控制质量分析器中的离子数目的制作方法

专利名称：控制质量分析器中的离子数目的制作方法
技术领域：
本发明涉及控制质量分析器中的离子数目。
背景技术：
离子存储型质量分析器，例如RF四极离子阱、ICR(离子回旋共振)、轨道陷阱(orbitrap)和FTICR(傅立叶变换离子回旋共振)质量分析器，行使功能是通过一个离子光学装置将所产生的离子转移到质量分析器上的存储/俘获室内，然后在那里对离子进行分析。限制这种设备的质量分辨率、质量精度和重复性的主要因素是空间电荷，在不同的实验中它会改变存储、俘获条件或者ICR或离子阱的质量分析器的能力，从而改变所得的结果。
类似地，在操作飞行时间(TOF)系统或者混合TOF质谱仪，例如陷阱-TOF时，操作者通常会试图以尽可能高的绝对离子速度向TOF进行输送以便使灵敏度最大，但不要高到使检测系统饱和。当在处理内部质量标准进行高质量精度测量时，这个问题还会进一步附加另一个问题，即需要紧密匹配内部标准与目标分析物的相对强度。
空间电荷效应源自于被俘获离子的电场的相互影响。最终离子数目的复合或总体电荷会导致频率漂移，从而导致m/z漂移。在非常高的空间电荷水平下，可获得的分辨率将退化，频率(m/z)相近的峰会至少部分地融合。空间电荷效应大小在不同扫描之间有显著的不同是源自于被俘获离子密度的不同，这是由于在不同离子化/离子注射事件之间室内的离子数目不同造成的。除非空间电荷被考虑到或者被调节，否则不可能可靠地获得高质量的精度、精确的质量和强度测量结果。
在均匀磁场中且离子不受任何其它力时，离子运动的角频率是离子电荷、离子质量和磁场强度的简单函数ω＝qB/m其中ω＝角频率，q＝离子电荷，B磁场强度和m＝离子质量。该简化的等式忽略了电场对离子频率的影响。如Francl等描述的，(”Experimental Determination of the Effects of Space Charge on IonCyclotron Resonance Frequencies”，Int.J.Mass Spectron.IonProcesses，54，1983，p.189-199，本文引用其内容)，ICR室中离子的回旋频率能够近似地描述为ω＝qB/m-2αV/a2B-qρGi/ε0B其中α是室几何常数，V是俘获电压，a是室直径，ρ是离子密度，Gi是离子云几何常数，ε0是自由空间介电常数(permittivity)。
因此，如果允许FTICR中的离子数目变化，那么测得到的峰位置将由于离子与其它离子的静电场的相互作用以及室电场和磁场的相互作用而发生移动。这曾经是一个相对较小的问题，只使质量漂移几十个ppm。但是，随着分析要求的发展，现在人们期望获得几个ppm的质量精度。
提高离子存储型设备的结果重复性、质量分辨率和精度的一个方法是，控制质量分析器中被存储/捕获并随后被分析的离子数目。

发明内容
本发明提供了用于控制质量分析器中离子数目的方法和装置，其实现是通过积累预定总数的离子并将所积累的离子数目前馈给质量分析器的分析室或分析部分。
大体上，在一个方面中，本发明提供了用于控制待在质量分析器中进行分析的离子数目的方法和实现该技术的装置。该技术包括确定表示积累特定的预定离子数目所需时间的积累周期；在相应于积累周期的注射时间间隔内积累离子；并将所积累的离子引入到质量分析器中。
大体上，在另一个方面中，本发明提供了用于操作质量分析器的方法和实现该技术的装置。该技术包括控制待引入到质量分析器中的离子数目，其实现是通过积累离子并将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中。离子被积累一段时间周期，该时间周期作为离子积累速度和预定最佳离子数目的函数加以确定。积累速度表示离子从离子源进入离子收集器的流速。
大体上，在第三个方面中，本发明提供了用于操作质量分析器的方法和实现相关技术的装置。该技术包括将第一离子样品从离子源引入到多个多极设备内；在采样时间间隔内在离子收集器中积累得自于第一离子样品的离子；检测得自于第一离子样品的离子；根据检测和采样时间间隔确定注射时间间隔；将第二离子样品从离子源引入到多个多极设备内；在相应于注射时间间隔的时间内在离子收集器中积累得自于第二离子样品的离子；并将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中。注射时间间隔表示用于获得预定最佳离子数目的时间间隔。
大体上，在另一个方面中，本发明提供了用于操作质量分析器的方法和装置。该技术包括执行预实验，其中沿着从离子源延伸到质量分析器的离子路径引入离子样品，并且在采样时间间隔期间积累得自于离子样品的离子。检测得自于离子样品的离子，并根据检测和采样时间间隔确定注射时间间隔。在相应于注射时间间隔的时间内积累离子，并将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中。注射时间间隔表示用于获得预定最佳离子数目所需的时间间隔。
具体的实施方法能够包括一个或多个下述特征。离子能够积累在离子收集器内。该技术能够包括，在将离子引入到质量分析器之前，将所积累的离子从离子收集器转移到存储设备内。在相应于注射时间间隔的时间内积累离子能够包括，在两个或多个时间周期内积累离子。将所积累的离子从离子收集器转移到存储设备能够包括，在两个或多个时间周期的每一个之后，在将离子引入到质量分析器之前，将所积累的离子从离子收集器转移到存储设备内。该技术能够包括第二预实验，其中确定多个时间周期，在这些周期内逐步积累离子。在将全部的累积离子数目引入到质量分析器之前，能够根据预定数目的时间间隔积累并将离子转移到存储设备内。
离子收集器能够包括一个RF离子存储设备，例如环形离子导向器(ring ion guide)、3D阱、多极离子导向器或者其它合适的设备。多极离子导向器能够是RF多极线性离子阱。检测得自于离子样品的离子能够包括，沿着与从离子收集器到质量分析器的离子路径相反的方向，将得自于离子样品的离子的至少一部分从离子收集器喷射到检测器中。多极离子导向器能够是RF四极离子阱。
在被积累之前，能够用质量过滤器对离子进行过滤。过滤离子能够包括，将离子样品和离子传送通过一个具有一个或多个质量过滤器的多极设备。质量过滤器能够包括一个四极设备。在离子收集器中进行积累之后，能够在检测器中对离子进行检测。随后能够在任何后续的离子积累之前，从离子收集器中除去基本上全部的得自于离子样品的离子。
积累离子能够包括，离子收集器在单个时间间隔内基本上连续地接收离子。离子收集器也能够是质谱仪。
检测得自于离子样品的离子能够包括，检测得自于离子样品的离子的电荷密度或离子密度。检测得自于离子样品的离子能够包括，检测离子样品中的离子。将得自于离子样品的离子引入到质量分析器内能够包括，将所积累离子的至少一部分引入到质量分析器中。
产物离子能够从所积累的离子中产生，并且引入得自于所积累离子的离子能够包括，将产物离子的至少一部分引入到质量分析器中。产物离子能够从离子样品中的离子中和即将进行质量分析的离子中产生。检测得自于离子样品的离子能够包括，检测从离子样品中的离子产生的产物离子的至少一部分。将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中能够包括，将从所积累离子中产生的产物离子的至少一部分引入到质量分析器中。
质量分析器能够是RF四极离子阱质谱仪、离子回旋共振质谱仪、轨道陷阱(orbitrap)质谱仪或者TOF设备。离子源能够产生基本上连续的离子流。离子源能够是大气压化学电离(APCI)源、大气压光电离(APPI)源、大气压光化学电离(APPCI)源、基质辅助激光解吸电离(MALDI)源、大气压MALDI(AP-MALDI)源、电子轰击电离(EI)源、电喷雾电离(ESI)源、电子俘获电离源、快原子轰击源或二次离子(SIMS)源。
能够确定得自于所积累离子的离子的质谱。该质谱的确定是通过根据注射时间间隔标定(scaling)质谱中峰的强度。
