载药球囊及其载药球囊的制造方法

载药球囊及其载药球囊的制造方法
【专利摘要】本发明公开了一种载药球囊及其载药球囊的制造方法，载药球囊包括具有多瓣结构的球囊，在球囊表面附着有涂覆药物晶体层，涂覆药物晶体层包含活性药物和药物复配剂，涂覆药物晶体层中活性药物的含量由球囊表面向外逐渐降低、药物复配剂的含量由球囊表面向外逐渐增高。制造方法包括步骤：首先对球囊表面进行褶皱处理；再以活性药物、药物复配剂和溶剂为原料，配置不同配比涂覆药物溶液；接着按照活性药物的含量由高到低的顺序，依次将涂覆药物溶液涂覆在球囊表面，干燥并结晶，得到由内向外活性药物含量呈梯度递减的多层涂覆药物晶体层；再对球囊进行卷压，得到最终载药球囊。本发明的载药球囊具有更良好的载药性能，粘附牢固性，抗冲刷能力强。
【专利说明】
载药球囊及其载药球囊的制造方法
技术领域
[0001] 本发明属于医疗器械技术领域，涉及一种医疗器械的制造方法，尤其涉及一种载 药球囊及其载药球囊的制造方法。
【背景技术】
[0002] 动脉血管疾病是指原发型的动脉血管闭塞、局部钙化、斑块以及合成型的血管再 狭窄等疾病，是血管疾病患者发生死亡的主要原因之一，目前针对该疾病可以采用血管介 入球囊成形术，使用可膨胀球囊导管，对病变血管进行球囊扩张，使得病变血管恢复原始管 腔直径。近些年来还出现了预防介入治疗术后血管再狭窄的新技术一药物涂层球囊(Drug Coated Balloons，简称:DCB)，已经取得了很好的临床应用效果。
[0003] 药物涂层球囊是在球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型治疗技术。它是 将亲脂性抗增殖的活性药物，如紫杉醇、紫杉烷类药物涂覆于球囊表面上，当球囊到达靶病 变血管壁并被撑开、扩张、与血管壁内膜接触时，通过撕裂血管壁内膜并加压快速释放、转 移药物在局部血管壁内的技术，药物在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介 入术后的血管增生或再狭窄。
[0004] 但是由于药物涂层球囊中，一方面药物需牢固的粘附在球囊表面上而不被血液冲 走，另一方面又不能粘附的太牢固，防止在球囊在靶病变部位扩张时，药物无法释放和传送 至血管壁上，现有技术中的药物球囊无法克服既沾附牢固、又同时能迅速释放并传送至血 管壁上的问题；另外，由于药物涂层球囊导管所载药物一般是活性药物，且球囊采用尼龙、 Pebax等材料制成，球囊表面是极光滑，药物无法直接牢固沾附在球囊表面。

【发明内容】

[0005] 本发明所要解决的技术问题在于，针对现有技术的缺陷，提供一种活性药物与球 囊表面的粘结力平衡，使得药物有效输送到目标位置且可加快药物的释放和吸收的载药球 囊。
[0006] 本发明所进一步要解决的技术问题在于，提供一种工艺简便、快捷、药量可控的制 造方法，该制造方法使得活性药物牢固地粘附在球囊表面上，减少药物在进行介入术过程 的损失，又能使得药物快速释放并转移至靶血管组织上。
[0007] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0008] -种载药球囊，包括具有多瓣结构的球囊，在球囊表面附着有多层结构的涂覆药 物晶体层，每层都包含不同配比的活性药物和药物复配剂，其中活性药物的含量由球囊表 面向外逐渐降低、药物复配剂的含量由球囊表面向外逐渐增高。
[0009] 所述的载药球囊中，优选所述活性药物为用于治疗动脉血管病变的亲脂性活性药 物;所述药物复配剂为亲水性表面活性剂。
[0010] -种载药球囊的制造方法，包括以下步骤：
[0011] A、球囊处理:对球囊表面进行裙皱处理；
[0012] B、复配涂覆药物溶液：以活性药物、药物复配剂和溶剂为原料，配置多种不同配比 的涂覆药物溶液；
[0013] C、涂覆处理:按照活性药物的含量由高到低的顺序，依次将不同配比的涂覆药物 溶液分别涂覆在球囊表面，每次涂覆干燥得到结晶后再进行下次涂覆，最后得到由内向外 活性药物含量呈梯度递减的多层涂覆药物晶体层；
[0014] D、后处理:对球囊进行卷压，得到最终载药球囊。
[0015] 所述的载药球囊的制造方法中，优选所述步骤A中，褶皱处理指对球囊进行折瓣， 形成多瓣结构。
[0016] 所述的载药球囊的制造方法中，优选所述步骤B中，涂覆药物溶液的总浓度为ΙΟ-βΟ% ; 且多种不同配比的涂覆药物溶液指 :涂覆药物溶液中活性药物与药物复配剂之间质 量比不同。
[0017] 所述的载药球囊的制造方法中，优选所述步骤B中，所述溶剂为:非极性溶剂与水 互溶形成的混合物。
