复方金银花颗粒的制备方法
【专利摘要】本发明属于中成药的制备，特别是指一种复方金银花颗粒的制备方法。包括备料、水提、醇沉、真空干燥、制粒等工艺步骤。本发明有效解决了现有技术中存在的生产周期长、能耗高、效率低、环保性差、制粒过程复杂等问题，具有药效成分损失少、工艺流程短、生产成本低、能耗低等优点。
【专利说明】
复方金银花颗粒的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于中成药的制备，特别是指一种复方金银花颗粒的制备方法。
【背景技术】
[0002] 复方金银花颗粒由金银花、连翘、黄芩三味中药制成，具有清热解毒、凉血消肿的 功效，广泛用于风热感冒、咽炎、扁桃体炎、目痛、牙痛及痈肿疮疖等症。复方中药药效的发 挥是多组分共同作用的结果，为了更好地控制该制剂中金银花、连翘和黄芩的含量，针对复 方金银花颗粒的制备工艺进行改进具有必要性。
[0003] 复方金银花颗粒质量标准未列入中国药典中，初始收载于部颁标准中药成方制剂 第十册WS3-B-1985-95。其在国家食品药品监督管理总局数据库中查询到除颗粒剂外，无其 他剂型。
[0004] 金银花为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.的干燥花蕾或带初开的花。 金银花最早栽培记载见于宋代《苏沈内翰良方》，其中称："可移根庭栏间，以备急。"许多地 方县志也有记载，如清光绪二十二年《费县志》称："花有黄白故名金银花，从前间有之，不过 采以代茶，至嘉庆初，商旅贩往他处，……不数年山角水湄栽植几遍。"《神农本草经》中记 载："金银花性寒味甘，具有清热解毒、凉血化淤之功效，主治外感风热、瘟病初起、疮疡疔 毒、红肿热痛、便脓血"等。由此可知，金银花有着悠久的栽培历史。
[0005] 黄苳为唇形科植物黄苳Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根。黄苳出自 《吴普本草》：黄芩，二月生，赤黄叶，两两四四相值，茎空，中或方员，高三、四尺，四月花红 赤，五月实黑，根黄。二月至九月采。《别录》:黄芩生秭归川谷及冤句。三月三日采根，阴干。 陶弘景："黄芩，今第一出彭城，郁州亦有之。圆者名子芩为胜，破者名宿芩。其腹中皆烂、故 名腐肠。惟取深色坚实者为好。"可见黄芩在药用之初，为急救用的止血草。后来随着实践经 验的增加，陆续发现了黄芩的其他药用价值。
[0006] 连翅为木犀科植物连翅Forsythia suspensa(Thunb. )Vahl的干燥果实。自1963年 以来一直被中国药典收录。其性微寒，味苦，归肺、心、胆经，具有清热解毒、消肿散结、疏散 风热的功效，临床常用于急性风热感冒、痈肿疮毒、淋巴结核、尿路感染等症，中医素有"疮 家圣药"之称。
[0007] 中药现代化生产是一个复杂而艰巨的系统工程，涉及许多行业和研究。目前国内 该品种的药品生产工艺大体相同，基本工艺如下:金银花加水蒸馏，收集蒸馏液，滤过;药渣 加水蒸煮、滤过、浓缩，加乙醇进行醇沉滤过，滤液浓缩至稠膏状。黄芩、连翘加水煎煮二次， 滤过、浓缩，加乙醇进行醇沉，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入金银花稠膏及蒸馏液与糖粉适 量，混匀，制成颗粒，干燥，即得。现有生产工艺虽然合理可行，但在市场竞争力逐渐激烈的 情况下，上述现有生产工艺逐渐显露出生产周期长、能耗高、效率低、环保性差等弊端，一是 原工艺过程中浓缩采用一般浓缩法，浓缩过程中由于温度高导致有效成分损失大，水分不 易挥发;二是过滤采用一般过滤法，即浸提液或浸膏直接过纱网，这样就导致不溶性物质堵 塞纱网孔，不利于过滤，耗时长，过滤不彻底且浪费大，影响浸膏溶化性，造成有效成分损 失，工人劳动强度大等不利后果;三是制备湿膏过程中生产周期长、效率低、能源消耗高、企 业生产成本高；四是现有工艺中大多使用湿膏制粒，存在着制粒过程复杂、中间产品不易储 存、易于染菌等缺陷;五是因有效成分含量相对偏低(含量仅为国家法定标准限度的下限）， 造成患者服药量大且服药周期长。