在一些实施例中，在积累离子的同时能够测量积累速度。例如，积累速度能够通过在积累离子的同时转移一部分离子束到检测器中加以测量。将离子束的一部分输送到离子收集器中，并在积累离子的同时检测表示该离子束剩余部分的信号。
一般地，在另一个方面中，本发明提供了一种质量分析装置。该装置包括一个离子源；一个沿着离子路径位于离子源下游的质量分析器；一个沿着离子路径位于离子源和质量分析器之间的离子收集器；一个检测器，其接收来自于离子源的离子并被配置成产生所接收离子的检测信号；和一个可编程处理器，其与检测器和离子收集器联系。该可编程处理器可以操作利用检测器信号确定表示在离子收集器中积累特定离子数目所需时间的积累周期；使离子收集器在相应于积累周期的注射时间间隔内积累离子；并将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中。
具体的实施例可以包括一个或多个如下特征。离子收集器可以包含在第二质量分析器中。该装置能够包括一个沿着离子路径位于离子源和离子收集器之间的质量过滤器。该质量过滤器能够包含在一个沿着离子路径位于离子源下游的多重多极设备(multiple multipoledevice)内。该多重多极设备能够包括一个质量过滤器和一个碰撞室(collision cell)。
检测器能够位于离子路径的外部。离子收集器可以配置成沿着离子路径在与离子路径相反的方向上向分析质量分析器或者向检测器线性地(linearly)喷射离子。沿着离子路径在多重多极设备的下游能够设置一个转向单元(diversion unit)。该转向单元可以配置成将离子从离子路径向检测器转向。检测器能够沿着离子路径设置。检测器能够包括一个沿着离子路径位于多重多极设备下游的转换打拿极(conversiondynode)。
该装置能够包括一个沿着离子路径位于离子收集器下游的存储设备。该存储设备可以配置成从离子收集器反复接收和积累离子样品并向质量分析器喷射所积累的离子样品。
质量分析器能够是RF四极离子阱质谱仪、离子回旋共振质谱仪或者轨道陷阱(orbitrap)质谱仪。离子源能够是大气压化学电离(APCI)源、大气压光电离(APPI)源、大气压光化学电离(APPCI)源、基质辅助激光解吸电离(MALDI)源、大气压MALDI(AP-MALDI)源、电子轰击电离(EI)源、电喷雾电离(ESI)源、电子俘获电离源、快原子轰击源或二次离子(SIMS)源。
一般地，在另一个方面中，本发明提供了一种质量分析装置，其包括离子源；沿着离子路径位于离子源下游的离子回旋共振(ICR)质谱仪；位于离子路径外部的检测器；沿着离子路径位于离子源和ICR质谱仪之间的RF线性四极离子阱；和与检测器和线性离子阱联系的可编程处理器。RF线性四极离子阱被配置成沿着离子路径从离子源接收离子，并被配置成沿着离子路径在与离子路径相反的方向上向ICR质谱仪或向检测器线性地喷射离子。该可编程处理器可以操作确定表示在RF线性四极离子阱中积累特定离子数目所需时间的积累周期；使RF线性四极离子阱在相应于积累周期的注射时间间隔内积累离子；并将所积累离子的至少一部分引入到ICR质量分析器中。
具体的实施例可以包括一个或多个如下特征。多极质量过滤器和碰撞室能够沿着离子路径位于离子源和线性离子阱之间。存储设备能够沿着离子路径位于线性离子阱的下游。该存储设备可以配置成反复地从线性离子阱接收和积累离子样品并向ICR质谱仪喷射所积累的离子样品。
本发明能够提供一个或多个如下的优点。能够控制在离子收集器中积累的离子数目和引入到质量分析器中的离子数目，从而减少或消除在选择和分析离子时的空间电荷效应。在MSn实验中，能够同时控制前体离子的总数和/或产物离子的总数。在将离子引入到质量分析器之前能够从离子流中除去不需要的离子，从而提高质量分析器能够获得的灵敏度、精度、分辨率和测量速度。
除非特别指出，否则本文所用的全部技术和科学术语都具有本发明相关领域的普通技术人员普遍理解的意义。在有冲突的实例中，本说明书，包括定义，将控制。除非特别指出，否则术语“包括”、“包含”、“含有”、“具有”、“由……构成”、“由……组成”都用其广义的意思，也就是说，“所包括”或“所具有”的目标物是或者能够是更大集合或组群的一部分，并不排除存在该集合或组群的其他部分。下面的附图和说明中给出了本发明的一个或多个实施细节。本发明进一步的特征、方面和优点从该说明、附图和权利要求中将变的显而易见。


图1是根据本发明的一个方面实现用于控制质量分析器中离子数目的方法的装置的示意图。
图2是图解根据本发明的一个方面控制质量分析器中离子数目的方法的流程图。
图3是根据图1的装置可选择实施例的示意图。
图4是实现根据本发明一个方面的装置的示意图，其包括三个多极系统，实现用于控制质量分析器中离子数目的方法。
图5A是根据图4的装置可选择实施例的示意图，其具有一个离子分割器(ion splitter)。
图5B是图解操作图5A所示装置的图表。
图6A和6B是根据图4的装置可选择实施例的示意图，其具有一个波束开关设备。
图7是根据图1的装置可选择实施例的示意图，其具有一个中间离子阱。
图8是图解采用具有多个四极和一个TFICR的系统实现根据图2的方法的流程图。
图9是图解采用被配置成以MSn模式进行操作的系统实现根据图2的方法的流程图。
各个附图中，类似的指代数字和名称表示类似的元件。
具体实施例方式
如图1所示，能够根据本发明的一个方面用于控制质量分析器130中离子数目的装置/系统100包括，一个与离子收集器120(具有相关的离子收集器电子装置150)联系的离子源115，一个检测器125(具有相关的检测器电子装置155)和一个质量分析器130。系统100的一些或全部部件耦连于一个系统控制单元，例如一个被适当编程的数字计算机145，其接收和处理来自各个部件的数据并能配置成对所接收的数据进行分析。
离子源115能够是任何传统的离子源，例如离子喷雾或电喷雾离子源，并由从例如自动采样器105和液相色谱110接收的材料产生离子。由离子源115产生的离子前进(直接或间接地)到离子收集器120。离子收集器120起到积累得自于由离子源115产生的离子的离子的作用。如本说明中使用的，“得自于”由离子源提供的离子的离子包括由离子源产生的离子，以及通过处理那些离子产生的离子，这在下文中将进行更详细的讨论。离子收集器120能够是例如多极离子导向器的形式，例如RF四极离子阱或RF线性多极离子阱，或者RF“离子隧道”，其由多个被配置成存储离子的电极构成并具有使离子通过的孔径。当离子收集器120是RF四极离子阱时，RF四极离子阱中俘获的离子质荷比(m/z)的范围和效率可以通过例如选择用于产生四极场或者施加辅助场，例如宽带波形，的RF和DC电压加以控制。优选地能够向离子收集器中引入碰撞或阻尼气体，从而能够使被注射进离子收集器120内的离子得到高效的碰撞稳定性。
在实现图1时，离子收集器120能够被配置成向检测器125喷射离子，该检测器检测所喷射的离子。检测器125能够是任何传统的检测器，能够用于检测从离子收集器120喷射的离子。在一个实施例中，检测器125能够是外部检测器，例如电子倍增检测器或者模拟静电计，并且能够沿着与离子束路径相反的方向从离子收集器120向质量分析器喷射离子。
离子收集器120还能够被配置成向质量分析器130喷射离子(可选择通过离子转换光学元件140)，在质量分析器130的例如分析部分(例如室)135内对离子进行分析。质量分析器130可以是任何传统的俘获型离子质谱仪，例如三维四极离子阱、RF线性四极离子阱质谱仪、轨道陷阱(orbitrap)和离子回旋共振质谱仪，当然也能够采用其他的传统质量分析器，例如飞行时间质谱仪。
