一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法
【专利摘要】一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法。马来酸阿法替尼片由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，该片剂以一水乳糖、微晶纤维素PH301为填充剂，交联聚维酮为崩解剂，二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂。本发明采用干法制粒技术制备该片剂，可以改善流动性，防止各成分离析，以避免片剂成分不均匀，调整堆密度，改善溶解性能，改善片剂生产中压力的均匀传递等优点。
【专利说明】
一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 马来酸阿法替尼（Afatinib Dimaleate，CAS:850140-73-7)，化学名称为：4_二甲 氨基-丁-2(E)-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(四氢呋喃-3(S)_氧基)-喹唑啉-6-基]酰胺 二-2(Z)_丁烯二醇，分子式为：C24H25C1FN503 · 2C4H404分子量为盐718.1(dimaleinate) 碱486.0,马来酸阿法替尼为类白色至黄白色固体物质;存在可电离基团，因此能观察到其 具有强PH依赖性的亲脂特征;具有吸湿性，在相对湿度达70%以上的环境中可以吸收水分； 在PH值高至7水溶性介质中，显示具有很高的溶解度，当介质pH值高于8之后，其溶解度显著 性降低；以无水形式存在的，迄今为止，还未发现它的其它多晶型物质；主要用于治疗表皮 生长因子(EGFR)受体1突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。中国专利(CN 105456222A)公开 了一种马来酸阿法替尼片及其制备方法。该专利采用粉末直压片的方法制备片剂，该工艺 省时节能，工艺简单，相比于湿法制粒，干法制粒压片和粉末直接压片，两者均具有适用于 湿、热不稳定的药物的优点。但是，粉末直接压片法面临着不少挑战：1)对活性成分、辅料的 种类和用量均十分挑剔;2)粉末的流动性差;3)片重差异大;4)容易造成裂片。
【发明内容】
[0003] 本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种马来酸阿法替尼片剂 及其制备方法。
[0004] 为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案:一种马来酸阿法替尼片 剂，其方案如下：
[0005] 它由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量份数的原料制成：马 来酸阿法替尼6~63份，微晶纤维素40~50份，一水乳糖230~240份，交联聚维酮12~28份， 二氧化硅1.4~2.4份，硬脂酸镁4~8份;所述薄膜包衣采用以下质量份数的原料:薄膜包衣 预混剂5~12份，纯水148~156份。
[0006] 优选的，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼59.12份，微晶纤维素 47份，一水乳糖233份，交联聚维酮24份，二氧化硅1.8份，硬脂酸镁7.2份。
[0007] 优选的，薄膜包衣预混剂10份，水150份;包衣增重2%~4%。
[0008] 优选的，所述微晶纤维素可采用PH-101、PH-102、PH-103、PH-105、PH-F20、PH-301、 PH-302、KG-801 中任一种。
[0009]优选的，所述薄膜包衣预混剂牌号：295B605008,由上海卡乐康包衣技术有限公司 生产，成分为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛、靛蓝铝色淀和聚山梨酯80。
[0010]所述一水乳糖为优良的填充剂及粘合新型材料，不仅能提高片剂硬度，增加耐磨 性能，外表光洁细腻，而且还可提高内在"溶出"性能，特别对难溶性药物具有促进体内生物 利用度的作用。所述交联聚维酮是水不溶性的片剂崩解剂，直接压片和干法或湿法制粒压 片工艺中使用浓度为2%~5%，可迅速表现出高的毛细血管活性和优异的水化能力，几乎 无凝胶的倾向，具有高度的交联网状结构，不溶于水、有机溶剂及强酸、强碱;具有极强的吸 水性，能在短时间内迅速吸水溶胀，体积可增加150 %~200 %。无毒、无刺激性、不被消化道 吸收，外观为较大的多孔状颗粒，松密度较小，再片剂制备过程中，不论采用外加还是内加 法都能很好的分散，遇水后能使水迅速进入到片剂中，促其崩解，颗粒大的交联聚维酮比颗 粒小的能发挥更快的崩解作用，所述交联聚维酮颗粒较大，适用于片重超过200mg的片剂。
[0011] PH-101、PH-102、PH-103、PH-105、PH-F20、PH-301、PH-302、KG-801 等微晶纤维素， 具有流动性好、快速崩解快和溶出等特点。
[0012] 所述硬脂酸镁在片剂生产中主要作为润滑剂，通常认为口服无毒，用量一般为 0.25%~5.0%，硬脂酸镁呈疏水性，并能阻滞药物从固体剂型中溶出，因此，在处方中尽可 能使用最低的浓度，在和片剂颗粒混合时，混合的变异系数增加，溶出速度降低，混合时间 增加，片剂的溶出速度和破碎度降低，硬脂酸镁也可能增加片剂的脆碎度，因此硬脂酸镁的 混合时间应谨慎控制。
[0013]所述二氧化娃是一种尚纯度，流动性很好的白色粉末，在片剂制作过程中是极好 的流动促进剂，可以极大地改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，崩解时 限缩短，在许多过程中用其来改善干粉的流动性，故该辅料常用于粉末直压及干法制粒工 -H- 〇
[0014] 薄膜包衣预混剂10份，水150份;包衣增重2%~4%，该增重对片芯的含量和含量 均匀度影响不大，包衣增重过大会延缓水分进入片芯，导致片芯崩解时间延长，溶出变慢。
[0015] 本发明还提提供了一种马来酸阿法替尼片剂制备方法，其方案如下：
[0016] 按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素 PH301、交联聚维酮、二氧化娃混合20min，再加入硬脂酸镁，混IOmin，采用辑压法制备制粒， 将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯，在搅拌的水中加入薄膜包衣 预混剂欧巴代295B605008,搅拌均匀，备用，取素片置包衣锅内，进行包衣。