[0008]
【申请人】经过对国内专利数据库的检索发现，国内专利文献中大多局限于实验室中 工艺条件的摸索，而未对批量化的生产工艺进行说明，从而增加了复方金银花颗粒批量化 生产的工艺研究难度。
[0009] 实验室中工艺条件不能全面反映工业生产的实际情况，主要从物料处理量的大小 悬殊、设备性能(如密封性、散热、操控等）、生产成本等因素考虑，由此可知实验室成果不是 显而易见的，不能直接应用于机械化大生产。
[0010] 公告号为CN102690359B的专利文献中公开了一种从罗汉果块根中提取淀粉和萌 芦素的方法，其主要技术解决方案是:新鲜罗汉果块根经绞碎、石油醚浸提、过滤，滤液减压 浓缩后树脂吸附、不同浓度乙醇洗脱、将洗脱液进行脱色、采用结晶重结晶得到萌芦素纯 品，滤渣磨浆，过筛得淀粉乳，经离心分离得沉淀，干燥或95 %乙醇脱水得淀粉。本发明方法 能同时得到萌芦素和淀粉物质，大大提高了罗汉果块根的利用率，节约了淀粉资源。操作简 单，极大的降低了萌芦素在罗汉果块根淀粉中残留，增加淀粉使用范围。其中存在的主要问 题是投料单一，只针对罗汉果块根，这样造成工艺参数因素太少。
[0011]公告号为CN103743213B的专利文献中公告了真空带式干燥机联合干燥结构及其 干燥方法，其主要技术解决方案是:本发明涉及真空干燥机技术领域，尤其是一种真空带式 干燥机联合干燥结构，包括红外辐射加热板和真空带式干燥机，真空带式干燥机上设有传 送带和传统加热板，传统加热板安装紧贴于传送带下表面，其特征是，所述真空带式干燥机 的传送带上表面隔空安装有红外辐射加热板。本发明可以通过红外非接触式传热热辐射对 物料上表面进行加热，同时传统加热板通过热传导对物料下表面进行加热，加快后期干燥 的速率，解决传统干燥机在干燥后期上表面干燥速率慢的问题。本发明加快了传统带干机 干燥后期干燥的速率，使得干燥时间缩短了 50-90 %，从而使得带干机的产量提高数倍效率 以上。其中存在的主要问题是该专利文献只是针对真空带式干燥机内部构造进行了论述， 没有针对具体品种进行试用验证。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于提供一种复方金银花颗粒的制备方法。
[0013] 本发明的整体技术构思是：
[0014] 复方金银花颗粒的制备方法，包括如下工艺步骤：
[0015] a、备料:将金银花、连翘、黄芩分别进行拣选、清洗、切制、烘干；
[0016] b、水提:将步骤a中处理后的金银花加水蒸馏，收集蒸馏液，并将蒸馏后的金银花 水溶液高速离心过滤，金银花蒸馏后的药渣加水煎煮后高速离心过滤，合并两次滤液减压 浓缩制成相对密度为1.1-1.2的第一金银花稠膏;将步骤a中处理后的连翘、黄芩加水煎煮 两次，合并煎液高速离心过滤后将滤液减压浓缩制成相对密度为1.1-1.2的第一连翘黄芩 混合稠膏；
[0017] C、醇沉:按照金银花稠膏：乙醇的质量比=1:3的比例，向步骤b中制成的第一金银 花稠膏中加入乙醇并搅拌均匀，静置并减压回收乙醇后，将上清液减压浓缩制成相对密度 为1.2-1.3的第二金银花稠膏;按照第一连翘黄芩混合稠膏：乙醇的质量比=1:3的比例，向 步骤b中制成的第一连翘黄芩混合稠膏中加入乙醇并搅拌均匀，静置并减压回收乙醇后，将 上清液减压浓缩制成相对密度为1.2-1.3的第二连翘黄芩混合稠膏；
[0018] d、真空干燥:将步骤c中制成的第二金银花稠膏以及第二连翘黄芩混合稠膏分别 真空干燥、粉碎过筛，制成金银花干膏粉以及连翘黄芩混合干膏粉；
[0019 ] e、制粒:将步骤d中制成的金银花干膏粉、连翘黄芩混合干膏粉、辅料以及步骤b中 的金银花蒸馏液混合，加乙醇制成软材，经过筛网制粒、沸腾干燥后制成药物颗粒。
[0020]本发明的方法制备的复方金银花颗粒因为处方配比并未改变，
【申请人】对原料药的 用量及辅料的选择及用量不再赘述。
[0021 ]本发明的具体技术构思还有：
[0022] 为便于统一步骤e中制成的药物颗粒的规格，优选且较为常见的技术实现方式是， 还包括一步骤f，即将步骤e中的药物颗粒过筛后整粒制成复方金银花颗粒。