[0018] 所述的载药球囊的制造方法中，优选所配置的多种不同配比的涂覆药物溶液满 足:按照由内到外的涂覆顺序，涂覆药物溶液中的非极性溶剂含量逐层呈梯度递减、水的含 量逐层呈梯度增加，且非极性溶剂与水的体积比为99:1~1:99。
[0019] 所述的载药球囊的制造方法中，优选所述步骤B中，所述非极性溶剂为二甲基甲酰 胺、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、Ν，Ν-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、 丁醇或正庚烷中的至少一种。
[0020] 所述的载药球囊的制造方法中，优选所述步骤B中，所述活性药物为用于治疗动脉 血管病变的亲脂性活性药物;所述药物复配剂为亲水性表面活性剂。
[0021] 所述的载药球囊的制造方法中，优选所述步骤B中，所述亲脂性活性药物为紫杉 醇、紫杉酚或雷帕霉素;所述药物复配剂为N-甲基-D-葡萄糖甲胺、N-甲基-D-葡萄糖乙胺、 乙酰胺、山梨醇、吐温80、色氨酸、PEG2000、有机氨类衍生物、烟酰胺中的至少一种。
[0022] 所述的载药球囊的制造方法中，优选所述步骤C中，所述干燥为晾干、热干、风干或 冻干;干燥温度是-50°C~60°C，干燥时间为IOmin~48h;卷压温度为25°C~80°C，卷压压力 为1~120psi。
[0023] 与现有技术相比，本发明具备以下优点：
[0024]本发明的载药球囊，是在球囊表面附着有涂覆药物晶体层，所述涂覆药物晶体层 包含活性药物和药物复配剂，所述涂覆药物晶体层中活性药物的含量由球囊表面向外逐渐 降低、药物复配剂的含量由球囊表面向外逐渐增高。活性药物起到治疗作用，药物复配剂用 于平衡与球囊表面的粘结力，还可以加快药物的释放和吸收。
[0025]采用的活性药物是对动脉血管病变有治疗作用的亲脂性药物，药物复配剂是亲水 性表面活性剂，亲水性表面活性剂可以调节亲脂性活性药物与球囊表面的粘结力平衡，同 时加快药物的释放和吸收。亲水性表面活性剂的亲水亲脂物质首先会与亲脂性活性药物 (例如雷帕霉素、紫杉醇等)结合，亲水性表面活性剂在亲脂性活性药物晶体颗粒间起到物 理间隔的作用，防止了亲脂性活性药物分子相互聚集，同时降低了球囊表面材料的表面张 力，使得亲脂性活性药物与球囊表面均匀地粘附；同时，亲脂性活性药物晶体颗粒被亲水性 表面活性剂物理间隔的同时，增加了亲脂性活性药物颗粒的比表面积，增加细胞间隙中的 溶解度，从而有利于在与血液接触过程中的浸润作用，促进活性药物在球囊导管置入靶位 点的过程中更为快速地释放，加速活性药物到达靶向病变组织细胞膜的脂双层;从而加速 活性药物向组织中的扩散并且大大促进了亲脂性活性药物被靶血管病变组织细胞的吸收。 最终，可以使得在临床过程中或之后将活性药物快速直接地被输送到靶向病变组织区域， 同时球囊导管应当在所需的靶位置以有效且高效的方式快速地释放活性药物，使之可以快 速地渗入到靶向组织，并粘附在血管壁上，长期发挥药效，以治疗动脉血管疾病。
[0026] 由于所述涂覆药物晶体层中活性药物的含量由球囊表面向外逐渐降低、药物复配 剂的含量由球囊表面向外逐渐增高。首先，涂覆药物晶体层中活性药物在球囊表面的纵向 和横向分布都是均匀的，并且由于活性药物在外层含量较低，在进行介入术过程中，被导管 摩擦掉以及高速血流的冲刷掉的是低药物含量的外层;再者，高含量的药物复配剂外层一 方面能有效的保护药物由于各种原因造成的脱落，另一方面在进行介入术过程中，大部分 被导管摩擦掉以及高速血流冲刷掉的是药物复配剂，使得球囊在到达靶病变部位扩张前， 大部分活性药物得以保留在球囊表面上，从而保证药物能快速释放并尽可能多地被转移至 血管壁上。
[0027] 使用药物复配剂另外一个重要作用是减少血管栓塞的风险，由于活性药物在球囊 表面易团聚结块，输送中被冲刷掉落后进入血管，到达远端血管会造成堵塞的问题，本发明 采用药物复配剂，药物复配剂在亲脂性活性药物晶体颗粒间起到物理间隔的作用，减少了 活性药物团聚，减少了血管栓塞的风险。
[0028]本发明的制造方法中，在对球囊表面涂覆之前，首先对球囊进行皱褶处理，使得球 囊形成折瓣，球囊表面有折痕。一方面皱褶处理更有利于药物被均匀涂覆到球囊表面上，另 一方面形成折瓣方便后期在涂覆干燥完成后进行卷压处理，有利于涂覆药物晶体层被牢固 地粘附在球囊表面上。这样使得涂覆药物晶体层在与导管鞘的摩擦以及被高速流动的血液 冲刷时，不易脱落而导致大量的损失。
