一种异维a酸微粒的制备方法
【专利摘要】一种制备粒度满足D50在40μm～100μm，且D90≤180μm的异维A酸微粒的方法，将异维A酸原料溶解于有机溶剂中，脱色后的滤液滴加到预冷的溶剂中，控制滴加温度和转速，得到所需粒度的异维A酸微粒。该方法简便、环保，避免了机械粉碎时粉尘、噪音污染。
【专利说明】
一种异维A酸微粒的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种原料药微粒的制备方法，具体涉及制备粒度满足D5Q在40μπ?~100μ m，且D90< 180μπι的异维A酸微粒的方法。
【背景技术】
[0002] 异维A酸属第一代维A酸类药物，又名13-顺式维A酸，分子式如下所示：
[0003]
[0004] 目前，对于异维A酸的文献报道主要集中于两方面:其一是原料药的制备方法，如 文献US4556518和US6177579;其二是新晶型的制备及应用，如文献CN201410705924.1。
[0005] 但对异维A酸的粒度研究，尚无相关的报道。
[0006] 药物在人体内的吸收速度常常由溶解的快慢而决定，而溶解速率与药物的粒度密 切相关，原料药的粒度应该控制在不同的粒度段，以达到药效最大化。因此，在原料药的生 产中，粒度是一项不可或缺的指标。
[0007]传统制异维A酸微粒的方法是采用过筛和机械粉碎，但过筛和机械粉碎过程中会 产生大量的粉尘，污染环境，伤害员工健康，且粉碎后的微粒氧化杂质容易变大。本发明人 也采用过过筛（即各种规格的工业筛或药典筛）、机械粉碎、"打衆"等方法以得到D 5q在40μπι ~1 ΟΟμπι，且D90< 180μηι的异维A酸微粒，但均不能稳定得到该粒度范围的微粒。
[0008] 本发明是对上述专利技术的后续改进，具体改进为采用特定的有机溶剂采用温差 法结晶得到D5q在40μπι~100μπι，且D90彡180μπι的异维A酸微粒。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种简便、环保制备规定粒径的异维A酸微粒的方法。
[0010] 本发明针对现有技术的不足，提供了一种简便、环保制备异维A酸微粒的方法，得 到的产品粒度D5q在40μπι~1 ΟΟμπι，且D90彡180μπι，而且质量稳定。
[0011]本发明人发现，对于制备异维A酸制剂，异维A酸原料药的粒度在D5q在40μπι~100μ m，且D90彡180μπι是合适的。
[0012]其中D5q的数值表示异维A酸的平均粒度，即累计粒度分布百分数达到50%时所对 应的粒径，其物理意义是粒径大于或小于40μπι~100μπι的颗粒都占 50% ;
[0013] D9q表示异维A酸的累计粒度分布数达到90 %时所对应的粒径，即粒径小于180μπι的 颗粒占 90 %。
[0014] 本发明人发现，采用重结晶的方式制备微粒，影响因素有许多，其中最主要的是搅 拌速度、溶液过饱和度的控制、降温速率。
[0015] 搅拌速度越快，容易破碎晶体，结晶体粒径越小;反之，粒径越大。
[0016] 物料的过饱和度主要由温度来控制，因为温度越低过饱和度越低，温度越高过饱 和度越大。而产物粒径与过饱和度有关，过饱和度越大产生晶核越多，结晶体粒径越小。
[0017] 重结晶的冷却热饱和溶液步骤:如果降温快，导致饱和度增加的很快，也就是过饱 和度很大，产生晶核多且小。
[0018] 所以，仅简单采用重结晶方法很难得到D5Q在40μπι~100μL?，且D90彡180μπι的异维A 酸微粒。
[0019] 本发明人通过大量的实验，寻找几者关系，将异维A酸制成溶液后采用"温差法" (将热的溶液滴加到冷的溶剂中）析出固体的方式，并通过反复研究溶剂和析出条件，达到 了本发明的目的。最终得到了 D5q在40μπι~1 ΟΟμπι，且D90彡180μπι的异维A酸微粒制备方法。具 体步骤是：
[0020] 一种异维A酸微粒的制备方法，其特征是，得到的异维A酸微粒的粒径为40ym<D5〇 彡100ym、D 9Q彡180μπι;操作步骤是：
[0021 ] 1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，然后加入活性炭脱色，过滤得到滤液；
[0022]所述异维A酸原料为黄色至浅橙色结晶性固体，可以合成得到，也可购买市售品。 [0023] 2)搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析晶；
[0024] 3)抽滤去除溶剂，得到产物。
