专利名称：：药物包装用熔凝石英管的制作方法药物包装用熔凝石英管相关申请的交叉引用本申请要求2009年8月21日提交的标题为“药物包装用熔凝石英管”的美国临时专利申请61/235，823的优先权和权益，在此将其全部内容引入以作參考。
背景技术：
：近年来在药物市场存在増加使用比传统药品更加“敏感的”生物(蛋白质类)药品的趋势。在这些类型的药品的情况下，药品/容器相互作用的课题由于这些药品更低的稳定性及其在贮存期间劣化的趋势而变得日益重要，尤其是当制成为液体吋。由于此，来自药物包装容器的浸出物(例如，溶解的阳离子)能够导致与这些药品的药效和纯度有关的问题(包括药品不稳定性、毒性等)。可用于包装的玻璃类型的综述，S.V.Sangra,JournaloftheParenteralDrugAssociation，Mar.-pr.，1979，Vol.33，No.2，pp.61—67。从用于药物包装的传统玻璃中的阳离子浸析能够造成与该蛋白质类药品的纯度·和/或药效有关的问题。阳离子浸析的机理是导致PH増加的通常的水合氢/碱金属离子交換，接着整体溶解(bulkdissolution)，尤其是在I型(例如，硼娃酸盐，如SchottFiolax)和II型(钠钙硅酸盐)玻璃中。这些玻璃的不良化学耐久性产生于以下事实可溶的阳离子如Na+，Li+，K+，Mg2+，Ca2+和/或Ba2+用于助熔这些玻璃从而实现使得玻璃用标准的玻璃熔融设备高度可加工的适当的低工作点温度(參见，例如，美国专利5，782，815和6，027，481)。从化学纯度(低的浸出物(extractables))和化学耐久性的观点,优选不具有化学改性剂(例如，碱金属、硼酸盐、碱土金属)的玻璃如熔凝石英玻璃，然而此类玻璃会由于需要高的加工温度(典型地>2，000°C)而难以制造。即使当熔凝石英玻璃可以熔融并且成形成管吋，由于高的加工温度(典型地>1，7000C)而通常难以将其火焰转化(flameconvert)成药物包装(管形瓶、注射器针筒、安瓿瓶等)。因此，此类玻璃通常还没有用于制造药物包装。美国专利6，200,658和6，537，626显示已经进行努力以使传统玻璃容器的内表面涂布有氧化娃层，从而减少浸出物(例如SchottTypeIplus)。然而考虑到经涂布的制品是笨重的和昂贵的，因而没有在药物包装市场被广泛接受。因此，存在对于可以用于药物包装用途的显示低浸出物和浸析物的具有适中加工点温度的经济有效的药物包装玻璃的需要。
发明内容将药品包装在包括一次性预充式注射器(pre-filledsyringes)、药筒(cartridges)、安瓿瓶(ampoules)和管形瓶等的各种玻璃药物容器中。在ー个方面，本发明提供一种药物包装，其包括能够火焰转化而形成传统的药物包装(例如，注射器针筒、药筒、安瓿瓶、管形瓶等)的低软化点高硅酸盐(基本上没有改性剂)玻璃管。所述管不包含显著量(appreciableamounts)的传统的玻璃改性剂(例如，碱金属、碱土金属和硼酸盐离子)，因此当与意欲用于配制药品的水性溶液相接触放置时，所得的包装高度耐离子浸祈。申请人已经发现玻璃的加工点温度和粘度(在特定温度下)可以通过添加非传统的改性剂而降低，从而实现对于用于药物包装的制造(例如，火焰转化)可接受的加工点温度。在ー个方面，根据本发明的玻璃组合物利用非传统的改性剂掺杂剂(有时称作在玻璃科学领域的中间体(intermediates)),如Al2O3'GeO2>Ga203、CeO2>ZrO2>TiO2>Y2O3>La203、Nd203、其它稀土氧化物及其两种以上的混合物，获得具有与纯熔凝石英相比较低加工点温度和较低粘度(在特定温度下)的高重量％含量的氧化硅玻璃，同时保留类似于纯熔凝石英玻璃的对于药品的化学惰性。