[0029] 本发明对球囊表面进行涂覆时，采用多种不同配比的涂覆药物溶液，分别多次涂 覆，得到由内向外活性药物含量呈梯度递减的多层涂覆药物晶体层，该球囊表面所载涂覆 药物晶体层，从里层到外层活性药物含量是依次呈梯度减少，这样涂覆形式，活性药物在球 囊表面的纵向和横向分布都是均匀的，并且由于活性药物在外层含量较低，则尽可能的有 效的保证了活性药物在进行介入术过程中，被导管摩擦掉以及高速血流的冲刷掉的是低药 物含量的外层。
[0030] 球囊表面由内向外活性药物含量呈梯度递减的同时，药物复配剂从里层到外层含 量依次呈梯度增加，可使得药物复配剂含量在外层含量较高，一方面能有效地减少药物由 于各种原因造成的脱落，比如进行药物涂覆时的卷压过程，包装过程以及运输过程等。另一 方面更重要是在进行介入术过程中，大部分被导管摩擦掉以及高速血流冲刷掉的是药物复 配剂，使得球囊在到达靶病变部位扩张前，大部分活性药物得以保留在球囊表面上，从而保 证药物能快速释放并尽可能多地被转移至血管壁上。
[0031] 本发明在进行药物涂覆过程中，每完成一层的涂覆都要经过干燥，使得每层涂覆 的活性药物充分干燥并结晶，通过这种分层结晶的形式，保持各层晶型和结晶尺寸。
[0032] 本发明的溶剂为非极性溶剂与水互溶形成的混合物，混合物中含有可溶解亲脂性 活性药物的非极性溶剂，且非极性溶剂可以跟水互溶，同时溶剂含有不能溶解亲脂药物但 能溶解药物复配剂的极性溶剂一水。在实施药物涂覆过程中，溶剂中的非极性溶剂含量由 里层到外层是呈梯度减少的，而极性溶剂水由里层到外层是呈梯度增加的。在实施本发明 的梯度药物涂覆过程中，每层涂覆后进行干燥，形成活性药物结晶，但是由于进行下一层药 物涂覆时，涂覆药物溶液中非极性溶剂与结晶的活性药物接触，活性药物晶体颗粒就有可 能被非极性溶剂溶解，从而破坏药物分布以及晶体颗粒形状。本发明中的涂覆药物溶液满 足:活性药物含量高的涂覆药物溶液中水含量相对较高、非极性溶剂含量较低，非极性溶剂 含量低不足以大量溶解亲脂性的活性药物，从而有效地保证了尽可能低地破坏里层的较高 含量的活性药物分布以及晶体颗粒状态。
[0033]在完成所有的梯度药物涂覆后，要对球囊以及涂覆药物晶体层一并进行卷压处 理，其目的在于，更进一步地保证涂覆药物晶体层牢固地粘附在球囊表面上，从而减少药物 在包装、运输以及进行介入术过程导致的损失。
【附图说明】
[0034]下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
[0035] 图1是本发明实施例1~5与市售产品在猪体内输送过程药物量损失随时间变化比 较图。
[0036] 图2是本发明实施例的载药球囊横截面结构示意图。
【具体实施方式】
[0037] 为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对照附图详细说明 本发明的【具体实施方式】。
[0038] 如图2所示，本发明提供一种载药球囊，包括具有多瓣结构的球囊100，在球囊100 表面附着有涂覆药物晶体层200,所述涂覆药物晶体层200包含活性药物和药物复配剂，所 述涂覆药物晶体层200中活性药物的含量由球囊100表面向外逐渐降低、药物复配剂的含量 由球囊100表面向外逐渐增高。如图2所示，涂覆药物晶体层200包括三层结构分别为涂覆药 物晶体一层201、涂覆药物晶体二层202、涂覆药物晶体三层203,这三层结构中，活性药物的 含量由涂覆药物晶体一层201、涂覆药物晶体二层202、涂覆药物晶体三层203逐层增加，而 药物复配剂逐层减少。对球囊100表面进行折瓣得到多瓣结构的球囊100,折瓣数量可以根 据实际需要设定，优选折成2-6瓣。本实施例中折成3瓣的球囊100。除了本实施例的三层结 构外，涂覆药物晶体层200可以任意的多层结构，优选是2-12层结构。
[0039] 所述的载药球囊中，优选所述活性药物为用于治疗动脉血管病变的亲脂性活性药 物;在本发明中，只要是用于治疗动脉血管病变的亲脂性活性药物都适用本发明，并不对药 物进行限制，活性药物可以是紫杉烷类、紫杉酚类、紫杉烯、紫杉醇、雷帕霉素等活性物质。 优选紫杉烷类、紫杉酚类、紫杉醇、雷帕霉素，更优选紫杉酚、紫杉醇和雷帕霉素。
[0040] 所述药物复配剂为亲水性表面活性剂。优选为N-甲基-D-葡萄糖甲胺、N-甲基-D-葡萄糖乙胺、乙酰胺、山梨醇、吐温80、色氨酸、PEG2000、有机氨类衍生物、烟酰胺中的至少 一种。
[0041] 本发明提供一种载药球囊的制造方法，该制造方法包括以下步骤：
[0042] A、对球囊表面进行褶皱处理。所述对球囊表面进行褶皱处理，即对球囊表面进行 折瓣得到多瓣结构球囊，折瓣使得球囊横截面为星形结构，易于收卷。折瓣数量可以根据实 际需要设定。可以折2瓣、3瓣、4瓣、5瓣、6瓣;优选3瓣、5瓣、6瓣;更优选3瓣、6瓣。