图2图解了用于控制系统100的质量分析器130中离子数目的方法200。该方法开始于一个预实验，在预实验期间离子被积累在离子收集器120(步骤210)中，并在检测器125中加以检测(步骤220)。离子如上所述地在离子源115中产生。得自于所产生离子的离子在预定的采样间隔内在离子收集器120中加以积累(例如通过使离子收集器120对由离子源115产生的离子流开放一个相应于预定采样间隔的时间周期)。采样间隔的持续时间取决于所用的具体离子收集器，一般是任意一个足以向离子收集器提供足够的离子用于随后的检测和预实验确定步骤的相对短的时间间隔。例如，用电喷雾电离源产生的离子充满典型的RF多极线性离子阱要0.2-200ms的时间或者更多。因此，这种存储器的合适采样时间间隔可以是大约0.2ms。随后，从离子收集器120喷射出全部的所积累离子，并且所喷射离子的至少一部分到达检测器125。在离子收集器120中积累下一批离子之前，任何剩余的离子都应当被喷射出离子收集器120。
由检测器125产生的被检测喷射离子的信号用于确定注射时间间隔(步骤230)。注射时间间隔表示获得预定离子数目所需的积累时间大小，该离子数目预期是对随后的实验而言最优的，这将在下文进行更详细的说明。注射时间间隔能够由被检测喷射离子的信号和预定采样间隔加以确定，其实现是通过估计离子收集器120中的离子积累速度——也就是，通过估计离子收集器120在采样时间间隔内俘获的离子数目。由该估计积累速度(假定是一个基本上连续的离子流)，人们能够确定注射离子到离子收集器120所需的时间，以便最终产生随后由质量分析器130加以分析的最终离子数目。
然后在相应于所确定的注射时间间隔的时间周期内在离子收集器120中积累离子(步骤240)。这些积累的离子被转移到质量分析器130进行分析(步骤250)。
如上所述，注射时间间隔表示离子必须被供应到离子收集器120中的时间周期，从而收集器积累期望的离子数目(在初始处理或操作之后)，使得离子收集器或系统100的性能最优化。
最佳性能与不同的标准有关，例如避免过多的空间电荷，与质量分析器的具体特征相适应等等。因此，例如，当质量分析器中的离子数目较低时，难以从噪音水平中区分出所检测到的离子数目。增加质量分析器分析室内的离子数目能够避免这个问题。
另一方面，大量增加傅立叶变换质谱仪中的离子数目会导致空间电荷问题，使得单个离子的频率发生漂移，导致m/z分配精度降低。该频率漂移能够是局部的频率漂移或者总体水平频率漂移，其能够导致m/z分配误差。在更高的电荷水平下，频率(m/z)附近的峰会全部或部分融合。在处理同位素质量的离子数目时以及在处理相近离子的质量密度时，这是被特别关注的。
为了在预定的时间间隔内积累离子，离子收集器120可以只需要被部分填充或者填充超过一次。也就是说，离子收集器120对来自离子源115的离子流的开发时间可以小于完全充满该离子收集器120所需的时间。选择地，可以多次填充离子收集器以便在预定的注射时间间隔内进行积累(例如，如果存储器在整个注射时间间隔内不能容纳从离子源115引入的离子)。在这种情况下，所积累的离子能够存储在别的地方(这在下文有更详细的说明)直到到达期望的二次积累总数。
因此，注射时间间隔由离子积累速度和与系统100有关的最佳填充条件加以确定。最佳总数可以与电荷密度有关，其涉及电荷数目和每个离子的实际电荷，或者与离子密度有关，其涉及离子数目并假定与每个所选离子有关的电荷都相同(通常是1)。
注射时间间隔可以简单地根据所检测到的离子电荷(所检测离子电流的积分)加以确定 其中T表示时间，Q表示检测到的离子电荷(所检测离子电流的积分)。离子收集器120和质量分析器130施加的约束或限制可以要求最佳离子数目(也就是，注射时间间隔设备积累的离子数目)或者与离子收集器120内的最佳离子数目一致，或者与质量分析器130的分析室135内的最佳离子数目一致。通过调节离子收集器120内的离子数目和/或质量分析器130的分析室135内的离子数目，系统100能够被调谐成在最佳的性能下工作。也就是说，只在预定的注射时间间隔内积累离子而产生的离子数目可使离子收集器120或者质量分析器130的分析室135充满到其最大的容量，但不使该设备饱和(也就是说，不会产生不希望的空间电荷效应)。
分析室135中所俘获离子的最终总数可以用多种已知的方法进行m/z分析。例如，在FT-ICR方法中，俘获离子被激发从而其回旋运动被放大且高度地一致(从而相同m/z的离子具有相接近的回旋运动)。该辐射激发一般伴随着施加AC电压到分析室135的电极上，从而产生一个近似的AC静电偶极场(平行平板电容器场)。一旦离子被激发具有大而且基本上一致的回旋运动，激发便停止，并允许离子自由地按照其固有频率旋转(振荡)(主要是回旋运动)。如果磁场是理想均匀的，且DC静电俘获电势是理想的四极(均匀的情况，不考虑其他的场)，那么离子的固有频率完全由场参数和离子m/z决定。这种条件下的一个好的一级近似是，f＝B/(m/ze)。
振荡离子在室的电极内诱发镜像电流(和相应的小电压信号)。这些信号是室中离子运动的模拟(具有不同程度的失真)。这些信号被放大、数字化采样和记录。该时间域数据(time domain data)通过众所周知的信号处理方法(例如DTF，FFT)转换成频率域数据(频谱)。该振幅-频率频谱(amplitude-frequency spectrum)根据先前确定的f-m/z校准被转换成振幅-m/z频率(质量频谱)。最终频谱中峰的强度通过离子注射的总时间(离子收集器的全部“填充”时间)标定(scaled)，用于提供可产生频谱的样品。因此，分析室135中被俘获离子的最终m/z分析总数的最终m/z频谱具有的强度，与离子源中产生这些离子的速度和离子被传递到离子收集器的速度成比例。
系统100能够适用于按照MSn模式加以操作，其中离子被割碎(典型地在最初质量选择步骤之后)，然后对割碎的离子进行质量分析。如本说明书中使用的，“产物离子”包括在单一割碎步骤之后的单个质量选择步骤中(也就是“MS/MS”模式中)产生的离子，也包括在二级、三级或者更高级质量选择和割碎步骤中产生的离子。用于产生产物离子的一种技术是通过离子与中性背景气体的碰撞诱导解离(CID)导致的离子破碎。其他产生产物离子的方法包括但不仅限于，导致发生解离的离子-分子或离子-离子反应、光解离和热解离。
再参考图1，适合于在此模式下工作的系统100的一个实施例包括两个质量分析器165、130和相关的电子设备170、160。第一质量分析器165(虚线所示)包括一个离子收集器120，例如RF线性四极离子阱，并能够用于选择特殊的离子，并且如果期望，能够在多个级次上产生产物离子。分析器165还能够用于鉴定质量和所选离子的数量(也就是，产生设备中所俘获离子的质谱)。
在一个操作模式中，离子被如上所述地注射到基本上空的RF线性四极离子阱(离子收集器120)中。然后操作施加到RF线性四极离子阱的电压选择具有特定质荷比(m/z)或者处于特定质荷比(m/z)范围内的离子。这一步骤的效率和精度依赖于空间电荷。在使用CID的实施例中，母体或前体离子被分离俘获，这些被俘获的离子在气体介质中被激发从而导致所分离的离子碎裂，进而产生产物离子。产物离子的产量随着分离和破碎的成功程度而变化。
然后从线性离子阱中将基本上全部的产物离子喷射出去，且其中至少有一部分到达检测器125，在那里它们被如上所述地检测。优选地，它的实现是扫描离子按照m/z的次序喷射的地方。这允许修正m/z依赖的效应。所检测的喷射离子信号用于调节线性离子阱中俘获的离子数目，接着，离子数目被输送，然后被俘获并随后在质量分析器130中加以分析。
确定注射时间间隔。在该操作模式中，收集器中的期望最佳离子数目能够与进入质量分析器130的期望产物离子数目一致(其不需要与最初进入离子收集器的(母体)离子数目相同)。这种情况下，注射时间间隔表示在任何选择和割碎步骤之后，用足以产生期望产物离子数目的母体离子数目填充离子收集器120所需的时间。
一旦确定出合适的注射时间间隔，便在相应于该时间间隔的时间内将离子引入到第一质量分析器165的多极离子导向器中并在其中进行积累。然后将所积累的离子转移通过离子变换光学设备140进入第二质量分析器130的分析室135中，在那里它们被如上所述地加以分析。
优选地，不但要调节在MS/MS模式中使用的离子的“产物离子”形式，而且要调节初始(也就是，母体)离子的形式。将离子注射进入基本上空的RF线性四极离子阱中。然后从RF四极线性离子阱120中喷射被分离的(前体)部分，并且其中至少一部分到达检测器125。