已经发现将非传统的改性剂引入熔凝石英玻璃有效地降低加工点温度高达数百开尔文，因此使得玻璃管快速火焰转化/加工成药物容器，同时还使得所述玻璃保留石英玻璃优异的化学耐久性和耐阳离子浸析/浸出特性。列于以上的掺杂剂基于这些阳离子的以下能力来选择降低熔凝氧化硅的加工温度，同时保留当将所得玻璃与意欲用于药品制剂的水性溶液相接触放置时将是极其耐离子浸析的化学耐久性。该所得的改性的玻璃管能够制成为包括注射器针筒、药筒、安瓿瓶和管形瓶的各种药物包装。同时，该玻璃的化学惰性使得其优于传统地用于药物包装的硼硅酸盐和钠钙硅酸盐玻璃。图I示出根据本发明方面的玻璃组合物的作为温度的函数的粘度。具体实施例方式尽管可以使用术语来表示如在此使用的不同材料(不同氧化硅浓度)的组合物或制品，但是术语“玻璃”可以与“石英玻璃”或“石英”或“熔凝石英”互換使用，指的是通过将包括天然砂或合成砂(氧化硅)的混合物熔融而形成的组合物、部件、产品或制品。公知的是，玻璃的粘度将随着其温度升高而降低。因此，如在此使用的，术语“加工点温度”和“加工温度”均用于表示在玻璃达到IO4泊以下的粘度时的温度，并且软化点描述当粘度达到IO76泊时的温度。天然砂或合成砂(氧化硅)中任一或两者可以用于本发明的组合物，并且术语氧化硅用于表示包括天然产生的结晶氧化硅如砂(sands)/岩石、合成来源的ニ氧化硅(氧化硅)或者两者的混合物的组合物。术语“砂”与氧化硅互换使用，表示天然砂或合成砂或者两者的混合物。砂组分在本实施方案的玻璃组合物中使用的氧化硅(SiO2)可以是合成砂、天然砂或者其混合物。在一个实施方案中，在玻璃组合物中SiO2的量从约82至约99.9999%变化。在第二实施方案中，所述玻璃包括具有SiO2含量为至少约90重量％的透光的玻璃状组合物。掺杂剂组分依赖于最终产品的期望性能，可以将大量不同的掺杂剂和其混合物添加至氧化硅。选择掺杂剂以致它们降低玻璃的加工点温度及其在特定温度下的粘度，并且还以致最終玻璃产品将显示在与之相接触的药品、水性药品制剂或其它组合物中低的浸析物和/或浸出离子。特别合适的掺杂剂是在各种(水系)的预期药品组合物中显示低溶解度的那些。合适的掺杂剂的实例包括A1203、GeO2,Ga203、CeO2,ZrO2,TiO2,Y2O3>La2O3>Nd2O3、其它稀土氧化物及其两种以上的混合物。在一个实施方案中，掺杂剂以总组合物的约O.0001至约18重量％的量存在。在另ー实施方案中，一种或多种掺杂剂以约O.01至约18重量％的量存在，和在又一实施方案中，约O.I至约18重量％。在另ー实施方案中，掺杂剂以玻璃组合物的约O.5至约5重量％的量存在。将知晓的是某些掺杂剂可以以低至约O.Ol重量％的量添加，并且可以为,例如在约O.01至约O.I重量％的范围内，包括，例如约O.01至约O.05重量％。在一个实施方案中，掺杂剂以降低所得石英组合物的加工点温度至小于1，650°C的量添加。在另ー实施方案中，掺杂剂的总量在约O.I至约18重量％的范围内。在又ー实施方案中，掺杂剂的总量约O.I至约8重量％变化。在一个实施方案中，掺杂剂是氧化钕Nd2O3。在另ー实施方案中，掺杂剂是氧化铝，例如Al2O3，或者氧化铝和其它掺杂剂的混合物。在第四实施方案中，掺杂剂是Ce02。在又一实施方案中，可以添加氧化钛(TiO2)。在另ー实施方案中,掺杂剂包括氧化铕Eu2O3,或者氧化铕与其它掺杂剂如TiO2和CeO2的组合。在又一实施方案中，掺杂剂是氧化钇。当然，如之前描述的，玻璃组合物可以包括単一的掺杂剂或者两种以上不同掺杂剂的任何适合的组合。将高纯度氧化硅(天然砂或合成砂)与选自A1203、GeO2,Ga203、CeO2,ZrO2,TiO2,Y203、La203、Nd2O3、其它适当的稀土氧化物及其两种以上的混合物的至少ー种掺杂剂混合。