[0043] B、复配涂覆药物溶液：以活性药物、药物复配剂和溶剂为原料，配置多种不同配比 的涂覆药物溶液。
[0044] 所述的涂覆药物溶液由活性药物、药物复配剂和溶剂制成;溶液中，配置涂覆药物 溶液的原则是根据活性药物的含量进行配置，因此，涂覆药物溶液的总浓度不作限定，只需 满足在依次涂覆中，活性药物含量依次递减，使得载药球囊表面的活性药物晶体的质量从 内向外依次递减即可。涂覆药物溶液的总浓度优选为10-80% ;且多种不同配比的涂覆药物 溶液指:活性药物与药物复配剂之间质量比不同。活性药物与药物复配剂的质量比可以任 意选择，优选活性药物与药物复配剂的质量比为〇. 1-99.9:99.9-0.1。
[0045] 涂覆药物溶液的总浓度指活性药物和药物复配剂的总量在溶液中的质量百分比。 在多层涂覆中，首先满足:按照活性药物的含量由高到低的顺序，依次将不同配比的涂覆药 物溶液涂覆在球囊表面，这样就能保证活性药物越靠近球囊，含量越高。由于外层药物复配 剂含量较高，大部分被导管摩擦掉以及高速血流冲刷掉的是药物复配剂，使得球囊在到达 靶病变部位扩张前，大部分活性药物得以保留在球囊表面上，从而保证活性药物能快速释 放并尽可能多地被转移至血管壁上。
[0046] 在实际涂覆中，涂覆药物溶液的总浓度根据实际情况设定，可以在10-80%范围任 意选择。
[0047]所述溶剂为：非极性溶剂与水互溶形成的混合物;所配置的多种不同配比的涂覆 药物溶液满足:按照由内层到外层的涂覆顺序，非极性溶剂含量逐层呈梯度递减、水的含量 逐层呈梯度增加，即非极性溶剂与水的体积比由内层到外层的涂覆顺序递减。优选非极性 溶剂与水的体积比为99:1~1:99。所述非极性溶剂选择二甲基甲酰胺、DMF、N-甲基吡咯烷 酮、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丁醇或正庚烷中的至 少一种。
[0048]优选所述活性药物为用于治疗动脉血管病变的亲脂性活性药物;在本发明中，只 要是用于治疗动脉血管病变的亲脂性活性药物都适用本发明，并不对药物进行限制，活性 药物可以是紫杉烷类、紫杉酚类、紫杉烯、紫杉醇、雷帕霉素等活性物质。优选紫杉烷类、紫 杉酚类、紫杉醇、雷帕霉素，更优选紫杉酚、紫杉醇和雷帕霉素。
[0049] 所述药物复配剂为亲水性非常好的物质，优选为N-甲基-D-葡萄糖甲胺、N-甲基_ D-葡萄糖乙胺、乙酰胺、山梨醇、吐温80、色氨酸、PEG2000、有机氨类衍生物、烟酰胺中的至 少一种。再优选N-甲基-D-葡萄糖甲胺、N-甲基-D-葡萄糖乙胺、PEG2000、山梨醇、烟酰胺。更 优选PEG2000、烟酰胺。
[0050] C、涂覆处理:按照活性药物的含量由高到低的顺序，分别将不同配比的涂覆药物 溶液涂覆在球囊表面，干燥并结晶，得到由内向外活性药物含量呈梯度递减的多层涂覆药 物晶体层;其中每层涂覆后干燥处理再进行下层涂覆。
[0051] 对经过褶皱处理过的球囊表面实施药物涂覆，所涂覆的活性药物含量由里层向外 层依次降低，直至最外层基本被药物复配剂所覆盖，因此里层活性药物被药物复配剂完全 包裹。所述涂覆可以是喷涂，浸泡，滴涂，优选喷涂和滴涂。
[0052] 所述活性药物含量从里层到外层呈梯度递减，按照活性药物与药物复配剂之间的 不同比例、非极性溶剂与水之间不同的比例，分为2~12个梯度来配置多种涂覆药物溶液。 即可以将球囊进行2~12次涂覆形成2~12层的涂覆药物晶体层。梯度的大小和数量根据实 际情况选择。优选3~9个梯度，更优选3~6个梯度（对应活性药物的含量梯度分别为： 99.9%~80%，79%~60%，59%~40%，39%~20%，19%~1%，0.9%~0.1%);相应地， 所述药物复配剂含量从里层到外层呈梯度增加，所述梯度分2~12个梯度，优选3~9个梯 度，更优选3~6个梯度(对应药物复配剂含量梯度分别为:0.1 %~20 %，21 %~40 %，49 % ~60%，61%~80%，81%~99%，99.1%~99.9%);
[0053] D、后处理:对上述所得涂覆药物晶体层进行干燥，并对球囊进行卷压，得到最终载 药球囊。所述干燥可以是晾干、热干、风干、冻干等，优选晾干，风干;干燥温度可以是-50 °C ~60 °C，晾干、热干、风干优选温度5 °C~50 °C，更优选10 °C~40 °C ;冻干选择-50 °C~-20 °C。 干燥时间可以是IOmin~48h，优选20min~36h，更优选30min~24h。
[0054] 所述对球囊进行卷压，卷压温度为25°C~80°C，优选35°C~60°C，更优选45°C~50 °C ;卷压压力为1~120psi，优选3~90psi，更优选6~60psi ;卷压时间为Is~180s，优选3s ~120s，更优选6s~60s。