所喷射离子的检测信号用于确定表示将离子注射进入RF线性四极离子阱120所需时间的注射时间间隔，以便最终控制RF线性四极离子阱中产生的产物离子的总数或者随后在质量分析器130中加以分析的产物离子的最终总数。
该确定是根据多个假定，包括假定从前体离子中产生的产物离子的产率在相对恒定的操作条件下是基本上恒定的。在这种情况下，控制RF线性四极离子阱120中离子的总数可以有效地控制(或者至少限制)ICR分析室135内的离子数目。
在MS/MS操作的一个实施例中，系统100包括作为质量分析器130的傅立叶变换质谱仪，且质荷比(m/z)选择(前体离子选择)的第一阶段在将离子引入到RF线性四极离子阱(离子收集器120)之前进行。在这种情况下，将引入到RF线性四极离子阱(一次或者多次反复)的最终离子数目通过FTMS离子数目极限加以确定。能够用合适的预实验经验地确定RF线性四极离子阱需要合适地填充质量分析器130的分析室135的充满程度，以便获得期望的FTMS结果的关系(也就是，待引入到RF线性四极离子阱的所选离子的最佳总数以便保证在分析室中有期望的离子数目)。
选择地，MS/MS模式中质荷比(m/z)选择的第一阶段能够在RF线性四极离子阱120中加以执行。在这种情况下，转移到FTMS质量分析器的最终离子数目能够根据所选离子的总数，并考虑到预期在选择步骤中将损失的初始离子比例、割碎步骤的效率和使所产生的FTMS m/z频谱位于期望的最大误差内所需的离子量加以确定。再一次，这是根据合适的预实验经验地确定的标度。
应当注意，在大多数情况下，ICR室135的相对容量与线性离子阱120的大约相同或者大得多。在任何情况下，在离子激发之前，ICR室135中被转变回线性离子阱120中的空间电荷水平的最大可允许空间电荷水平，强烈地依赖于装置(磁场强度、ICR室尺寸)和FTICR数据所提供的期望m/z精度和动态范围(这些随着俘获离子数目、ICR半径等的变化而改变)。对于超高质量精度实验，FTICR的空间电荷极限可以确定填充线性离子阱的离子。对于期望FT数据具有高动态范围和小m/z精度的实验，线性离子阱的分离空间电荷极限很可能确定填充线性离子阱的离子。
期望的装置，其包括一个离子收集器120和/或第一质量分析器165以及第二质量分析器130，与前述的预实验一起使人们能够以最佳的方式馈给质量分析器130，优选地控制离子收集器120中俘获的离子数目，进而控制转移到，然后被俘获和在质量分析器130的分析室135中进行分析的离子数目。
图3图解了一个可选择的实施例，其中系统300包括一个位于离子收集器120之前的检测器125。在该实施例中，离子源115产生的离子在到达离子收集器120之前先经过质量过滤器310。质量过滤器310能够是任何能够过滤掉非期望离子的设备，从而只有特殊的期望离子到达离子收集器120。因此，例如，质量过滤器310能够安装多个被配置成只允许特定m/z比的离子(例如特定的产物离子)通过的多极，例如四极。
在该实施例中，离子收集器120暂时积累离子，其可以是或者可以不是已经预先选择的，并且不需要具有任何独立的选择离子的能力。这种离子收集器的一个实例是RF多极设备。检测器125提供对离子通量的最初测量。
测量得到的离子通量用于确定表示需要注射离子到离子收集器120达多长时间的注射时间间隔，以便最终控制最后在质量分析器130中进行分析的最终离子数目。
然后允许待分析的离子(或者它们的前体)通过质量过滤器310，并积累在离子收集器120中。离子收集器120的全部内容物都被输送到质量分析器130进行分析。
尽管图3显示检测器125在波束路径上位于质量过滤器310之后，离子收集器120之前，但是其他的可选择检测位置也是可能的。检测器能够被布置用于测量离子收集器自身所积累离子的离子通量。
图4图解了另一个变型，其中系统400包括一个具有多个多极的系统410，例如位于质量分析器130上游的双或三四极系统。具有多个多极的系统410的传统配置包括一个四极质量过滤器420、一个四极碰撞室430、一个第二四极质量过滤器440、之后是检测器125。离子从离子源115进入具有多个多极的系统410，然后被检测器125检测。
在传统的操作模式中，图4所示的三四极质谱仪执行的功能与图3所示质量过滤器310基本上相似。因此，第一四极质量过滤器420工作使得基本上全部质荷比(m/z)的离子通过。四极碰撞室430的参数(离子能量、压力、电场)被设定成使得通过检测器125的离子产生一个质谱。随后通过第二四极质量过滤器但不通过检测器的离子积累在离子收集器120中。
图4的配置还允许MS/MS操作(MS2)。在该模式下，在第一四极质量过滤器420中选择目标物的质量(母离子)。在四极碰撞室430内产生碎片(产物离子)，并在第二四极质量过滤器440中加以扫描，然后由检测器125加以检测或者通过它达到离子收集器120。
如果使用前体扫描则还可以获得另一种操作模式。在该操作模式中，第二四极质量过滤器440被设定为特定的质量，并且在第一四极质量过滤器420中执行扫描。
在图4所示系统的另一个变型中，传统多极四极质谱仪(410)的质量过滤器440能够用离子收集器120加以替换。在该配置中，三四极配置的外部需要额外的离子收集器120。在该配置的第一种操作模式中，在采样时间间隔内，初始样品总数中基本上全部质荷比(m/z)的离子都通过第一四极质量过滤器420。四极碰撞室430的参数被设定为不发生任何碎裂，离子进入离子收集器120中并随后加以检测。该检测信号能够用于估计离子收集器120在采样时间间隔期间积累的初始离子数目。然后能够如上所述地确定注射时间间隔。
在第二种操作模式中，第一四极质量过滤器420用于选择前体离子，选择特定m/z或m/z范围的离子输送到四极碰撞室430。四极碰撞室430的参数被设定成发生碎裂，并在离子收集器120中积累产生的离子。然后离子收集器120将它们转移到质量分析器130中。
在图4所示系统的另一个变型中，离子收集器120和质量分析器130包含在一个设备中，且不需要离子变换光学设备140。选择地，第二质量过滤器440能够采取离子收集设备的形式，其中不需要分离的设备120、140和130。
图5A显示了另一个变型，其中在填充离子收集器时，实时地监控系统500的离子收集器的填充程度。在该变型中，激发离子源115/离子束门(gate)510的一束离子束在离子分割器520中被分割，从而离子束的一部分被导向到离子收集器(例如，线性阱)120，一部分被偏转到检测器125。从离子束被开放(gate on)开始(也就是从离子开始注射进入离子收集器开始)，连续地监视积分的检测器信号。当积分的检测离子电流信号到达一个相应于离子收集器填充目标水平的目标量时，离子束被关闭(gate off)，如图5B所示。因为在填充设备期间，离子在离子收集器中的积累受到监视，所以该变型中不需要预实验。
该实施例的另一个变型将离子束门510、离子束分割器520和离子检测器125组合到一个波束分割设备中，例如孔径透镜板(aperturelens plate)。来自离子源的离子束被朝着波束分割设备导向。施加到孔径透镜的电压被控制调节离子束中通过透镜板的孔径到达离子收集器120的部分。离子束的剩余部分不通过孔径，而是与透镜板自身碰撞。检测由该部分离子束获得的离子电流信号提供了一种对离子电流的连续测量方法。如前所述，当积分检测离子电流信号到达相应于离子收集器目标填充水平的目标量时，离子束被关闭，如图5B所示。
在图5A装置的一个具体实施例中，如图6A-6B所示，系统600具有一个波束开关设备610，其在预定的时间周期内将离子束导向到离子收集器120，如图6A所示，然后另一个时间周期内将该离子束导向到检测器125，如图6B所示。因此，例如，开关设备610能够用于(例如在计算机145的控制下)在50-90％的预定周期内将波束导向到离子收集器120，并在剩余的10-50％时间周期内导向到检测器125。在一个实施例中，系统600工作使得离子束通量足够的低，从而离子收集器120的填充时间比开关周期长(例如，超过2-3个开关周期)。在图6A和6B所示的实施例中，波束开关设备显示是一个DC四极波束开关，尽管也能够使用其他的开光设备，例如偏转板。