在ー种或多种掺杂剂混合至玻璃熔融前的最终SiO2批料之前，它们首先与至多5重量％热解法氧化硅混合。混合/共混可以在本领域已知的加工设备例如掺合机、高強度混合机等中进行充分量的时间以使得掺杂剂与富氧化硅批料完全混合。该批次的组合物可以干燥并且接着在高温感应电炉中在1，800°C至2，500°C下熔化或者火焰熔化为均相玻璃。在ー个实施方案中，将混合物连续地供给至在最高达约2，500°C的范围内的温度下运行的高温感应(电)炉，形成各种尺寸的管和棒。在另ー实施方案中，将混合物供给至模具中，其中利用火焰熔化熔融组合物，并且其中熔融的混合物导入形成玻璃制品的模具中。取决于存在于玻璃组合物中的掺杂剂的特性和掺杂剂的量，产生的掺杂熔凝石英玻璃组合物显示在约600至2，000°C范围内的工作点。在一个实施方案中，玻璃组合物显示约800至约1，700°C的工作点。在又一实施方案中，玻璃组合物显示约1，000至约1，550°C的工作点。在一个实施方案中，掺杂的熔凝石英组合物具有约1，550°C以下的工作点。在另一实施方案中，掺杂的熔凝石英玻璃具有约1，460°C以下的工作点，这比未掺杂的石英玻璃的工作点低得多。玻璃组合物可以具有约500至约1，700°C的软化点。在一个实施方案中，玻璃组合物可以具有约1，000至约1，600°C的软化点。由于由这些掺杂的玻璃显示的这些较低的工作点，棒或管可以随后比未掺杂的石英玻璃更容易地(借助例如火焰转化)成型为各种药物包装制品。在另ー实施方案中，可以将UV吸收剂或阻断剂添加至玻璃组合物以将UV辐射对药物包装的内容物的透过最小化，因此保护在其中保留的药品内容物不劣化。适合的UV吸收剂包括Ti,Ce和Fe。在Fe的浓度低至<IOOppm的情况下优选使用2，OOOppm以下的浓度以减少着色但仍然有效地阻断UV。具有类似效果并且可以以低浓度使用而不过多的影响薄壁容器的颜色的其它过渡金属是Cr、Mn、Mo、V和Zn。控制氧化态(通常至最高的氧化态)以最小化着色。在可选的实施方案中，将未掺杂的氧化硅用于制造玻璃和随后的药物包装制品。尽管具有更高的工作点温度，但是这些制品也将具有如上述掺杂的玻璃组合物一祥的期望的低浸出物量。根据本发明的玻璃组合物要形成均相的熔凝玻璃制品。由根据本发明的玻璃组合物形成的玻璃制品可以显示优于硼硅酸盐(BiS)玻璃和/或钠钙(Na-Ca)玻璃的浸出特性。在一个实施方案中，根据本发明的玻璃制品当玻璃进行HCl浸提时显示优异的与阳离子或金属有关的浸出特性。如在此所使用的，“HCl浸提”是指在帕尔特氟龙浸提罐(Parrteflondigestionbomb)中在121°C下将10.Og玻璃制品的样品(已经破碎的)用50mlO.4MHCl溶液水热处理2小吋。在一个实施方案中，当进行HCl浸提时玻璃制品具有以下浸出特性Na(<7.Omg/L)，Ca(<I.Omg/L)，B(<2.5mg/L)，Al(<I.25mg/L)Ba(<0.003mg/L),Fe(<0.Olmg/L),K(<0.03mg/L),Mg(<0.Olmg/L),As(<0.02mg/L)，Cd(<0.OOlmg/L),Cr(<0.008mg/L)，Pb(<0.009mg/L)，和Sb(<0.Olmg/L)。在另ー实施方案中，玻璃制品具有以下浸出特性Na(<0.lmg/L),Ca(<0.05mg/L),B(<0.Olmg/L)，Al(<0.05mg/L)，Fe(<0.05mg/L)Mg(<0.Olmg/L)，K(<0.Olmg/L),As(<0.02mg/L)，Cd(<0.OOlmg/L),Cr(<0.008mg/L)，Pb(<0.009mg/L)，和Sb(<0.Olmg/L)。在ー个方面，根据本发明的玻璃组合物特别适合用于形成药物包装制品，例如预充式注射器、注射器针筒、安瓿瓶和管形瓶等。