[0055] 以下通过多个实施例来举例说明药物球囊的性能及其制造方法等方面。
[0056] 实施例1
[0057] A、球囊处理:取6.0 X 80mm(Bard公司生产)球囊导管，对尼龙球囊表面进行褶皱处 理，用折瓣机(BLOCKWI SE公司生产的型号为VBT )，折成5瓣。
[0058] B、复配涂覆药物溶液:配置5个浓度梯度等级的溶液:将一定量紫杉醇和PEG2000 溶于不同配比的乙醇/水(体积比）中，依次配置5份涂覆药物溶液。涂覆药物溶液的总浓度 为 50%;
[0059] a:紫杉醇9 · 99mg、PEG2000 0 · lmg、溶剂20ml(乙醇/水的体积比为99:1)，取4ml;
[0060] b:紫杉醇7 · 9mg、PEG2000 2 · lmg、溶剂20ml(乙醇/水的体积比为80:20)，取2ml;
[0061 ] c:紫杉醇5 · 9mg、PEG2000 4 · lmg、溶剂20ml (乙醇/水的体积比为55:45)，取2ml;
[0062] d:紫杉醇3.9mg、PEG2000 6. lmg、溶剂20ml(乙醇/水的体积比为30:70)，取2ml;
[0063] e:紫杉醇 1 · 9mg、PEG2000 8 · lmg、溶剂20ml(乙醇/水的体积比为 1:99)，取2ml。
[0064] 分别将上述5份溶液标记a、b、c、d、e。
[0065] C、涂覆处理:分别取上述a、b、c、d、e溶液，分别滴涂球囊表面上。
[0066] 每完成一个浓度梯度溶液的涂覆需完成对涂层的干燥后，再进行下一个浓度梯度 的溶液涂覆。干燥条件为：自然晾干，30min，完成最后一次涂覆后干燥时间为24h。
[0067] D、后处理:所得球囊在折瓣机上进行卷压，卷压参数为:温度50°C，压力6psi，时间 60s〇
[0068] 经测定，实施例1制备的药物球囊紫杉醇载药量为4000yg，计算出表面的紫杉醇单 位面积含量为2.65yg/mm2。
[0069] 实施例2
[0070]用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的载药球囊。
[0071 ] A、球囊处理:对球囊表面进行裙皱处理；取6.0 X 80mm(Bard公司生产)球囊导管， 对尼龙球囊表面进行褶皱处理，用折瓣机(BL0CKWISE公司生产的型号为VBT)，折成3瓣。
[0072] B、复配涂覆药物溶液:配置7个浓度梯度等级的溶液:将一定量雷帕霉素和N-甲 基-D-葡萄糖甲胺溶于不同配比的甲醇/水(体积比）中，依次配置7份溶液。涂覆药物溶液的 总浓度为10 %;
[0073] a:雷帕霉素 9.5mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺0.5mg、溶剂100mL(甲醇/水的体积比为 90:10)，取IOml;
[0074] b:雷帕霉素9mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺Img、溶剂100mL (甲醇/水的体积比为70: 30)，取IOml;
[0075] c:雷帕霉素 8mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺2mg、溶剂100mL (甲醇/水的体积比为90: 10)，取IOml;
[0076] d:雷帕霉素6mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺4mg、溶剂100mL (甲醇/水的体积比为70 : 30)，取IOml;
[0077] e :雷帕霉素 4mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺6mg、溶剂100mL (甲醇/水的体积比为50 : 50)，取IOml;
[0078] f:雷帕霉素 2mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺8mg、溶剂100mL (甲醇/水的体积比为30: 70)，取IOml;
[0079] g:雷帕霉素 0.2mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺9.8mg、溶剂100mL(甲醇/水的体积比为 5:95)，取10ml。
[0080]分别将上述7份溶液标记a-g。
[0081 ] C、涂覆处理:分别取上述a-g溶液，按照从a-g的顺序依次分别滴涂球囊表面上。