图7图解了另一个变型，其中系统700包括一个存储设备710，其具有比离子收集器120更大存储离子容量，并且沿着离子束位于离子收集器120的后面。在该配置中，执行预实验如上所述地确定注射时间间隔。如果出于最佳填充质量分析器130的目的确定的注射时间间隔给出的离子数目超过了离子收集器120的容量，那么只有一部分期望的离子数目被收集在离子收集器120中并被转移到更大容积的中间存储设备710中。重复该处理直到与所确定的注射时间间隔相应的总积累时间，在该时间周期内，存储设备710含有的最终离子数目相应于在转移到质量分析器之后在那里产生最佳总数的离子数目。然后将该离子数目转移到质量分析器130中进行分析。在一个实施例中，存储设备710是基于更高级多极RF场的RF多极，例如六级或八级阱。
存储设备710还能够作为碰撞室，从而离子通过与合适的背景气体分子/原子(氩、氮、氙等)碰撞以足够的动能进入该设备，发生碰撞激发分解。系统700除了离子转换光学设备140(以及任意的其他离子光学设备)之外，还能够包括离子转换光学设备720，其能够是多极的。
因此，在操作系统700时，相应于所确定注射时间间隔的离子数目被收集在中间离子阱710中，然后在单一步骤中转移到质量分析器130。沉积在存储设备710上的离子的总电荷不应当超过，当最终被输送到分析室135时(在经历了所有输送和俘获损失之后)，允许按照期望(也就是，m/z精度、m/z分辨率、隔离宽度、动态范围等)在分析室135中对离子进行操作和m/z分析的电荷量。
这允许在质量分析器130外部的合适存储设备内收集合适数量的离子。当执行分析扫描的时间超过执行单次或多次填充离子收集器120的时间时，这是有利的。在这种情况下，在质量分析器130执行其分析扫描的同时，在质量分析器130外部的存储设备内积累下一批待分析的离子数目，并且当前一个扫描结束时能够立即准备好进行分析。这为这种实验增加了工作循环。
系统700能够包括一个位于离子收集器120和存储设备710之间的碰撞室/离子导向器，其中所提取的离子被碰撞解离。然后在存储设备710中俘获并积累这些解离产物。如上所述，能够将碰撞或阻尼气体引入到存储设备710中，以便能够使注射进该设备的离子获得有效的碰撞稳定性。
存储设备710能够为离子提取进行优化，从而优化它们向质量分析器130的分析室135的转运和俘获。这种存储设备710能够被设计用于在提取期间沿着设备轴线提供DC梯度，其如果在离子收集器120中实现，则可能需要使存储器能够执行m/z分离和m/z扫描的机械装置。
存储设备710的电荷容量应当足够大从而(当执行离子俘获、捕集和提取功能时)不会成为一个限制因素。
图8图解了利用图1所示的系统100实现根据图2的方法的一个实施例，其中离子收集器120是RF线性四极离子阱，且质量分析器130是傅立叶变换离子回旋共振质谱议。
在该方法中，离子从离子源中连续地产生，例如上面所述的电喷雾离子源。然后在从原始源发射离子开始到它们进入RF线性四极离子阱积累设备120结束的时间内对这些离子进行操作、修饰、过滤或者干涉(interfere)。在初始校准实验(预实验)期间，RF线性四极离子阱120开放，并在预定的采样时间间隔(tref)——例如大约0.2ms内积累离子(步骤800)。预定采样时间在不同的预实验中均不同，取决于期望的结果。
离子阱120中俘获离子的总数(特殊离子的数目或特定电荷密度)用检测器125加以检测(步骤810)。
该信息用于计算表示将能够产生最佳可能测量结果的离子数目转移到质量分析器中所需的积累时间的注射时间间隔(也称作tAGC)(步骤820)。
在预实验之后(也就是，在确定了注射时间间隔之后)，可以淬灭离子阱120中的离子，从而保证在随后的实验中引入待分析离子之前将全部的初始离子样品清除出离子收集器。如果不希望淬灭，或者如果作为初始测量技术的一部分(或结果)，已经实现了淬灭，则淬灭步骤能够省略。
接着，离子阱120开放一段等于注射时间间隔的时间，并收集目标离子的第二总数(步骤830)。将该注射时间间隔内收集的离子转移到FTICR质谱议130的分析室135内(步骤840)。任何得自于所收集离子的产物离子也能够与已经引入到离子收集器中的离子一起(或替换它们)转移到离子收集器中。
所转移的离子在FTICR分析质谱议130中进行m/z分析(步骤850)。再一次，随后可能需要对先前分析的离子进行淬灭(未显示)，以便保证在下一次分析之前所有“旧”的离子都被从ICR室中清除。
质谱根据最终分析结果加以确定(步骤860)。选择地，在将下一离子样品引入到离子阱120之前进行反馈(步骤870)。该反馈能够提供有用的信息，从而保证最终分析步骤(或扫描)最佳或者使随后的预实验步骤最佳。
图9图解了根据图2的方法的一个实施例，其中系统100能够被配置成以MSn模式工作，如上所述。离子收集在RF四极线性离子阱120中，其是第一质量分析器165的一部分(步骤900)。如果该操作需要执行MSn操作(步骤905的“YES”分支)，则操作线性阱选择或隔离特异质量的目标物(母离子)(步骤910)。任选地，割碎被分离的离子产生产物离子(步骤915)。该分离和割碎步骤能够用各种传统技术执行。
然后通过将前体离子提取到检测器来检测所分离的前体离子数目(步骤920)。从预实验采样时间间隔和所探测的产物离子信号确定注射时间间隔tAGC(步骤925)。然后在相应于注射时间间隔的时间内在第一质量分析器165的RF线性四极离子阱120中收集离子，从而获得最佳的产物离子数目(步骤930)。
所积累的离子数目进行n-1次分离(步骤940)和割碎(步骤945)的步骤对。当不再期望进一步割碎时(也就是，已经产生了期望代的产物离子时)，所积累的产物离子从第一质量分析器165的线性离子阱120转移到FTICR分析质谱议130的分析室135中(步骤950)，在那里进行频谱分析(步骤955)，并对最终的数据进行估计和保存，准备下一个分析循环。
一旦从母离子形成产物离子，则能够重复分离和割碎步骤，从而获得下一代产物离子。取决于需要哪种产物离子，可能需要重复步骤940和945，直到获得期望的产物离子数目。
图9方法控制所分离前体离子第一阶段的总数。然而，如前面所讨论的，如果能够高效地将前体离子转变成产物离子，那么在预实验期间，在分离之后进行母离子测量能够提供产物离子数目的良好近似。这允许在预实验期间跳过激发步骤，从而减少分析时间。在这种情况下，应当控制的是离子收集器中母体或前体离子的总数，而不是质量分析器中产物离子的总数(尽管最终是相同的)。根据如下的假定，即这些离子中有基本上恒定的比例是期望产物的母体离子，还可能控制引入到离子收集器的离子数目。因此，这里说明的控制技术能够应用于本文说明的处理的各个阶段以及其他的处理。
任意地，能够在处理的两个或多个阶段控制离子数目。例如在MSn实验中，其中n＞2，每个连续的分离-割碎重复都典型地显著降低离子阱中存在的电荷水平。如果分析室的空间电荷容量基本上超过了在第一个n-1次分离、割碎和激发循环完成之后离子收集器中剩余的离子的空间电荷(这典型地发生在离子收集器是线性离子阱，质量分析器是ICR质谱议的实例中)，那么在多次反复地在离子收集器中积累离子，并在如上所述地将所积累的离子转移到ICR质谱议之前将全部积累的离子数目存储在存储设备中是令人期待的。
然而，为了最佳地控制最终转移到质量分析器中的离子数目，第二次预实验有利于确定在n-1阶分离和割碎之后在离子收集器中剩余的被俘获离子电荷(其可能强烈地依赖于所涉及离子的具体结构)。在第二预实验中，离子收集器被填充达到其MS1级实验的分离空间电荷极限，并需要进一步对俘获的离子进行操作以完成剩余的MSn-1级实验。将最终的离子喷射到检测器。