[0023] 为保证水提使药物的有效成分充分溶出，达到更好的提取效果，优选的技术实现 方式是，所述的步骤b中的金银花蒸馏后的药渣加水煎煮时间不低于0.5小时。
[0024] 为避免高温浓缩下药物有效成分的损失，同时实现水分的快速挥发，优选的技术 实现方式是，所述的步骤b中减压浓缩的条件为:温度60-80°C，压力0.03-0.05兆帕，浓缩时 间为24-48小时。
[0025] 为快速去除水煎液中的杂质，保证离心后的过滤效果，尽量减少药物有效成分的 损失，优选的技术实现方式是，步骤b中高速离心的条件为:转速10000-15000转/分钟，时间 10-20分钟。
[0026] 在满足浓缩效果的前提下，实现尽量降低能耗，简化工艺的目的，优选的技术实现 方式是，所述的步骤c中减压浓缩的条件为:温度55-60 °C，压力0.06-0.08兆帕，时间24-30 小时。
[0027] 所述的步骤d中真空干燥优选采用真空带式干燥机。
[0028] 更为优选的技术实现方式是，步骤d中带式干燥机真空干燥的工艺参数为：压力 0.001-0.005兆帕，温度为40-45°C，时间30-60分钟，进料速度80-83千克/小时，履带速度3-10厘米/分钟。
[0029]为保证步骤f中的整粒效果，优选的技术实现方式是，步骤f中整粒的工艺条件是： 将步骤e中制备的药物颗粒依次通过10目和60目筛网除去药物颗粒中的大颗粒或细粉，在 不超过80°C的条件下沸腾干燥制成复方金银花颗粒。
[0030] 本发明所取得的实质性特点和显著的技术进步在于：
[0031] 1、本发明将低温减压浓缩、高速离心过滤及真空干燥技术应用于复方金银花颗粒 生产工艺中，克服了现有工艺中有效成分损失，浸膏不易储存、干燥等问题;改善了产品的 溶化性，去除杂质更彻底，并且有药效成分降解损失更少，间接使得产品药效提高，节约了 药物资源，所制备的产品中有效成分明显高于常规工艺制备的复方金银花颗粒。
[0032] 2、本发明将高速离心过滤、真空带式干燥等现代化技术应用于工业化生产中，从 而使中药能够更好地适应现代化大生产，所制备的复合金银花颗粒符合并优于国家标准。
[0033] 3、采用高速离心技术能缩短工艺流程和时间，提高了生产效率，改善产品的溶化 性和性状，有效地防止中药有效成分的损失，最大限度地保存药物的活性成分。
[0034] 4、真空干燥过程中，无须添加任何辅料，干燥后所得的颗粒有一定程度的结晶效 应，同时从微观结构上看内部有微孔。直接粉碎到所需要的粒径后，颗粒的流动性很好，由 于颗粒具有微观的疏松结构，速溶性极好。
[0035] 5、本发明首次采用干膏粉制颗粒，打破以往湿膏制颗粒的传统工艺，从而较好地 提高了产品的稳定性，不但保持了中药"原汁原味"的性能，而且不破坏有效成分，在生药量 和服用剂量不变的情况下，药物有效成分含量均有很大的提高。有效避免了浸膏储存过程 中染菌变质、浪费能源的缺陷，干膏储存期限更长且质量稳定，生产环境洁净，能够大幅度 提升产品质量稳定性，确保了产品疗效安全、有效、稳定。
【附图说明】
[0036] 图1是黄芩苷鉴别薄层色谱对照图。
[0037] 图1中自左至右的条带依次为利用本发明的方法制备的产品；
【申请人】采用原工艺 方法制备的产品;黄芩对照药材;其他厂家样品;黄芩苷对照品。
[0038] 图2是绿原酸鉴别薄层色谱对照图。
[0039] 图2中自左至右的条带依次为绿原酸对照品；金银花对照药材;利用本发明的方法 制备的产品；其他厂家样品；
【申请人】采用原工艺方法制备的样品。
[0040] 图3是连翘苷鉴别薄层色谱对照图。
[0041] 图3中自左至右的条带依次为连翘苷对照品；其他厂家样品；利用本发明的方法制 备的产品；
【申请人】采用原工艺方法制备的样品;连翘苷对照品;连翘对照药材。
[0042]图4是波长278nm检测黄芩苷和连翘苷的混合对照品图谱。
[0043]图5是波长326nm检测绿原酸的对照品图谱。
[0044] 图6是采用原工艺方法制备的产品波长278nm检测黄芩苷和连翘苷的混合对照图 谱。
[0045] 图7是采用原工艺方法制备的产品在波长326nm检测绿原酸的对照图谱。