[0082]每完成一个浓度梯度溶液的涂覆需完成对涂层的风干后，再进行下一个浓度梯度 的溶液涂覆。干燥条件为:温度40 °C，时间20min，完成最后一次涂覆后干燥时间为12h。 [0083] D、后处理:所得球囊在折瓣机上进行卷压，卷压参数为:温度50°C，压力60psi，时 间6s。
[0084] 经测定，实施例2制备的药物球囊雷帕霉素载药量为3870yg，计算出表面的雷帕霉 素单位面积含量为2.57yg/mm2。
[0085]
[0086] 实施例3
[0087] 用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的药物球囊。
[0088] A、球囊处理:取7.0 X 80mm(Bard公司生产)球囊导管，对尼龙球囊表面进行褶皱处 理，用折瓣机(BLOCKWI SE公司生产的型号为VBT )，折成4瓣。
[0089] B、复配涂覆药物溶液:配置2个浓度梯度等级的溶液:将一定量紫杉酚和吐温80、 乙酰胺溶于不同配比的DMF/水(体积比）中，依次配置2份涂覆药物溶液。涂覆药物溶液的总 浓度为80 %;
[0090] a:紫杉酚8mg、吐温80 1.5mg、乙酰胺0.5mg、溶剂12.5ml (DMF/水的体积比为85 : 15)，取6ml;
[0091] b:紫杉酚2mg、吐温80 5.5mg、乙酰胺2.5mg、溶剂12.5ml (DMF/水的体积比为40 : 60)，取6ml;
[0092] 分别将上述2份溶液标记a、b。
[0093] C、涂覆处理:分别取上述a、b溶液，分别喷涂球囊表面上。
[0094] 每完成一个浓度梯度溶液的涂覆需完成对涂层的风干后，再进行下一个浓度梯度 的溶液的涂覆。干燥条件为:温度40 °C，时间20min，完成最后一次涂覆后干燥时间为12h。 [0095] D、后处理:所得球囊在折瓣机上进行卷压，卷压参数为:温度50°C，压力60psi，时 间6s。
[0096] 经测定，实施例3制备的药物球囊紫杉酚载药量为4800yg，计算出表面的紫杉酚单 位面积含量为2.73yg/mm2。
[0097] 实施例4
[0098] 用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的载药球囊。
[0099] A、球囊处理:对球囊表面进行褶皱处理;取4.0 X 120mm(Bard公司生产)球囊导管， 对尼龙球囊表面进行褶皱处理，用折瓣机(BL0CKWISE公司生产的型号为VBT)，折成2瓣。 [0100] B、复配涂覆药物溶液:配置12个浓度梯度等级的溶液:将一定量雷帕霉素和色氨 酸溶于不同配比的乙腈/水（体积比）中，依次配置12份溶液。涂覆药物溶液的总浓度为 33% ；
[0101 ] a:雷帕霉素9.9mg、色氨酸0. lmg、溶剂30ml(乙腈/水的体积比为99:1)，取2ml;
[0102] b:雷帕霉素9.5mg、色氨酸0.5mg、溶剂30ml(乙腈/水的体积比为90:10)，取2ml;
[01 03] C:雷帕霉素8mg、色氨酸2mg、溶剂30ml (乙腈/水的体积比为80:20)，取2ml;
[0104] d:雷帕霉素7mg、色氨酸3mg、溶剂30ml(乙腈/水的体积比为75:25)，取2ml;
[01 05] e:雷帕霉素6mg、色氨酸4mg、溶剂30ml (乙腈/水的体积比为70:30)，取2ml;
[0106] f:雷帕霉素5.5mg、色氨酸4.5mg、溶剂30ml(乙腈/水的体积比为60:40)，取2ml;
[0107] g:雷帕霉素5mg、色氨酸5mg、溶剂30ml(乙腈/水的体积比为55:45)，取2ml;
[0108] h:雷帕霉素4mg、色氨酸6mg、溶剂30ml(乙腈/水的体积比为50:50)，取2ml;
[0109] i:雷帕霉素2mg、色氨酸8mg、溶剂30ml(乙腈/水的体积比为30:70)，取2ml;
[0110] j:雷帕霉素 lmg、色氨酸9mg、溶剂30ml(乙腈/水的体积比为10:90)，取2ml;
[0111] k:雷帕霉素0.5mg、色氨酸9.5mg、溶剂30ml(乙腈/水的体积比为5:95)，取2ml。
[0112] 1:雷帕霉素0.1 mg、色氨酸9.9mg、溶剂30ml (乙腈/水的体积比为1:99)，取2ml。
[0113] 分别将上述12份溶液标记a-Ι。
[0114] C、涂覆处理:分别取上述a-Ι溶液，按照从a-Ι的顺序依次分别滴涂球囊表面上。
[0115] 每完成一个浓度梯度溶液的涂覆需完成对涂层的风干后，再进行下一个浓度梯度 的溶液涂覆。干燥条件为:温度20 °C，时间120min，完成最后一次涂覆后干燥时间为12h。