根据检测器信号和ICR室中需要的最佳总数(例如经验性确立的填充存储设备所需水平的校准)，能够确定给予存储设备期望的总数所需的离子收集器填充次数。
本发明的方法也能够在数字电路中实现，或者在计算机硬件、固件、软件或者以它们的组合实现。本发明的方法还能够实现作为一个计算机程序产品，也就是有形地地体现在信息载体中——例如在机械可阅读存储设备中——的计算机程序，或者由数据处理装置——例如可编程处理器，计算机或多个计算——执行的或者控制数据处理装置的工作的传播信号。计算机程序能够用任何形式的编程语言书写，包括汇编语言或翻译语言，其能够采用任何形式，包括作为一个单机程序或者作为一个模块、部件、子程序，或者其他适合于用在计算环境下的单元。计算机程序能够用于在一个计算机上或者在多个位于同一位置或分布在多个位置并通过通讯网络互相连接的计算机执行。
本发明的方法步骤能够用一个或多个可编程处理器加以执行，其执行计算机程序或通过操作输入数据和产生输出来执行本发明功能。方法步骤还能够通过特殊目的的逻辑电路加以执行，例如FPGA(场可编程门阵列)或ASIC(专用集成电路)，并且本发明的装置也能实现作为该特殊目的的逻辑电路。
适合于执行计算机程序的处理器包括，例如，一般和特殊目的的微处理器，以及任何一个或多个任意类型数字计算机的处理器。一般地，处理器从只读存储器或随机存储器或者两者接收指令和数据。计算机的主要元件是一个用于执行指令的处理器和一个或多个用于保存指令和数据的存储设备。一般地，计算机还包括或者在操作上偶连一个或多个用于保存数据的质量存储设备，以便接受数据或发送数据或者两者都执行，例如磁盘、磁光盘或者光盘。适合于实施计算机程序指令和数据的信息载体包括，例如，半导体存储设备，例如EPROM、EEPROM和闪存设备；磁盘，例如内置硬盘或可移动磁盘；磁光盘；和CD-ROM和DVD-ROM设备。处理器和存储器能够附加或者具有特殊目的的逻辑电路。
为了提供与户用的互动，本发明可以在具有显示设备和键盘和点击设备的计算机上实现，显示设备例如CRT(阴极射线管)或LCD(液晶显示)监视器，用于向用户显示信息，点击设备例如鼠标或跟踪球，通过它用户能够向计算机进行输入。也能够用其他类型的设备提供与用户的互动；例如，提供给用户的反馈能够是任何形式的传感器反馈，例如可视反馈、可听反馈或者可触反馈；用户的输入能够以任何的形式加以接收，包括声音、语音或触摸输入。
本发明根据其具体的实施例加以说明。其他的实施例也在下文权利要求的范围内。例如，尽管所说明的离子源115包括电喷雾电离源(ESI)，可选择的离子源包括APCI(大气压化学电离)、APPI(大气压光电离)、APPCI(大气压光化学电离)、MALDI(基质辅助激光解吸电离)、AP-MALDI(大气压MALDI)、EI(电子轰击电离)、CI(化学电离)、FAB(快原子轰击)和SIMS(二次离子质谱)。
一旦离子离开离子源115，它们在进入离子收集器120之前可以通过各种离子导向器、离子光学元件或者其他的驴子帛书输送装置(未显示)。这些离子束限定装置可以具有m/z过滤性能，并可以用于对进入离子收集器120的波束进行预先准备。
离子转换光学元件能够包括RF多级导向器，管透镜(tube lens)，“离子隧道”，其包括多个RF电极并具有可透过离子的孔径，和/或孔径平板透镜/微分泵唧孔(differential pumping orifice)。
在检测之前，能够对最初俘获在离子收集器内的离子进行操作，从而能够喷射出例如不希望的离子，以便限制离子的m/z范围或者分离出待俘获的特定窄m/z范围。
如上所述，可以有多种方法操作或者干涉这些离子。除了操作m/z范围之外，离子电荷状态也能够通过例如离子-分子或离子-离子反应加以操作。其他的操作方法包括但不仅限于，电磁辐射该离子来改变电荷状态分布。
尽管图1中显示检测器125在位于质量分析器130的上游，且偏离离子向质量分析器130传播的轴线，但是检测器125也能够位于其他的位置，例如与进入质量分析器130的离子束同轴，如图3所示。除了从离子阱径向喷射离子之外，检测器125还能够位于适合于轴向喷射离子的位置；选择地，所喷射的离子能够偏离其波束路径并被检测。
尽管在预实验检测步骤中期望将基本上全部的离子收集器120内容物喷射除去，但是全部的离子不需要同时喷射。离子的喷射可以取决于例如m/z，从而为检测器中m/z依赖的增益和检测效率改变修正离子电流测量结果。选择地，能够将连续的m/z范围脉冲到检测器125中，基本上提供简单的质谱。
对例如施加到离子收集器120(或者存储设备710)和离子转换光学设备130的电压进行各种操作，能够用于有效提高向质量分析器130的分析室135的离子输送和离子俘获。
在预实验阶段，从离子收集器120(或者存储设备710)中提取离子的时间可以在0.1-2毫秒或者更高的范围内。该时间间隔取决于所用的设备——例如，如果使用RF线性四极离子阱，则其取决于长度，是否存在轴向DC，伴随提取场的空间电荷场，阻尼/碰撞气体的压力和类型等。还取决于离子m/z(和化学结构)。
离子从离子收集器120(或者存储设备710)向质量分析器130的分析室135的输送时间取决于多种因素，包括但不仅限于，它们通过离子导向器的动能，导向器的长度，和离子的m/z比。输送时间典型地处于20-2000毫秒或者更长的范围内。离子通过分析室135成为一个拉长的离子包(ion packet)(典型地，低m/z的离子集中在包的前部，高m/z离子更集中在后部)。
当改变俘获电压(典型地增加前俘获电势)以便有效俘获这些离子时，分析室135中俘获的离子数目是基于包位于分析室135内部的部分。通常分析室135的俘获电势被设定成使离子以低动能(ca.1eV)进入分析室，并在室的“后”端被俘获电势反射。使离子包(典型地)反射回到其自身，使得离子包在分析室135内的密度加倍。离子通过分析室135的瞬时典型地在20-200毫秒的量级(取决于离子动能、室尺寸和m/z)。
在进行m/z分析或一些进一步的操作之前，使分析室135内的离子稳定化是理想的。这可以通过例如利用绝热线圈操作分析室135上的电压将俘获电势降低到允许更高能量的离子泄漏掉或者通过碰撞冷却加以实现。
上面例证和说明的方法的步骤能够按照不同的次序执行，仍然能够获得期望的结果。所公开的材料、方法和实例只是用于举例，并趋向于具有限制。所例证和说明的装置除了所说明的之外，还能够包括其他的部件，其需要用于特定的应用。根据各种示例性实施例解释的各种特征能够加以组合，从而形成本发明进一步的实施例。
权利要求
1.一种用于操作质量分析器的方法，该方法包括a)沿着从离子源延伸到质量分析器的离子路径引入离子样品；b)在采样时间间隔期间积累得自于离子样品的离子；c)检测得自于离子样品的离子；d)根据检测和采样时间间隔确定注射时间间隔，该注射时间间隔表示用于获得预定离子数目的时间间隔；e)在相应于注射时间间隔的时间内积累离子；和f)将得自于所积累离子的离子的引入到质量分析器中。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)-(f)按照列举的顺序执行。
3.根据权利要求1的方法，其中在步骤(b)和(e)内在离子收集器中积累离子样品和离子
4.根据权利要求3的方法，进一步包括g)在执行步骤(f)之前，将所积累的离子从离子收集器转移到存储设备中。
5.根据权利要求4的方法，其中在相应于注射时间间隔的时间内积累离子包括，在两个或多个时间周期内积累离子；并且将所积累的离子从离子收集器转移到存储设备包括，在两个或多个时间周期的每一个之后，在执行步骤(f)之前，将所积累的离子从离子收集器转移到存储设备。
6.根据权利要求5的方法，进一步包括确定在步骤(e)中积累离子的多个时间周期；且其中在执行步骤(f)之前，步骤(e)和(g)被执行确定的次数。
7.根据权利要求6的方法，其中步骤(d)中确定的注射时间间隔表示用于在离子收集器中获得预定最佳总数的前体离子的时间间隔。
8.根据权利要求3的方法，其中离子收集器包括一个多级离子导向器。