[0025]步骤1)脱色结束后，经过滤得到滤液。
[0026]所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯中的一种或两种;溶 剂A和溶剂B可以相同或不同。
[0027] 溶剂A与异维A酸用量的重量比为1:1~40:1;
[0028] 溶剂B与异维A酸用量的重量比为1:1~10:1。
[0029] 步骤2)中，预冷的温度，是-10 °C~10 °C，最优温度范围为-5 °C~5 °C。
[0030]所述滴加，是将体系温度控制在-10 °C~30 °C进行滴加，最优温度范围为(TC~20 cC。
[0031] 所述搅拌转速控制在100转/分钟~300转/分钟，最优转速为200转/分钟~300转/ 分钟。
[0032] 所述析晶，是将体系温度控制在-10°C~10°C析晶，最优析晶温度范围为-5°C~5 cC。
[0033]本发明的效果：
[0034] 1、经与多种传统制备微粒(或微粉）的方法(过筛方式、粉碎方式、打浆方式、传统 重结晶方式)进行比较，只有本发明方法能够得到合适粒度的异维A酸微粒（即D 5q在40μπι~ 100μπι，且D9q彡180μπι);不仅产品粒度均匀，还纯度高；
[0035] 2、本方法得到的产品经6个月加速实验，结果表明产品质量稳定；
[0036] 3、方法操作简单。
【附图说明】
[0037]图1是实施例1所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。
[0038]图2是实施例2所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。
[0039]图3是实施例6所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。
【具体实施方式】
[0040]以下实施例仅用于举例说明本发明的方法和装置，并不限定本发明的范围。
[0041 ] 以下实施例和对比例中，异维A酸粒度的测定用Mastersizer 2000激光粒度分析 仪进行，方法为湿法测量。以下各表中所示的D5Q和D9q均为同一样品测五次的平均值。
[0042]下述实施例和对比例中所使用的异维A酸为黄色至浅橙色结晶性固体，为
【申请人】 重庆华邦自己生产的异维A酸。
[0043] 对比例1~8过筛方式制备微粒
[0044]取我司大生产的异维A酸500g，分别采用各种型号的工业筛或药典筛过筛，检测筛 出的微粒粒度，结果见表1。
[0045]表1过筛方式制备的微粒
[0048]结论:从上表1中数据可看出，采用过筛的方式，样品粒度均不能同时满足D5q在40μ m~100ym，D9〇^i 180μηι范围内。
[0049] 对比例9~13粉碎方式制备微粒
[0050] 取我司大生产的异维A酸2000g，分别采用气流粉碎机和电粉碎机进行粉碎，粉碎 后的样品测粒度，结果见表2。 ΓΠΠ 51 ? 丰9?谅古才制欠的概齡
LUU^j 结论：米用nm粉忤的力瓦，兵广品权度U5QWU9C)功偏小；
[0054] 采用电粉碎的方式，样品粉碎三次，每次的产品粒度D5q和D9q均偏大（即超出40μπι <D5q< 100ym、D9〇< 180μηι的范围）。
[0055] 对比例14~22 "打衆"的方式制备微粒
[0056]方法：带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，加入对比例7和对比例9的微粒各 IOg，然后加入无水甲醇120g，开启搅拌，搅拌转速350转/分钟，室温搅拌30分钟。过滤，滤饼 于60 °C减压干燥得产品7.2g，收率72.0 %，粒度D5q为52.8μπι，D9q为243.6μπι。
[0057]所得产品的收率和粒度见表3。
[0058]表3"打衆"方式制备的微粒
[0061]结论:从上表3中数据可看出，采用"打衆"的方式，其样品粒度均不能同时满足40μ m<D5Q< 100ym、D9Q< 180μπι。图谱峰型显示为双峰表示产品不均匀。
[0062]对比例23~28常规重结晶方法制备异维A酸微粒
[0063] 带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，无水甲醇 340g，开启水浴锅加热，升温至60°C，使得瓶内物料溶解完全。搭减压蒸馏装置，在温度小于 60°C，真空度在-0.07MPa~-0.09MPa减压蒸馏，至瓶内甲醇剩余190g时停止蒸馏。立即将三 口瓶转移至冷冻机(无水乙醇作冷媒）中，搅拌转速270转/分钟，快速降温，析出固体。抽滤， 将得到的滤饼于60°C减压干燥，得到异维A酸微粒，粒度结果见表5。