[0116] D、后处理:所得球囊在折瓣机上进行卷压，卷压参数为:温度50°C，压力60psi，时 间6s。
[0117] 经测定，实施例4制备的药物球囊雷帕霉素载药量为39001yg，计算出表面的雷帕 霉素单位面积含量为2.59yg/mm 2。
[0118] 实施例5
[0119] 用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的载药球囊。
[0120] A、球囊处理:对球囊表面进行褶皱处理；取3.0 X 80mm(Bard公司生产)球囊导管， 对尼龙球囊表面进行褶皱处理，用折瓣机(BL0CKWISE公司生产的型号为VBT)，折成6瓣。
[0121] B、复配涂覆药物溶液:配置4个浓度梯度等级的溶液:将一定量雷帕霉素和甘露醇 溶于不同配比的丙酮、乙酸乙酯、水(体积比）中，依次配置4份溶液。涂覆药物溶液的总浓度 为 66 %;
[0122] a:雷帕霉素9mg、烟酰胺Img、溶剂15ml (丙酮、乙酸乙酯、水的体积比为20 :7 0 : 10)，取Iml;
[0123] b:雷帕霉素7mg、烟酰胺3mg、溶剂15ml(丙酮、乙酸乙酯、水的体积比为30:40:30)， 取 Iml;
[0124] c:雷帕霉素5mg、烟酰胺5mg、溶剂15ml(丙酮、乙酸乙酯、水的体积比为50:10:40)， 取 Iml;
[0125] d:雷帕霉素2mg、烟酰胺8mg、溶剂15ml(丙酮、乙酸乙酯、水的体积比为10:10:80)， 取 Iml;
[0126] 分别将上述4份溶液标记a-d。
[0127] C、涂覆处理:分别取上述a-d溶液，按照从a-d的顺序依次分别滴涂球囊表面上。
[0128] 每完成一个浓度梯度溶液的涂覆需完成对涂层的冻干后，再进行下一个浓度梯度 的溶液涂覆。干燥条件为:温度-40 °C，时间40min，完成最后一次涂覆后干燥时间为12h。
[0129] D、后处理:所得球囊在折瓣机上进行卷压，卷压参数为:温度25°C，压力Ipsi，时间 48h〇
[0130] 经测定，实施例5制备的药物球囊雷帕霉素载药量为1530yg，计算出表面的雷帕霉 素单位面积含量为2.03yg/mm2。
[0131]除了以上实施例中采用的药物复配剂，其他的PEG2000、有机氨类衍生物、乙酰胺 等可以任意直接替换，不影响本发明上述实施例的效果。
[0132] 除了以上实施例中采用的溶剂，其他的非极性溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯 烷酮、N，N_二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丁醇或正庚烷等可以任意直接替换，不影响本发明上 述实施例的效果。
[0133] 采用市售IN.PACT型药物球囊（INVATEC公司，意大利）作为对照，分别进行下列性 能测试。
[0134] 干扩张性能测试
[0135] 分别评价实施例1~5制备球囊的扩张过程中可能发生的药物损耗，用于侧面反映 涂覆药物晶体层在球囊表面的粘附能力。评价方法:将载药球囊在试管中充盈至5~16个标 准大气压，摇晃60秒，取出，用HPLC测定掉入试管中的紫杉醇的含量。结果如表1所示，其中 样品I - V的数据分别对应实施例1 -5的载药球囊。
[0136] 输送过程药物量损失测试
[0137] 分别对实施例1~5制备的载药球囊在猪体内进行药量测试。
[0138] 具体方法为:对约3个月大，重约30kg的猪通过标准血管造影术经股动脉穿刺，置 入导丝，血管鞘等，然后将载药球囊穿过导丝通过血管鞘，经过翻山路径送入对侧股动脉位 置，不扩张，让高速流动的血流冲刷载药球囊涂覆药物结晶层。从载药球囊完全进入血管鞘 开始计时，分别在（20 8、608、1208、1808、300幻的时间段，将载药球囊在完全暴露在对侧股 动脉让高速血流冲刷过程中迅速撤回。剪去撤回的载药球囊远端球囊部分留样，并用预定 量甲醇提取以使浓度>50%，室温下超声15分钟并离心5分钟后，通过HPLC测定提取物，以 确定球囊表面涂覆药物结晶层的剩余药量，并计算输送过程的被血流冲刷药物量损失率。 结果见表1。
[0139] 表1载药球囊性能测试结果
[0141] 备注:表1中数据为均值土标准差。
[0142] 由表1可知：
[0143] (1)由表1中数据可知，本发明制备的载药球囊在干扩张药物量损失明显较 In. Pact (Invatec)较少，标准差也较小。据本领域公知常识，干扩张药物量损失越小对应其 在血流中损失也越小，说明本发明载药球囊具有更好的球囊表面载药能力，更好的粘附性 能。