[0046] 图8是利用本发明的方法制备的产品在波长278nm检测黄芩苷和连翘苷的混合对 照图谱。
[0047]图9是本发明的方法制备的产品在波长326nm检测绿原酸的对照图谱。
[0048]图10是修正牌复方金银花颗粒在波长278nm检测黄芩苷和连翘苷的混合对照图 谱。
[0049]图11是修正牌复方金银花颗粒在波长326nm检测绿原酸的对照图谱。
[0050] 从图1-3中可以看出，采用本发明的方法制备的产品对应的薄层色谱斑点颜色深； 图8-9中各成分分离的清楚且含量高。
【具体实施方式】
[0051] 以下结合实施例对本发明做进一步描述，但不应理解为对本发明的限定，本发明 的保护范围以权利要求书记载的内容为准，任何依据说明书所做出的等效技术手段替换， 均不脱离本发明的保护范围。
[0052] 实施例1
[0053]复方金银花颗粒的制备方法，包括如下工艺步骤：
[0054] a、备料:将金银花、连翘、黄芩分别进行拣选、清洗、切制、烘干；
[0055] b、水提:将步骤a中处理后的金银花加水蒸馏，收集蒸馏液，并将蒸馏后的金银花 水溶液高速离心过滤，金银花蒸馏后的药渣加水煎煮后高速离心过滤，合并两次滤液减压 浓缩制成相对密度为1.1-1.2的第一金银花稠膏;将步骤a中处理后的连翘、黄芩加水煎煮 两次，合并煎液高速离心过滤后将滤液减压浓缩制成相对密度为1.1-1.2的第一连翘黄芩 混合稠膏；
[0056] c、醇沉:按照第一金银花稠膏：乙醇的质量比=1:3的比例，向步骤b中制成的第一 金银花稠膏中加入乙醇并搅拌均匀，静置并减压回收乙醇后，将上清液减压浓缩制成相对 密度为1.2-1.3的第二金银花稠膏；按照第一连翘黄芩混合稠膏：乙醇的质量比= 1:3的比 例，向步骤b中制成的第一连翘黄芩混合稠膏中加入乙醇并搅拌均匀，静置并减压回收乙醇 后，将上清液减压浓缩制成相对密度为1.2-1.3的第二连翘黄芩混合稠膏；
[0057] d、真空干燥:将步骤c中制成的第二金银花稠膏以及第二连翘黄芩混合稠膏分别 真空干燥、粉碎过筛，制成金银花干膏粉以及连翘黄芩混合干膏粉；
[0058] e、制粒:将步骤d中制成的金银花干膏粉、连翘黄芩混合干膏粉、辅料以及步骤b中 的金银花蒸馏液混合，加乙醇制成软材，经过筛网制粒、沸腾干燥后制成药物颗粒。
[0059] 本实施例制备的复方金银花颗粒因为处方配比并未改变，
【申请人】对原料药的用量 及辅料的选择及用量不再赘述。
[0060] 还包括一步骤f，即将步骤e中的药物颗粒过筛后整粒制成复方金银花颗粒。
[0061] 所述的步骤b中的金银花蒸馏后的药渣加水煎煮时间不低于0.5小时。
[0062]所述的步骤b中减压浓缩的条件为:温度60°C，压力0.03兆帕，浓缩时间为48小时。 [0063] 步骤b中高速离心的条件为:转速10000转/分钟，时间20分钟。
[0064]所述的步骤c中减压浓缩的条件为:温度55°C，压力0.06兆帕，时间30小时。
[0065]所述的步骤d中真空干燥优选采用真空带式干燥机，步骤d中带式干燥机真空干燥 的工艺参数为:压力0.001兆帕，温度为40°C，时间60分钟，进料速度80千克/小时，履带速度 10厘米/分钟。
[0066]步骤f中整粒的工艺条件是:将步骤e中制备的药物颗粒依次通过10目和60目筛网 除去药物颗粒中的大颗粒或细粉，在不超过80°C的条件下沸腾干燥制成复方金银花颗粒。
[0067] 实施例2
[0068]本实施例与实施例1的区别在于：
[0069]所述的步骤b中减压浓缩的条件为:温度80°C，压力0.05兆帕，浓缩时间为24小时。 [0070] 步骤b中高速离心的条件为:转速15000转/分钟，时间10分钟。
[0071]所述的步骤c中减压浓缩的条件为:温度60°C，压力0.08兆帕，时间24小时。
[0072]所述的步骤d中真空干燥优选采用真空带式干燥机，步骤d中带式干燥机真空干燥 的工艺参数为:压力0.005兆帕，温度为45°C，时间30分钟，进料速度83千克/小时，履带速度 3厘米/分钟。
[0073]其余内容与实施例1相同。
[0074] 实施例3
[0075]本实施例与实施例1的区别在于：
