏凝胶，考察泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的量对胶凝溫度 的影响。
[0081] 表 6
[0082]
[0084] 由表6数据可知：P407的比例增加，胶凝溫度降低，P188的比例增加，胶凝溫度升 局。
[0085] 1.5最佳复方黄柏溫敏凝胶的制备
[0086] 根据上述影响溫敏凝胶胶凝溫度的各因素考察，优选出最佳制备处方如下(表7)。
[0087] 表 7
[008引
[0089] 根据上述优选的最佳处方制备3批复方黄柏微型灌肠剂，胶凝溫度分别为37.3°C、 37.5°C、37.5°C，其RSD值小于2 %，可知此优选的处方稳定可行。
[0090] 优选的最佳处方制备的溫敏凝胶的胶凝溫度与人体的直肠溫度一致，可用于灌肠 给药治疗结直肠炎。
[0091 ](二)溫敏凝胶质量标准研究
[0092] 2.1外观:常溫放置状态下为均匀的红栋色透明液体。
[0093] 检查：
[0094] 取溫敏凝胶适量，于常溫条件下测定其pH值，测定结果为4.87，在规定的pH范围 内，符合要求。
[0095] 2.3含量测定
[0096] 处方中有效成分盐酸小築碱和连翅巧含量测定结果(如表8所示）。
[0097] 表 8 [009引
[0099] (立)稳定性考察
[0100] 3.1影响因素试验
[0101] 3.1.1高溫试验
[0102] 取同一批自制的复方黄柏溫敏凝胶适量，置于60°C下放置10天，分别于0天、5天、 10天取样，考察其外观性状和指标性成分含量。结果发现其性状发生明显变化，有异味产 生，指标性成分的含量显著减少。表明高溫对溫敏凝胶有影响，胆存时应避开高溫条件。
[0103] 3.1.2高湿试验
[0104] 取同一批自制复方黄柏溫敏凝胶适量，于25°C置于相对湿度为75%条件下，放置 10天，分别于0天、5天、10天取样，考察其外观性状及指标性成分含量。结果发现其性状和指 标性成分的含量基本没有变化。表明湿度对此溫敏凝胶没有显著性影响。
[0105] 3.1.3低溫试验
[0106] 取同一批自制复方黄柏溫敏凝胶适量，置于4°C冷藏条件下，放置10天，分别于0 天、5天、10天取样，考察其外观性状及指标性成分含量。结果发现其性状和指标性成分的含 量基本没有变化。表明冷藏条件对此溫敏凝胶没有显著性影响。
[0107] 3.1.4强光照试验
[0108] 取同一批自制复方黄柏溫敏凝胶适量，置于4500±5001ux光照条件下，放置10天， 分别于0天、5天、10天取样，考察其外观性状及指标性成分含量。结果发现其外观溶液颜色 变深，指标性成分的含量有所下降。表明光照是影响制剂稳定性的因素，应避光保存。
[0109] 结论:影响因素试验表明高溫及光照条件下，复方黄柏溫敏凝胶制剂的外观和指 标性成分的含量有明显的变化，说明高溫及强光照对制剂的稳定性产生明显的不利影响， 而高湿和低溫对制剂的稳定性影响较小。综上结果分析，此自制溫敏凝胶室溫下应避光保 存。
[0110] 实施例2复方黄柏液灌肠剂的初步药效学试验
[0111] 上述制备的复方黄柏溫敏凝胶，对大鼠溃瘍性结肠炎动物模型进行了试验，具体 实验如下：
[0112] 试验动物分组:取体重180g~220g的雄性大鼠，随机分为空白对照组、模型对照组 和复方黄柏溫敏凝胶组。
[0113] 溃瘍性结肠炎模型制备及给药：随机选取10只大鼠作为空白对照组，其余大鼠禁 食不禁水24小时后，麻醉，配置Ξ硝基苯横酸(TNBS)乙醇溶液（乙醇浓度33 % )，充分混匀， 用特殊的硅胶管将其导入大鼠距肛口约8cm的结肠内，第一次每只大鼠约灌注1ml溶液，若 有溢出可适当补充0.2~0.3ml (含TNBS20mg~30mg)，提尾法保持大鼠倒立3min，入笼静养； 间隔20天后对存活的大鼠再次给予lOmg~15mg TNB洞发灌肠，进行二次造模。空白对照组 和模型对照组大鼠正常饲养，复方黄柏溫敏凝胶组于第二次造模后次日开始给予黄柏溫敏 凝胶2ml灌肠治疗，每日1次，连续14d。
[0114] 观察指标：
[0115] (1) -般状态:给药后每日观察大鼠的精神状态、活动、外观特征。
[0116] (2)结肠损伤评分:停药后次日处死动物，剪开大鼠腹腔，取回盲肠部至肛口结肠， 测量长度并称重后，将结肠沿纵轴剪开，用生理盐水将内容物冲洗干净，平坦于器皿中，进 行评分:无炎症和溃瘍(0 )，局部充血但无溃瘍（1 )，有溃瘍但无充血和肠壁增厚(2 )，溃瘍且 有一处炎症(3)，两个溃瘍和炎症W上(4)，主要炎症部位直径大于lcm(5)，主要炎症部位直 径超过2cm(6~10);无粘结(0)，小粘结(1)，大粘结(2);无腹泻(0)，有腹泻（1)。