[0017] 本发明采用干法制粒技术制备马来酸阿法替尼片，某些药物的可压性及流动性皆 不好，采用干法制粒:具有：1)可以改善流动性；2)防止各成分离析，以避免片剂成分不均 匀;3)调整堆密度，改善溶解性能，4)改善片剂生产中压力的均匀传递等优点。
【具体实施方式】
[0018] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
[0019] 实施例一
[0020] 本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯 由以下质量的原料制成（1000片，阿法替尼40mg/片）：马来酸阿法替尼（以阿法替尼计） 59.12g，一水乳糖230.0 g，微晶纤维素42. Og PH301，交联聚维酮18. Og，二氧化硅2. Og，硬脂 酸镁6. Og;薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片）：10.0 g，水152. Og。
[0021] 制法:按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维 素 PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混lOmin，采用辊压法制备制 粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯。所得片芯片面光滑、有光 泽，脆碎度为O . 6，含量均匀度为98.6 % (RSD 1.6 % )，5、IO、15、20、30min的累积溶出度 (口!16.8磷酸盐缓冲液，转速为50印111)依次为56.9%、87.3%、91.8%、92.6%、92.4%。然后 在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008,得10%(w/w)包衣液，取片芯置包衣 锅内，进行包衣，包衣增重至3%。所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶 出度依次为54.5%、85.4%、90.9%、91.6%、92.3%，
[0022]实施例二
[0023] 本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯 由以下质量的原料制成（1000片，阿法替尼40mg/片）：马来酸阿法替尼（以阿法替尼计） 59 · 12g，一水乳糖235 · Og，45 · Og微晶纤维素 PH103，交联聚维酮20 · Og，二氧化硅2 · 2g，硬脂 酸镁7. Og;薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片）：12. Og，水156. Og。
[0024] 制法:按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维 素 PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混lOmin，采用辊压法制备制 粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯。所得片芯片面光滑、有光 泽，脆碎度为〇 . 7，含量均匀度为99.2 % (RSD 1.3 % )，5、IO、15、20、30min的累积溶出度 (口!16.8磷酸盐缓冲液，转速为50印111)依次为55.9%、85.3%、91.5%、92.3%、92.0%。然后 在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008,得10%(w/w)包衣液，取片芯置包衣 锅内，进行包衣，包衣增重至3%。所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶 出度依次为52.5%、83.9%、90.9%、91.8%、92.4%，
[0025] 实施例三
[0026] 本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯 由以下质量的原料制成（1000片，阿法替尼30mg/片）：马来酸阿法替尼（以阿法替尼计） 44.34g，一水乳糖172.5g，31.5g微晶纤维素 PH-F20，交联聚维酮13.5g，二氧化硅1.5g，硬脂 酸镁4.5g;薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片）：7.5g，水114. Og。
[0027] 制法:按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维 素 PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混lOmin，采用辊压法制备制 粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯。所得片芯片面光滑、有光 泽，，脆碎度为〇 . 5，含量均匀度为98.7 % (RSD 1.4% )，5、10、15、20、30min的累积溶出度 (口!16.8磷酸盐缓冲液，转速为50印111)依次为58.9%、87.4.3%、90.8%、91.6%、92.4%。然 后在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008,得10%(w/w)包衣液，取片芯置包 衣锅内，进行包衣，包衣增重至3%。所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积 溶出度依次为56.1%、86.6%、91.2.0%、92.5%、92.8%，
[0028]实施例四
[0029] 本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯 由以下质量的原料制成（1000片，阿法替尼30mg/片）：马来酸阿法替尼（以阿法替尼计） 44.34g，一水乳糖176.25g，33.75g微晶纤维素 KG-801，交联聚维酮15. Og，二氧化硅1.65g， 硬脂酸5.25g;薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片）：9. Og，水117g。