[0076] 所述的步骤b中减压浓缩的条件为:温度70°C，压力0.04兆帕，浓缩时间为36小时。
[0077] 步骤b中高速离心的条件为:转速13000转/分钟，时间15分钟。
[0078]所述的步骤c中减压浓缩的条件为:温度58°C，压力0.04兆帕，时间27小时。
[0079] 所述的步骤d中真空干燥优选采用真空带式干燥机，步骤d中带式干燥机真空干燥 的工艺参数为:压力0.003兆帕，温度为42°C，时间45分钟，进料速度82千克/小时，履带速度 7厘米/分钟。
[0080] 其余内容与实施例1相同。
[0081 ] 实施例4
[0082]本实施例与实施例1的区别在于：
[0083]所述的步骤b中减压浓缩的条件为：温度65°C，压力0.035兆帕，浓缩时间为42小 时。
[0084] 步骤b中高速离心的条件为:转速12000转/分钟，时间13分钟。
[0085]所述的步骤c中减压浓缩的条件为:温度56°C，压力0.065兆帕，时间29小时。
[0086]所述的步骤d中真空干燥优选采用真空带式干燥机，步骤d中带式干燥机真空干燥 的工艺参数为:压力0.002兆帕，温度为41°C，时间50分钟，进料速度81千克/小时，履带速度 5厘米/分钟。
[0087]其余内容与实施例1相同。
[0088] 实施例5
[0089] 本实施例与实施例1的区别在于：
[0090] 所述的步骤b中减压浓缩的条件为：温度75°C，压力0.045兆帕，浓缩时间为28小 时。
[0091] 步骤b中高速离心的条件为:转速14000转/分钟，时间18分钟。
[0092]所述的步骤c中减压浓缩的条件为:温度59°C，压力0.075兆帕，时间26小时。
[0093]所述的步骤d中真空干燥优选采用真空带式干燥机，步骤d中带式干燥机真空干燥 的工艺参数为:压力0.004兆帕，温度为44°C，时间40分钟，进料速度82千克/小时，履带速度 9厘米/分钟。
[0094]其余内容与实施例1相同。
[0095] 为验证本发明的技术效果，
【申请人】对采用实施例1-5的方法制备的产品以及原工 艺方法制备的产品和市售修正牌复方金银花颗粒的各项性能指标进行了检测，并对检测结 果进行了对比，原工艺方法制备的产品为
【申请人】生产的产品（批号= 6601201，规格:每袋装 l〇g(相当于生药材3.5g))，修正牌复方金银花颗粒(批号：160349，规格:每袋装10g(相当于 生药材3.5g))。
[0096] -、对其性状、溶化性、水分、装量差异等进行对比检测
[0097] 外观性状、溶化性、水分、装量差异等因素直接影响复方中药颗粒剂的疗效与质 量。
[0098] ( - )实验地点:河北国金药业有限责任公司实验室 [0099](二)实验方法:参照《中国药典》2015年版四部。
[0100](三)实验时间：2016年4月8日。
[0101](四）参加人员：王建允、孟祥云、许建涛。
[0102] (五)结果如表1。
[0103] 表1相关检验项对比表
[0105] 从表1不难看出：采用实施例1-5的方法制备的产品与原工艺方法制备的产品及修 正牌复方金银花颗粒进行对比，发现采用实施例1-5的方法制备的产品在性状、溶化性、是 否有异物焦肩、水分(不得过8.0% )、粒度(不得过15% )、装量差异（±5% )等相关检验项的 结果均符合规定。
[0106] 二、针对吸湿性百分率进行对比检测
[0107]现代中药制剂大多是从中药材中提取有效成分制成，其中包括天然植物药物制 剂。中药成分的吸湿性比西药强，吸湿后的物料会表现出流动性差、黏性强等不良特点，这 不仅给中药制剂制备过程带来较大困难，也影响中药制剂稳定性。
[0108] ( - )实验地点:河北国金药业有限责任公司实验室
[0109] (二)实验方法:样品存放于25°C、相对湿度为75%条件下的稳定性试验箱内，检测 方法参照《中国药典》2015年版四部水分测定法(通则0832)测定。
[0110] (三)实验时间：2016年4月8日。
[0111] (四）参加人员：王建允、孟祥云、许建涛。
[0112](五)结果如表2。