[0117] 试验结果：
[0118] (1)-般情况:第一次造模后大鼠均出现严重腹泻、卷曲、毛色黯淡等情况，部分动 物死亡，持续一周。二次造模后，绝大多数大鼠重复出现严重腹泻、卷曲、毛色黯淡、竖毛、少 动等现象。模型对照组给药两周内，持续出现腹泻现象，卷曲懒动、毛色黯淡，复方黄柏溫敏 凝胶组经给药后第4~6天状态较模型对照组减轻，大多数动物两周后均少见腹泻现象，且 均较模型组更为好动，毛色更光亮。正常组与模型对照组、复方黄柏溫敏凝胶组每日进食量 无显著差别；但模型对照组大鼠饮水量持续少于空白组和复方黄柏溫敏凝胶组;模型对照 组和复方黄柏溫敏凝胶组的大鼠体重均明显低于正常组大鼠，但变化趋势与正常组相同， 模型对照组大鼠从第2天开始，体重低于复方黄柏溫敏凝胶组，并在给药期间持续低于复方 黄柏溫敏凝胶组和空白组。说明复方黄柏溫敏凝胶组大鼠较模型组相比，状态有所好转，体 重上升。
[0119] (2)粘膜损伤及评分
[0120] 观察给药14天后各组结肠粘膜照片，参照文献标准进行评分(结果如表9所示）。模 型组大鼠结肠粘膜损伤严重，溃瘍面较大，发炎严重，有4只大鼠腹腔内出现严重粘连，大多 数均有不同程度的腹泻情况，复方黄柏溫敏凝胶组与模型组相比，粘膜损伤情况减轻，均未 发现明显肠粘连现象;模型组有1只大鼠恢复正常，证明大鼠对TNBS造模剂损伤具有一定的 自愈作用；对粘膜的评分可知，模型组得分最高，其余各给药组均较模型组明显降低。综合 比较复方黄柏溫敏凝胶对于溃瘍性结肠炎大鼠具有很好的治疗效果。
[0121 ]表9给药14天后大鼠结肠粘膜损伤评分表(n = 10)
[0122]
[0123]结论:试验结果显示，复方黄柏溫敏凝胶对于大鼠溃瘍性结肠炎有较好的治疗效 果，可作为灌肠治疗溃瘍性结肠炎的药物。
【主权项】
1. 一种治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂，其特征在于：是由以下重量百分数的原料 和辅料组成的：复方黄柏流浸膏，5 % ;泊洛沙姆407，17~21 % ;泊洛沙姆188，2~4% ; Transcutol P，3~10% ;防腐剂，0~0.2% ;余量为水。2. 根据权利要求1所述的治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂，其特征在于:所述防腐剂 选自山梨酸钾。3. 根据权利要求1或2所述的治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂，其特征在于：是由以 下重量百分数的原料和辅料组成的：复方黄柏流浸膏，5 % ;泊洛沙姆407，19 % ;泊洛沙姆 188,2%;Transcutol P，5%;山梨酸钾，0.1%;余量为水。4. 根据权利要求1或2或3所述的治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂，其特征在于:所述 复方黄柏流浸膏，是通过以下方法制备得到的： (1) 取连翘80份，黄柏40份，金银花40份，蒲公英40份，蜈蚣2.4份，混合，加水煎煮提取 三次:第一次加6倍量水煎煮1小时，第二次加6倍量水煎煮45分钟，第三次加3倍量水煎煮30 分钟;合并三次的煎液，过滤，65 °C~75 °C减压浓缩至相对密度为1.10~1.15 (50 °C测）的清 膏； (2) 向上述清膏中加乙醇或乙醇溶液，使含乙醇量达70%，4~10°C冷藏静置24小时，过 滤，滤液65 °C~75 °C减压浓缩至无醇味，即得复方黄柏流浸膏。5. 权利要求1~4中任一项所述的治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂的制备方法，其特 征在于：向复方黄柏流浸膏中加入泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、Transcutol P、山梨酸钾和 水，搅拌均匀，于4°C放置至呈可自由流动的半透明溶液，即得。
【文档编号】A61P1/00GK105998301SQ201610374255
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】秦承雪
【申请人】山东汉方生物科技有限公司