9.根据权利要求8的方法，其中该多级离子导向器是RF多极线性离子阱。
10.根据权利要求9的方法，其中检测得自于离子样品的离子包括，沿着与从离子收集器到质量分析器的离子路径相反的方向将得自于离子样品的离子的至少一部分从离子收集器喷射到检测器中。
11.根据权利要求8的方法，其中多级离子导向器是RF四极离子阱。
12.根据权利要求3的方法，进一步包括在步骤(b)和(e)积累离子之前，用质量过滤器过滤离子样品和离子。
13.根据权利要求12的方法，其中过滤离子样品和离子包括，使离子样品和离子通过具有一个或多个质量过滤器的多极设备。
14.根据权利要求12的方法，其中质量过滤器包括一个四极设备。
15.根据权利要求3的方法，其中步骤(c)在步骤(b)之后执行。
16.根据权利要求3的方法，进一步包括在步骤(e)中积累离子之前将基本上全部的离子清除出离子收集器。
17.根据权利要求3的方法，其中积累离子包括，在单个时间间隔期间基本上连续地在离子收集器中接收离子。
18.根据权利要求3的方法，其中离子收集器包括一个质谱仪。
19.根据权利要求1的方法，其中检测得自于离子样品的离子包括，检测得自于离子样品的离子的电荷密度。
20.根据权利要求1的方法，其中检测得自于离子样品的离子包括，检测得自于离子样品的离子的离子密度。
21.根据权利要求1的方法，其中检测得自于离子样品的离子包括，检测离子样品中的离子。
22.根据权利要求21的方法，其中将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中包括，将所积累离子的至少一部分引入到质量分析器中。
23.根据权利要求21的方法，进一步包括从在步骤(d)中积累的离子产生产物离子；其中引入得自于所积累离子的离子包括，将产物离子的至少一部分引入到质量分析器中。
24.根据权利要求1的方法，进一步包括从离子样品中的离子产生产物离子；和从步骤(d)中积累的离子产生产物离子；其中检测得自于离子样品的离子包括，检测从离子样品中的离子产生的产物离子的至少一部分；并且将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中包括，将从步骤(e)中积累的离子产生的产物离子的至少一部分引入到质量分析器中。
25.根据权利要求1的方法，其中质量分析器是RF四极离子阱质谱议，离子回旋共振质谱议或者轨道陷阱质谱议。
26.根据权利要求1的方法，其中离子源产生基本上连续的离子流。
27.根据权利要求1的方法，其中离子源是大气压化学电离(APCI)源、大气压光电离(APPI)源、大气压光化学电离(APPCI)源、基质辅助激光解析电离(MALDI)源、大气压MALDI(AP-MALDI)源、电子轰击电离(EI)源、电喷雾电离(ESI)源、电子俘获电离源、快原子轰击源或二次离子(SIMS)源。
28.根据权利要求1的方法，进一步确定得自于所积累离子的离子的质谱。
29.根据权利要求28的方法，其中确定质谱包括，根据注射时间间隔标定质谱中峰的强度。
30.一种用于控制待在质量分析器中分析的离子数目的方法，该方法包括确定表示积累预定离子数目所需的时间的积累周期；在相应于积累周期的注射时间间隔内积累离子；和将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中。
31.一种操作质谱议的方法，该方法包括通过积累离子和将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中控制待引入到质量分析器中的离子数目，在作为离子积累速度和预定离子数目的函数确定的时间周期内积累离子，积累速度表示离子从离子源进入离子收集器的流速。
32.根据权利要求31的方法，其中在积累离子的同时测量积累速度。
33.根据权利要求32的方法，其中积累速度通过在积累离子的同时将一部分离子束转向到检测器加以测量。
34.根据权利要求32的方法，其中转移一部分离子束包括，将一部分离子束输送到离子收集器中并在积累离子的同时检测表示离子束剩余部分的信号。
35.一种操作质量分析器的方法，该方法包括a)将第一离子样品从离子源引入到多重多极设备内；b)在采样时间间隔期间在离子收集器中积累得自于第一离子样品的离子；c)检测得自于第一离子样品的离子；d)根据检测和采样时间间隔确定注射时间间隔，该注射时间间隔表示用于获得预定离子数目作许的时间间隔；e)将第二离子样品从离子源引入到多重多极设备内；f)在相应于注射时间间隔的时间内在离子收集器中积累得自于第二离子样品的离子；和g)将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中。
36.根据权利要求35的方法，进一步包括通过在多重多极设备中割碎第二离子样品的离子产生产物离子；其中积累得自于第二离子样品的离子包括，在离子收集器中积累产物离子的至少一部分。
37.根据权利要求35的方法，其中离子收集器包含在多重多极设备内。
38.一种质量分析装置，包括离子源；质量分析器，其沿着离子路径位于离子源的下游；检测器，其定位用于从离子源接收离子并被配置成产生表示所接收离子的检测信号；和可编程处理器，其与检测和离子收集器联系，该处理器被操作用于利用检测器信号确定表示在离子收集器中积累特定总数的离子所需时间的积累周期；导致离子收集器在相应于积累周期的注射时间间隔内积累离子；和将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中。
39.根据权利要求38的装置，其中离子收集器包含在第二质量分析器中。
40.根据权利要求38的装置，进一步包括一个质量过滤器，其沿着离子路径位于离子源和离子收集器之间。
41.根据权利要求40的装置，其中质量过滤器包含在一个沿着离子路径位于离子源下游的多重多极设备内。
42.根据权利要求41的装置，其中多重多极设备包括一个质量过滤器和一个碰撞室。
43.根据权利要求38的装置，其中检测器位于离子路径的外部；且离子收集器被配置成线性地沿着离子路径在与离子路径相反的方向上向分析质量分析器或向检测器喷射离子。
44.根据权利要求41的装置，进一步包括一个转向单元，其沿着离子路径位于多重多极设备的下游，该转向单元被配置成将离子从离子路径转向到检测器。
45.根据权利要求38的装置，其中检测器沿着离子路径布置。
46.根据权利要求45的装置，其中检测器包括一个沿着离子路径位于多重多极设备下游的转换打拿极。
47.根据权利要求38的装置，进一步包括一个存储设备，其沿着离子路径位于离子收集器的下游，该存储设备被配置成反复地从离子收集器接收和积累离子样品，并向质量分析器喷射所积累的离子样品。
48.根据权利要求38的装置，其中质量分析器是一个RF四极离子阱质谱议、离子回旋共振质谱议或者轨道陷阱质谱议。
49.根据权利要求38的装置，其中离子源是大气压化学电离(APCI)源、大气压光电离(APPI)源、大气压光化学电离(APPCI)源、基质辅助激光解析电离(MALDI)源、大气压MALDI(AP-MALDI)源、电子轰击电离(EI)源、电喷雾电离(ESI)源、电子俘获电离源、快原子轰击源或二次离子(SIMS)源。
50.一种质量分析装置，包括离子源；离子回旋共振(ICR)质谱议，其沿着离子路径位于离子源的下游；检测器，其位于离子路径的外部；RF线性四极离子阱，其沿着离子路径位于离子源和ICR质谱议之间，RF线性四极离子阱被配置成沿着离子路径从离子源接收离子，并被配置成线性地沿着离子路径在与离子路径相反的方向上向ICR质谱议或向检测器喷射离子；可编程处理器，其与检测器和线性离子阱联系，该处理器被操作用于确定表示在RF线性四极离子阱中积累特定总数的离子所需时间的积累周期；导致RF线性四极离子阱在相应于积累周期的注射时间间隔内积累离子；和将得自于所积累离子的至少一部分引入到质量分析器中。
51.根据权利要求50的装置，进一步包括一个多极质量过滤器和一个多极碰撞室，其沿着离子路径位于离子源和线性离子阱之间。