当将药物包装或制品的内表面与包括但不限于药品和药物制剂的药物组合物水溶液相接触时，由该玻璃组合物形成的药物包装或制品应显示更好的浸出特性。在一个实施方案中，可以设置包括掺杂玻璃的药物包装制品以致制品基本上没有配置在制品与药物组合物相接触的表面上的涂层。采用根据本发明的掺杂玻璃的制品可以没有涂层并且当与药物组合物相接触时显示至少与涂布的BiS或钠钙玻璃可比的并且优于未涂布的BiS或不要求防止渗漏的钠钙玻璃的浸出特性。考虑到以下实施例可以进一歩理解本发明的方面。实施例生产掺杂的熔凝石英玻璃的各种样品并且记录它们各自的粘度相对于温度的性能。将样品根据前述步骤熔化，測量作为温度的函数的粘度(以泊计)。结果列于表1，其示出log粘度相对于温度。由该数据，计算各个样品的软化温度(玻璃具有粘度为IO76泊时的温度)。结果列于表I。表I样品ID[组成化温度LSPGl掺杂有0.845重量％八1203的SiO21558°CLSPG2掺杂有1.685重量0/OAl2O3的SiO21535VLSPG3(ID207)掺杂有3·65重量0/0A1203的SiO214700CLSPG4掺杂有4.986重量0/OAl2O3的SiO21419°CLSPG5(在图表掺杂有3·2重量％八1203,0.18f*%Ce02,1454°C上的ID247)_|().03重量％丁丨02的SiO21_如可以看出的，所有这些样品显示依赖于掺杂剂含量的软化温度，并且大多低于可以在1500-1680°C范围内变化的纯熔凝石英玻璃的软化温度。因此，可以看出，增加玻璃中的掺杂剂的含量(在这些实施例中为氧化铝)导致降低实现特定粘度所需要的温度。此夕卜，増加玻璃中的氧化铝的含量导致降低在特定温度下的粘度。表面潯析测试:接着选择样品5(LSPG5)的组合物用于表面浸析测试，从而比较从玻璃浸出的浸出物量与从纯石英玻璃以及传统的药物级硼硅酸盐玻璃和钠钙玻璃容器浸析的量。容器具有以下组成和尺寸214AMomentive214A管IDIOXODl3-8Omm,纯溶凝石英玻璃(购自MomentivePerformanceMaterialsQuartzInc.)LSPG5LAHFD70000496IV,11.7X14.IX200mm,BULKAG03(掺杂有3·2重量％Α1203、0·18重量％CeO2,0.03重量％TiO2的SiO2玻璃)BSiSchott1型玻璃，药物级硼硅酸盐玻璃管形瓶(外径24mm和高度45mm)。以重量％计的典型化学组成=SiO2(75%),B2O3(10.5%)·Al2O3(5%)、Ca0(l.5%),BaO(<1%),Na2O(7%)(购自Schott)。BSiSD:中性硼硅酸盐玻璃管形瓶(内径22mm和外径24mm)。以重量％计的典型化学组成Si02(76%)、Al2O3(2.5%)、R0(0.5%)、R20(8%)和B2O3(12%)。(购自ShangdongPharmaceuticalGlassしo.Ltd.)Na-CaSD:钠钙硅酸盐玻璃管形瓶(IOml和20ml)。以重量％计的典型化学组成SiO2(71%)、Al2O3(3%)>RO(12%)和R2O(15%)(购自ShangdongPharmaceuticalGlassCo.Ltd.)样品制备和测试:首先，使用氧化锆锤将管或管形瓶破碎成5-10mm尺寸的片。接着将约IOOg各个样品在DI水中洗涤三次。之后，将破碎的样品用5%HF洗涤随后DI水漂洗。在将洗涤的破碎样品干燥之后，使用尼龙网筛以及氧化锆研钵和研棒从而进一步将样品破碎成具有尺寸为约300至420微米的颗粒的碎玻璃。接着将AR级醇用于洗涤碎玻璃样品并且接着将样品在石英玻璃烧杯中干燥。然后，将10.Og各个样品通过以下方式进行HCl浸提在帕尔特氟龙浸提罐(Parrteflondigestionbomb)中在121°C下将10.Og样品用50ml0.4MHCl溶液水热处理2小吋。