[0113] 表2吸湿对比表（％ )
[0115]从表2不难看出：采用实施例1-5的方法制备的产品较原工艺方法制备的产品的稳 定性良好，不易吸湿(水分不得过8.0 % )。
[0116] 三、鉴别对比
[0117] ( - )检测方法，
【申请人】在部颁标准基础上提升标准，具体方法如下：
[0118] 1、取各产品IOg，研细，加乙醇50ml，冷浸2小时，时时振摇，滤过，滤液中加入活性 炭Ig，回流10分钟，趁热滤过，滤液浓缩至5-10ml，取lml，加醋酸2-3滴及少许亚硝酸钠，置 水浴中微热，即显黄色，加过量的氢氧化钠试液，即变成红色。
[0119] 2、取各产品2g，加60 %乙醇20ml，滤过，滤液浓缩至2ml使溶解，作为供试品溶液。 另取绿原酸对照品，加60 %乙醇制成每1ml含Img的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法 (《中国药典》2015年版四部(通则0502))试验，吸取上述两种溶液各2μ1，分别点于同一聚酰 胺薄膜上，以醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中， 在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
[0120] 3、取各产品IOg，研细，加乙醇50ml，冷浸2小时，时时振摇，滤过，滤液浓缩成稠膏 状，加乙醚20ml，充分混匀，静置，倾取上清液，浓缩至约0.5ml，作为供试品溶液。另取黄芩 对照药材0.7g，加水煎煮2次，每次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液同法制成对照药材溶液。 照薄层色谱法(《中国药典》2015年版四部(通则0502))试验，吸取上述两种溶液各5-10μ1， 分别点于同一用草酸(〇.25mol/L)调制的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(体积比=8.5:1.5) 为展开剂，展开，取出，晾干，置氨气中熏。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上， 显相同的黄色斑点。
[0121] 4、取各产品O.lg，加甲醇10ml，超声处理20分钟，滤过;滤液作为供试品溶液。另分 别取连翘对照药材〇.5g，同法制成对照药材溶液。吸取上述2种溶液各3μ1，分别点于同一以 羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(体积比= 5:1)为展开剂，展开， 取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在100°C加热至斑点显色清晰，放冷。结果供试品色谱 中，在与对照药材色谱相对的位置上，显相同颜色的斑点。
[0122] 5、对照品
[0123] 绿原酸:批号110753-201415，中国药品生物制品检定所。
[0124] (二)试剂
[0125] 乙醇、甲醇、醋酸、硝酸钠、氢氧化钠、醋酸、以羧甲基纤维素钠、氯仿、乙醚。
[0126] (三)仪器
[0127] 超声仪:上海必能信超声有限公司，型号SB3200。
[0128] 三用紫外分析仪:上海安亭电子仪器厂，型号ZF-2。
[0129] (四）实验地点:河北国金药业有限责任公司实验室。
[0130](五)实验时间：2016年4月8日。
[0131] (六)参加人员：王建允、孟祥云、许建涛。
[0132] (七)结果如表3。
[0133] 表3鉴别对比表
[0135]从表3及图1-3中薄层鉴别对比可以看出：采用实施例1-5的方法制备的产品与原 工艺方法制备的产品及修正牌复方金银花颗粒在相对的位置上，显相同颜色的斑点，但采 用实施例1-5的方法制备的产品斑点颜色较深。
[0136] 四、指标性成分对比
[0137] 绿原酸类化合物是金银花的主要有效成分之一，为具有抗菌、抗病毒、增高白细胞 等作用。金银花作为复方金银花颗粒处方药材之一，绿原酸含量的多少直接影响药效。同理 黄芩和连翘的主要有效成分分别为黄芩苷、连翘苷，这三种成分直接影响复方金银花颗粒 质量与疗效。