52.根据权利要求51的装置，进一步包括一个存储设备，其沿着离子路径位于线性离子阱的下游，该存储设备被配置成反复地从线性离子阱接收和积累离子样品，并将所积累的离子样品向ICR质谱仪喷射。
53.一种有形地体现在信息载体上用于操作质量分析器的计算机程序产品，该产品包括可操作的指令，使得装置偶连于一个可编程处理器，从而a)沿着从离子源延伸到质谱仪的离子路径引入离子样品；b)在采样时间间隔期间积累得自于离子样品的离子；c)检测得自于离子样品的离子；d)根据检测和采样时间间隔确定注射时间间隔，该注射时间间隔表示用于获得预定离子数目的时间间隔；e)在相应于注射时间间隔的时间内积累离子；f)将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中。
54.根据权利要求53的计算机程序产品，其中可操作使得装置积累离子的指令包括，可操作使得装置在离子收集器中积累离子的指令。
55.根据权利要求54的计算机程序产品，进一步包括如下指令，其可操作使得包括质量分析器的装置在操作上偶连于可编程处理器，从而g)在执行步骤(f)之前，将所积累的离子从离子收集器转移到存储设备。
56.根据权利要求54的计算机程序产品，其中可操作使得装置在相应于注射时间间隔的时间内积累离子的指令包括，可操作使得装置在两个或多个时间周期内积累离子的指令；且可操作使得装置将至少一部分所积累的离子从离子收集器转移到存储设备的指令包括，可操作使得装置在两个或多个时间周期的每一个之后，在执行步骤(f)之前将至少一部分所积累的离子从离子收集器转移到存储设备中。
57.根据权利要求56的计算机程序产品，进一步包括，可操作使得包括质量分析器的装置在操作上偶连于可编程处理器的指令，从而确定在步骤(e)中进行离子积累的时间周期数；并且其中在执行步骤(f)之前，步骤(e)和(g)被执行确定的次数。
58.根据权利要求57的计算机程序产品，其中步骤(d)中确定的注射时间间隔表示用于在离子收集器内获得预定最佳前体离子数目的时间间隔。
59.权利要求54的方法，其中离子收集器是一个多极离子导向器。
60.根据权利要求59的计算机程序产品，其中可操作使得装置检测得自于离子样品的离子的指令包括，可操作使得装置将得自于离子样品的离子沿着与离子路径相反的方向从离子收集器向检测器喷射的指令。
61.根据权利要求53的计算机程序产品，进一步包括如下可操作指令，从而在步骤(b)和(e)积累离子之前用质量过滤器过滤离子样品和离子。
62.根据权利要求53的计算机程序产品，其中步骤(c)在步骤(b)之后执行。
63.根据权利要求54的计算机程序产品，进一步包括如下可操作指令，从而在步骤(e)积累离子之前从离子收集器中清除基本上全部的离子。
64.根据权利要求53的计算机程序产品，其中可操作使得装置检测得自于离子样品的离子的指令包括，可操作使得装置检测离子样品中的离子的指令。
65.根据权利要求64的计算机程序产品，其中可操作使得装置将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中的指令包括，可操作使得装置将至少一部分所积累的离子引入到质量分析器的指令。
66.根据权利要求64的计算机程序产品，进一步包括如下可操作指令，从而从在步骤(e)中积累的离子中产生产物离子；其中可操作使得装置引入得自于所积累离子的离子的指令包括，可操作使得装置将至少一部分产物离子引入到质量分析器中的指令。
67.根据权利要求54的计算机程序产品，进一步包括如下可操作指令，从而从离子样品中的离子产生产物离子；和从步骤(e)中积累的离子中产生产物离子；其中可操作使得装置检测得自于离子样品的离子的指令包括，可操作使得装置检测至少一部分从离子样品中的离子产生的产物离子的指令；且可操作使得装置将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器的指令包括，可操作使得装置将至少一部分从步骤(e)中积累的离子中产生的产物离子引入到质量分析器中。
68.根据权利要求53的计算机程序产品，进一步包括如下可操作指令，从而确定得自于所积累离子的离子的质谱。
69.根据权利要求68的计算机程序产品，其中可操作使得装置确定质谱的指令包括，可操作使得装置根据注射时间间隔标定质谱中峰的强度。
70.一种有形地体现在信息载体上用于控制质量分析器中待分析离子数目的计算机程序产品，该产品包括可操作的指令，使得包括质量分析器的装置在操作上偶连于一个可编程处理器，从而确定积累周期，其表示积累预定离子数目所需的时间；在相应于积累周期的注射时间间隔内积累离子；和将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中。
71.一种有形地体现在信息载体上用于操作质量分析器的计算机程序产品，该产品包括可操作指令，使得包括质量分析器的装置在操作上偶连于一个可编程处理器，从而通过积累离子和将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中控制待引入到质量分析器的离子数目，在一个时间周期内积累离子，该时间周期作为离子积累速度和预定离子数目的函数加以确定，积累速度表示离子从离子源进入到离子收集器的流速。
72.根据权利要求71的计算机程序产品，其中积累速度在积累离子的同时加以测量。
73.根据权利要求72的计算机程序产品，其中积累速度的测量是通过在积累离子的同时将一部分离子束转移到检测器。
74.根据权利要求73的计算机程序产品，其中转移一部分离子束包括，在积累离子的同时，将一部分离子束输送到离子收集器并检测表示离子束剩余部分的信号。
75.一种有形地体现在信息载体上用于操作质量分析器的计算机程序产品，该产品包括可操作的指令，使得包括质量分析器和可编程处理器的装置a)将第一离子样品从离子源引入到多重多极设备中；b)在采样时间间隔期间在离子收集器内积累得自于第一离子样品的离子；c)检测得自于第一离子样品的离子；d)根据检测和采样时间间隔确定注射时间间隔，该注射时间间隔表示用于获得预定离子数目的时间间隔；e)将第二离子样品从离子源引入到多重多极设备中f)在相应于注射时间间隔的时间内在离子收集器中积累得自于第二离子样品的离子；和g)将得自于所积累离子的离子引入到分析质量分析器中。
76.一种质量分析装置，包括离子源；质量分析器，其沿着离子路径位于离子源的下游；离子收集器，其沿着离子路径位于离子源和质量分析器之间；检测器，其被布置用于从离子源接收离子，并被配置成产生表示所接收离子的检测信号；和可编程处理器，其与检测器和离子收集器联系，该处理器可操作用于通过积累离子和将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中控制待引入到质量分析器中的离子数目，在一个时间周期内积累离子，该时间周期作为离子积累速度和预定最佳离子数目的函数加以确定，该积累速度表示离子从离子源进入到离子收集器的流速。
77.根据权利要求76的装置，其中处理器可操作用于在积累离子的同时测量积累速度。
78.根据权利要求77的装置，其中该处理器可操作用于通过在积累离子的同时将一部分离子束转移到检测器中测量积累速。
79.根据权利要求77的装置，其中转移一部分离子束包括，在积累离子的同时将一部分离子束输送到离子收集器中并检测表示离子束剩余部分的信号。
全文摘要
本发明公开了用于控制待在质量分析器中分析的离子数目的方法和装置。在注射时间间隔内积累离子，该时间间隔作为离子积累速度和预定期望离子数目的函数加以确定。积累速度表示离子从离子源进入离子收集器的流速。将得自于所积累离子的离子引入到质量分析器中进行分析。
文档编号H01J49/16GK1777975SQ200480007125
公开日2006年5月24日 申请日期2004年1月23日 优先权日2003年1月24日
发明者史蒂文·霍宁, 罗伯特·马力克, 约翰·E·赛卡, 安德烈亚斯·维奥斯 申请人:萨莫芬尼根有限责任公司