冷却之后，借助ICP-AES测试，对于40ml来自各个样品的所得残余溶液测试各种浸出物。结果示于表2。表2:在残余浸出溶液中的兀素浸出含量权利要求1.ー种氧化硅玻璃组合物，其包括约82至约99.9999重量％SiO2和约O.0001至约18重量％的选自A1203、Ge02、Ga203、CeO2,ZrO2,TiO2,La2O3>Y2O3>Nd2O3、稀土氧化物及其两种以上的混合物的掺杂剂。2.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其中所述玻璃组合物显示在约600至约2，000范围内的工作点温度。3.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其中所述玻璃组合物显示在约500至约1，700°C范围内的软化点温度。4.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其中当所述各种玻璃与水溶液相接触时，从由所述玻璃组合物形成的玻璃制品中浸出的阳离子或金属离子的浓度低于从硼硅酸盐玻璃和/或钠钙玻璃中浸出的阳离子或金属的浓度。5.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其中由所述玻璃组合物形成的熔凝玻璃制品在将所述玻璃进行HCl浸提之后显示以下种类的以下浸出特性Na(<O.lmg/L),Ca(<O.05mg/L),B(<O.Olmg/L),Al(<0.05mg/L),Fe(<0.05mg/L),Mg(<0.0lmg/L),K(<0.0lmg/L)，As(<0.02mg/L),Cd(<0.00lmg/L),Cr(<0.008mg/L)，Pb(<0.009mg/L)和Sb(<0.0lmg/L)。6.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其中由所述玻璃组合物形成的熔凝玻璃制品在将所述玻璃进行HCl浸提之后显示以下种类的以下浸出特性Na(<7.Omg/L),Ca(<I.Omg/L),B(<2.5mg/L),Al(<I.25mg/L),Ba(<0.003mg/L),Fe(<0.0lmg/L),K(<0.03mg/L)，Mg(<0.0lmg/L)，As(<0.02mg/L)，Cd(<0.00lmg/L),Cr(<0.008mg/L)，Pb(<0.009mg/L)和Sb(く0.0lmg/L)。7.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其进ー步包括包含Ti、Ce、Fe或其两种以上组合的UV阻断剂，所述UV阻断剂以约O.001至约O.5重量％的量存在。8.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其中所述玻璃组合物显示小于3ppm/K的热膨胀系数。9.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其中所述玻璃组合物显示小于2ppm/K的热膨胀系数。10.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其中所述玻璃组合物显示小于lppm/κ的热膨胀系数。11.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其中所述玻璃在火焰转化期间或之后即刻，在药物包装容器的表面上显示没有形成挥发性硼酸盐。12.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其中总的掺杂剂浓度为约O.0001至约18重量％。