[0064]选择不同的重结晶条件(搅拌转速、析晶温度、析晶时间），所得到的产物粒度见表 4〇
[0065] 表4常规雷结晶方法制备异维A酸微粒的粒度
[0068] 结论:采用常规重结晶方法，不能得到所需要的粒度（即粒度不在40ym<D5Q<100y m、D9〇< 180μηι范围内）。
[0069] 实施例1~7本发明方法(选用特定溶剂采用温差法进行结晶）
[0070] 方法：
[0071]带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于冷冻机(无水乙醇作冷媒）中，加入无水 甲醇60g，开启搅拌和冷冻机，使得瓶内温度降至_5°C，备用。
[0072]另一带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，无水甲 醇300g，开启水浴锅加热，升温至60°C，使得瓶内物料溶解完全，加入活性炭2g，保温脱色半 小时。过滤，滤液转移至滴液漏斗中，缓慢滴加到预冷的无水甲醇中，搅拌转速240转/分钟， 控制瓶内温度不超过12°C。滴加完毕，然后用冷媒快速降温至(TC，抽滤，滤饼于60°C减压干 燥得产品。检测粒度。
[0073] 结果:见表5。
[0074]表5本发明方法得到的微粒
[0077] 结论：从上表可以看出，采用"温差法"制备微粒，可以得到40ym<D5Q<100ym、D 90 < 180μπι的异维A酸微粒。
[0078] 实验例本发明产品的稳定性试验
[0079] 取本发明实施例6制备的异维A酸产品为考察对象，通过加速试验留样考察产品的 质量稳定性。
[0080] 本实施例加速实验6个月，分别于0月（加速实验前取样检测）、1月、2月、3月、6月取 样考察，考察数据如表6所示，由表6可知，样品加速试验（温度为40°C±2°C，相对湿度为 75% ±5% )6个月，质量稳定。
[0081] 表6异维A酸微粒稳定性试验结果
[0083]所得到的异维A酸微粒，只要在在通常包装和合适条件下(湿度和温度相对稳定） 贮藏，其粒度发生变化很小，这是本领域技术人员的共识。
【主权项】
1. 一种制备规定粒径的异维A酸微粒的方法，其特征是： A产物异维A酸微粒的粒径为:40μπι彡D5Q彡100μπι，且D9Q彡180μπι ; Β操作步骤是： 1) 将异维Α酸原料溶解于溶剂Α中，过滤得到滤液； 2) 搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析出微粒结晶； 3) 抽滤去除溶剂，得到产物。2. 权利要求1所述的方法，所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙 酯中的一种或两种;溶剂A和溶剂B相同或不同。3. 权利要求1所述的方法，其中步骤1)中，过滤前用活性炭进行脱色。4. 权利要求1所述的方法，所述溶剂A与异维A酸原料用量的重量比为1:1~40:1;溶剂B 与异维A酸原料用量的重量比为1:1~10:1。5. 权利要求1所述的方法，步骤2)中，预冷的温度是-10°C~10°C。6. 权利要求1所述的方法，步骤2)中，预冷的温度是-5°C~5°C。7. 权利要求1所述的方法，步骤2)中，所述滴加，是将体系温度控制在-10°C~30°C进行 滴加，所述搅拌转速控制在100转/分钟~300转/分钟。8. 权利要求1所述的方法，步骤2)中，所述滴加，是将体系温度控制在0°C~20°C，所述 搅拌转速控制在200转/分钟~300转/分钟。9. 权利要求1所述的方法，步骤2)中，所述析出微粒结晶，是将体系温度控制在-10°C~ 10°C时进行析晶。10. 粒径为40ym$D5Q<100ym，且D9Q$180ym的异维A酸原料药在制备活性成分含异维A 酸的制剂中的应用。
【文档编号】A61K31/203GK106074395SQ201610597200
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月27日 公开号201610597200.9, CN 106074395 A, CN 106074395A, CN 201610597200, CN-A-106074395, CN106074395 A, CN106074395A, CN201610597200, CN201610597200.9
【发明人】谭涛
【申请人】重庆华邦胜凯制药有限公司