[0144] (2)运用本发明制造方法制备的载药球囊在未扩张时，在每个时间段的血流冲刷 考察结果显示，药物损失量也明显In. Pact (Invatec)少，并且标准差更少，进一步说明本发 明的涂覆药物结晶层附着牢固，有效减少了药物在血液输送过程中被高速血流冲走的损 失。
[0145] (3)通过本发明方法制备的载药球囊，其在多个时间段（20s、60s、120s、180s、 500s)的输送过程和血流冲刷药物量损失的考察结果表明，基本上随着冲刷时间的增加，药 物损失量也都是呈增加的趋势的，但从图1中可明显看出，通过本发明方法制备的载药球囊 输送过程药物量损失随输送时间的增加是不明显的，而In.Pact(Invatec)则非常明显。因 此更进一步的说明本发明制备的载药球囊涂覆药物结晶层附着更牢固，工艺更稳定，有效 减少了药物在血液输送过程中被高速血流冲走的损失。
[0146] 综上，以本发明制备的载药球囊在输送过程药物量损失试验中相对于I n . P a c t (Invatec)载药球囊有效减少了药物在血液输送过程中被高速血流冲走的损失，直接说明 了本发明制备的载药球囊具有更良好的载药性能，粘附牢固性，以及抗冲刷能力;更间接的 说明了本发明制备的载药球囊涂覆药物结晶层具有更安全的性能指标，对人体更安全。
【主权项】
1. 一种载药球囊，其特征在于，包括具有多瓣结构的球囊，在球囊表面附着有多层结构 的涂覆药物晶体层，每层都包含不同配比的活性药物和药物复配剂，其中活性药物的含量 由球囊表面向外逐渐降低、药物复配剂的含量由球囊表面向外逐渐增高。2. 根据权利要求1所述的载药球囊，其特征在于，所述活性药物为用于治疗动脉血管病 变的亲脂性活性药物;所述药物复配剂为亲水性表面活性剂。3. -种载药球囊的制造方法，其特征在于，包括以下步骤： A、 球囊处理:对球囊表面进行褶皱处理； B、 复配涂覆药物溶液：以活性药物、药物复配剂和溶剂为原料，配置多种不同配比的涂 覆药物溶液； C、 涂覆处理：按照活性药物的含量由高到低的顺序，依次将不同配比的涂覆药物溶液 分别涂覆在球囊表面，每次涂覆干燥得到结晶后再进行下次涂覆，最后得到由内向外活性 药物含量呈梯度递减的多层涂覆药物晶体层； D、 后处理:对球囊进行卷压，得到最终载药球囊。4. 根据权利要求3所述的载药球囊的制造方法，其特征在于，所述步骤A中，褶皱处理指 对球囊进行折瓣，形成多瓣结构。5. 根据权利要求3所述的载药球囊的制造方法，其特征在于，所述步骤B中，涂覆药物溶 液的总浓度为10-80% ;且多种不同配比的涂覆药物溶液指:涂覆药物溶液中活性药物与药 物复配剂之间质量比不同。6. 根据权利要求3所述的载药球囊的制造方法，其特征在于，所述步骤B中，所述溶剂 为:非极性溶剂与水互溶形成的混合溶液。7. 根据权利要求6所述的载药球囊的制造方法，其特征在于，所述步骤B中，所配置的多 种不同配比的涂覆药物溶液满足:按照由内到外的涂覆顺序，涂覆药物溶液中的非极性溶 剂含量逐层呈梯度递减、水的含量逐层呈梯度增加，且非极性溶剂与水的体积比为99:1~ 1:99〇8. 根据权利要求6所述的载药球囊的制造方法，其特征在于，所述步骤B中，所述非极性 溶剂为二甲基甲酰胺、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙 酸乙酯、甲醇、乙醇、丁醇或正庚烷中的至少一种。9. 根据权利要求3所述的载药球囊的制造方法，其特征在于，所述步骤B中，所述活性药 物为用于治疗动脉血管病变的亲脂性活性药物;所述药物复配剂为亲水性表面活性剂。10. 根据权利要求9所述的载药球囊的制造方法，其特征在于，所述步骤B中，所述亲脂 性活性药物为紫杉醇、紫杉酚或雷帕霉素;所述药物复配剂为N-甲基-D-葡萄糖甲胺、N-甲 基-D-葡萄糖乙胺、乙酰胺、山梨醇、吐温80、色氨酸、PEG2000、有机氨类衍生物、烟酰胺中的 至少一种。
【文档编号】A61L29/08GK106075703SQ201610600900
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月27日 公开号201610600900.9, CN 106075703 A, CN 106075703A, CN 201610600900, CN-A-106075703, CN106075703 A, CN106075703A, CN201610600900, CN201610600900.9
【发明人】张庭超, 陈忠, 符伟国, 岳嘉宁, 李阳
【申请人】杭州唯强医疗科技有限公司