13.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其中总的掺杂剂浓度为约O.01至约8重量％。14.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其包括约O.I至约18重量％Al2O3015.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其包括约O.5至约5重量％Al2O3016.根据权利要求I所述的玻璃组合物,其包括约O.I至约5重量％Al2O3、约O.I至约O.5重量％CeO2和约O.01至约O.05重量％Ti02。17.根据权利要求I所述的玻璃组合物，其具有约1，5500C以下的工作点温度。18.一种药物包装容器，其包括氧化硅玻璃组合物，所述氧化硅玻璃组合物包括约82至约99.9999重量％SiO2和约O.0001至约18重量％的选自Al203、Ge02、Ga203、Ce02、Zr02、TiO2,La203、Y2O3>Nd2O3、稀土氧化物及其两种以上的混合物的掺杂剂。19.根据权利要求18所述的药物包装容器，其包括约O.01至约18重量％的掺杂剂。20.根据权利要求18所述的药物包装容器，其包括约O.01至约8重量％的掺杂剂。21.根据权利要求18所述的药物包装容器，其为管形瓶、药筒、注射器针筒或安瓿瓶的形式。22.根据权利要求18所述的药物包装容器，其中所述容器设计用于药品的液体或干燥(冷冻干燥)贮存。23.根据权利要求18所述的药物包装容器，其中所述包装容器的内表面基本上没有涂层。24.根据权利要求18所述的药物包装容器，其中所述容器当进行HCl浸提时显示以下浸出特性Na(<5.Omg/L)，Ca(<I.Omg/L)，B(<2.5mg/L)，Al(<I.25mg/L)，Ba(<0.003mg/L),Fe(<0.0lmg/L),K(<0.03mg/L),Mg(<0.0lmg/L),As(<0.02mg/L)，Cd(<0.00lmg/L),Cr(<0.008mg/L)，Pb(<0.009mg/L)和Sb(く0.0lmg/L)。25.根据权利要求18所述的药物包装容器，其中所述容器当进行HCl浸提时显示以下浸出特性Na(<O.lmg/L)，Ca(<O.05mg/L)，B(<0·0lmg/L)，Al(<0.05mg/L)，Fe(<0.05mg/L)Mg(<0.0lmg/L)，K(<0.0lmg/L)，As(<0.02mg/L)，Cd(<0.OOlmg/L),Cr(<0.008mg/L)，Pb(<0.009mg/L)和Sb(く0.0lmg/L)。26.根据权利要求18所述的药物包装容器，其中当各种玻璃与水溶液相接触时，从所述容器浸出的阳离子或金属离子的浓度低于从硼硅酸盐玻璃和/或钠钙玻璃浸出的阳离子或金属的浓度。27.根据权利要求26所述的药物包装容器，其中所述水溶液是液体药品制剂。全文摘要一种高氧化硅玻璃组合物，其包括约82至约99.9999重量％SiO2和约0.0001至约18重量％的选自Al2O3、CeO2、TiO2、La2O3、Y2O3、Nd2O3、其它稀土氧化物及其两种以上的混合物的至少一种掺杂剂。玻璃组合物具有在600至2,000℃范围内变化的工作点温度。这些组合物显示出类似于纯熔凝石英的稳定性，但是具有适中的工作温度以使得经济有效地制造药物包装。所述玻璃特别地可用作医药用途的包装材料，例如预充式注射器、安瓿瓶和管形瓶。文档编号C03C3/06GK102695683SQ201080041879公开日2012年9月26日申请日期2010年8月20日优先权日2009年8月21日发明者M·L·潘屈拉,S·坎佐那,荣天俊申请人:迈图高新材料公司