[0030] 制法:按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维 素 PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混lOmin，采用辊压法制备制 粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯。所得片芯片面光滑、有光 泽，，脆碎度为O . 6，含量均匀度为98.8 % (RSD 1.7 % )，5、10、15、20、30min的累积溶出度 (口!16.8磷酸盐缓冲液，转速为50印111)依次为57.5%、87.8%、91.7%、92.4%、92.5%。然后 在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008,得10%(w/w)包衣液，取片芯置包衣 锅内，进行包衣，包衣增重至3%。所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶 出度依次为53.3%、86.4%、91.3%、92.8%、92.7%，
[0031] 试验例：1)溶出曲线对比
[0032] 取实施例一与原研BIBW 2992片（规格40mg)，分别测定在0. lmol/LHCL溶液、PH4.5 缓冲液、水及PH6.8缓冲液中的溶出曲线，见下表1
[0033]表1实施例一与原研阿法替尼片累积溶出度结果对比。
[0035] 从上表中可以看出，实施例一中马来酸阿法替尼片和原研BIBW 2992片在0.1mol/ LHCL溶液、PH4.5缓冲液、水及PH6.8缓冲液中的溶出一致性良好，PH6.8缓冲液中15min溶出 量超过90%，水中的15min溶出量达93.1%，在其它两种介质15min溶出量均超过95%，马来 酸阿法替尼片在PH6.8介质中的溶出相对较慢，分析原因为pH6.8缓冲液中氢氧化钠与阿法 替尼原料药发生反应，形成新的钠盐，导致原料药溶解度降低所致。
[0036] 2)填充剂种类及用量的筛选
[0037]以含量均匀度和溶出度为主要指标进行处方筛选，片芯组成见下表2。
[0038] 表2处方1~3的组成
[0040]按照处方1~3及实施例一中方法制备马来酸阿法替尼片，含量均匀度检测结果分 别为处方1~3的平均值依次为98 · 3% (RSDl · 1 % )、99 · 1 % (RSD0.95% )、98· 6% (RSD0.76%)。包衣片含量均匀度检测结果显示，处方1~3的平均值依次为99.0%(RSD 1.2%)、99.0%(RSD1.0%)、98.0%(RSD 0.9%)，溶出结果见下表3。
[00411 表3处方1~3在PH6.8介质中溶出测定结果：
[0043] 从上表中可以看出，随着乳糖和微晶纤维素比例的增加，溶出速度增加。分析原因 为微晶纤维素在溶出介质中不溶解，处方中含有大比例微晶纤维素时，其堆积在溶出度杯 底部，搅拌的力度和强度不足以将其搅动起来，故溶出均偏低；另外，微晶纤维素的可压性 比乳糖好，片子在相同的压力下，微晶纤维素比例越高，制备的片子硬度也相应增大，从而 使得崩解缓慢，随之溶出速度也有所降低。为了获得适宜片剂的硬度、较好流动性及片剂溶 出度，最终确定微晶纤维素和乳糖的量为47:233。
[0044] 3)崩解剂用量的考察，处方2在15min的溶出量低于85%，比原研低，因此增加交联 聚维酮的用量，考察溶出结果，片芯组成检下表4。
[0045] 表4处方4~5组成
[0047]按照处方4~5及实施例一中方法制备马来酸阿法替尼片，含量均匀度检测结果显 示，处方4~5的平均值依次为98.6%(RSD 1.7%)、98.8%(RSD 1.6%)，包衣片含量均匀度 检测结果显示，处方4~5的平均值依次为98.7%(RSD 1.4%)、97.6%(RSD 1.8%)，溶出结 果见下表5。
[0048] 表5处方4~5在PH6.8介质中溶出测定结果：
[0050] 从上表5中可以看出，处方5的溶出
速度快于处方4,且在15min的溶出量达89.5%， 高于原研(BIBW 2992)片，该片属于速释制剂，可保证药物的吸收不受胃排空的影响。
【主权项】
1. 一种马来酸阿法替尼片剂，其特征在于，其方案如下： 它由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸 阿法替尼6~63份，微晶纤维素40~50份，一水乳糖230~240份，交联聚维酮12~28份，二氧 化硅1.4~2.4份，硬脂酸镁4~8份;所述薄膜包衣采用以下质量份数的原料:薄膜包衣预混 剂5~12份，纯水148~156份。2. 根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述片芯由以下质量份数的原料制成：马 来酸阿法替尼59.12份，微晶纤维素47份，一水乳糖233份，交联聚维酮24份，二氧化硅1.8 份，硬脂酸镁7.2份。3. 根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述薄膜包衣预混剂10份，水150份;包衣 增重2%~4%。4. 根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述薄膜包衣预混剂牌号：295B605008，由 上海卡乐康包衣技术有限公司生产，成分为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛、靛 蓝铝色淀和聚山梨酯80。5. -种马来酸阿法替尼片剂制备方法，其特征在于，方案如下： 按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素 PH301、交 联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混lOmin，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸 镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯，在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧 巴代295B605008,搅拌均匀，备用，取素片置包衣锅内，进行包衣。
【文档编号】A61K47/12GK106074427SQ201610624484
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月31日 公开号201610624484.6, CN 106074427 A, CN 106074427A, CN 201610624484, CN-A-106074427, CN106074427 A, CN106074427A, CN201610624484, CN201610624484.6
【发明人】何金凤, 薛娟, 白中稳, 刘斐, 孙松
【申请人】合肥远志医药科技开发有限公司