[0138] (一)色谱条件
[0139] 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，Agilent ZORBAX SB色谱柱(柱长为250mm，内 径为4.6mm);以乙腈为流动相A，0.4%磷酸为流动相B，按下表中规定的条件进行梯度洗脱； 流速为I .Oml/min;绿原酸检测波长为326nm，连翘苷、黄苳苷检测波长为278nm。理论塔板数 按黄芩苷计，不得低于60000。
[0140] (二)对照品溶液
[0141] 对照品溶液的制备:取绿原酸、连翘苷、黄芩苷对照品，精密称定，加50%甲醇（质 量比）制成每1ml含绿原酸50yg、连翘苷20yg、黄芩苷25yg的溶液，即得。
[0142] (三)供试品溶液
[0143] 供试品溶液的制备:取本品2g，研细，精密称定，置具塞锥瓶中，精密加入50%甲醇 25ml，称定重量，超声（功率250w，频率35kHz)处理30分钟，放冷，再称定重量，用50%甲醇补 足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0144] (四）试剂
[0145] 乙腈、甲醇、冰醋酸。
[0146] (五)对照品
[0147] 绿原酸:批号110753-201415，中国药品生物制品检定所。
[0148] 黄芩苷:批号110715-201318，中国药品生物制品检定所。
[0149] 连翘苷:批号110821 -201213，中国药品生物制品检定所。
[0150](六)仪器
[0151]高效液相色谱液:北京北分华谱分析仪器技术有限公司，型号S6000。
[0152] (七)实验地点:河北国金药业有限责任公司实验室。
[0153] (八)实验时间：2016年4月10日。
[0154] (九)参加人员：王建允、孟祥云、许建涛。
[0155] (十)结果见表4。
[0156] 表4有效成分含量表
[0158] 从表4及图8-9中可以看出，利用本发明的方法制备的产品中绿原酸、黄芩苷和连 翘苷含量高于其他两种产品。
[0159] 五、微生物测定对比
[0160](一)需氧菌、霉菌和酵母菌数量的测定
[0161]方法：参照《中国药典》2015年版四部(通则1105)非无菌产品微生物限度检查:微 生物计数法。
[0162](二)大肠埃希菌数量的测定
[0163] 方法:参照《中国药典》2015年版四部(通则1106)非无菌产品微生物限度检查:控 制菌检查法。
[0164] (三)实验地点:河北国金药业有限责任公司实验室。
[0165] (四）实验时间：2016年4月8日。
[0166] (五)参加人员：付丽娟。
[0167](六)结果见表5。
[0168]表5微生物测定情况表
[0171] 结论:采用实施例1-5的方法制备的产品与其他两种产品中微生物含量测定结果 均符合规定，即需氧菌个数不得过l〇〇〇CFU/g，霉菌和酵母菌个数不得过100CFU/g，不得检 出大肠埃希菌，由表5可以看出利用本发明的方法制备的产品中微生物含量测定结果明显 低于其他两种。
[0172] 六、临床对比
[0173] (-)方法
[0174]
【申请人】对上述实施例1-5中制备的产品进行了临床对比试验。
[0175] 对不同类型患者进行临床验证。I类患者均归属于风热感冒一类350例，Π 类患者 均属于咽炎，扁桃体炎一类350例，m类患者均属于痈肿疮疖一类350例，平均分为7组，前5 组按说明服用采用实施例1-5的方法制备的产品，第6组按说明服用
【申请人】按照原工艺生产 的产品（批号= 6601201，规格:每袋装10g(相当于生药材3.5g))，第7组服用修正牌复方金银 花颗粒(批号：160349)，规格:每袋装10g(相当于生药材3.5g))。
[0176] (二)疗效判定标准:见效为症状开始好转，持续服药症状消失。
[0177] (三)试验地点:石家庄平安医院。
[0178] (四）试验人员：王建允、陶君。
[0179] (五)试验时间：2016年04月01日。
[0180](六)结果如表6。 「01811 妄R疗掛对屮妄
[0183] 验证结果:服用采用实施例1-5的方法制备的产品较原工艺方法制备的产品和修 正牌复方金银花颗粒明显见效时间快、治疗周期短、服用量少。
[0184] 通过以上试验比较说明采用实施例1-5的方法制备的产品疗效显著，本发明可以 应用于复方金银花颗粒生产工艺中；采用实施例1-5的方法制备的产品色泽一致，粒度均 匀，干燥，无吸潮、结块、潮解等现象，各项指标均符合卫生部药品标准中药成方制剂第10册 WS3-B-1985-95 中规定。
[0185] 由于采用实施例1-5的方法制备的产品与现有的复方金银花颗粒在处方配比、成 分、临床试验等方面未发生改变，因此
【申请人】不再提供基础动物以及毒性试验的结果。
【主权项】
1. 复方金银花颗粒的制备方法，其特征在于包括如下工艺步骤： a、 备料:将金银花、连翘、黄芩分别进行拣选、清洗、切制、烘干； b、 水提:将步骤a中处理后的金银花加水蒸馏，收集蒸馏液，并将蒸馏后的金银花水溶 液高速离心过滤，金银花蒸馏后的药渣加水煎煮后高速离心过滤，合并两次滤液减压浓缩 制成相对密度为1.1-1.2的第一金银花稠膏;将步骤a中处理后的连翘、黄芩加水煎煮两次， 合并煎液高速离心过滤后将滤液减压浓缩制成相对密度为1.1-1.2的第一连翘黄芩混合稠 膏； c、 醇沉:按照第一金银花稠膏：乙醇的质量比=1:3的比例，向步骤b中制成的第一金银 花稠膏中加入乙醇并搅拌均匀，静置并减压回收乙醇后，将上清液减压浓缩制成相对密度 为1.2-1.3的第二金银花稠膏;按照第一连翘黄芩混合稠膏：乙醇的质量比=1:3的比例，向 步骤b中制成的第一连翘黄芩混合稠膏中加入乙醇并搅拌均匀，静置并减压回收乙醇后，将 上清液减压浓缩制成相对密度为1.2-1.3的第二连翘黄芩混合稠膏； d、 真空干燥:将步骤c中制成的第二金银花稠膏以及第二连翘黄芩混合稠膏分别真空 干燥、粉碎过筛，制成金银花干膏粉以及混合干膏粉； e、 制粒:将步骤d中制成的金银花干膏粉、混合干膏粉、辅料以及步骤b中的金银花蒸馏 液混合，加乙醇制成软材，经过筛网制粒、沸腾干燥后制成药物颗粒。2. 根据权利要求1所述的复方金银花颗粒的制备方法，其特征在于还包括一步骤f，即 将步骤e中的药物颗粒过筛后整粒制成复方金银花颗粒。3. 根据权利要求1所述的复方金银花颗粒的制备方法，其特征在于所述的步骤b中的金 银花蒸馏后的药渣加水煎煮时间不低于0.5小时。4. 根据权利要求1所述的复方金银花颗粒的制备方法，其特征在于所述的步骤b中减压 浓缩的条件为:温度60-80°C，压力0.03-0.05兆帕，浓缩时间为24-48小时。5. 根据权利要求1或4中任一项所述的复方金银花颗粒的制备方法，其特征在于步骤b 中高速离心的条件为:转速10000-15000转/分钟，时间10-20分钟。6. 根据权利要求1所述的复方金银花颗粒的制备方法，其特征在于所述的步骤c中减压 浓缩的条件为:温度55-60°C，压力0 · 06-0 · 08兆帕，时间24-30小时。7. 根据权利要求1所述的复方金银花颗粒的制备方法，其特征在于所述的步骤d中真空 干燥米用带式干燥机。8. 根据权利要求7所述的复方金银花颗粒的制备方法，其特征在于所述的步骤d中带式 干燥机真空干燥的工艺参数为:压力0.001-0.005兆帕，温度为40-45°C，时间30-60分钟，进 料速度80-83千克/小时，履带速度3-10厘米/分钟。9. 根据权利要求2所述的复方金银花颗粒的制备方法，其特征在于所述的步骤f中整粒 的工艺条件是:将步骤e中制备的药物颗粒依次通过10目和60目筛网除去药物颗粒中的大 颗粒或细粉，在不超过80°C的条件下沸腾干燥制成复方金银花颗粒。
【文档编号】A61P11/00GK106074397SQ201610743968
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年8月29日
【发明人】张四岩, 赵国强, 王建允
【申请人】河北国金药业有限责任公司