专利名称：溴代邻位胡椒醛的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于杂环化合物，详细地说是含五节环，有两个氧原子作为仅有的环杂原子，与一个六节环稠合的杂环化合物，具体涉及它的制备方法。
溴代邻位胡椒醛，学名5-溴-2，3-亚甲二氧基苯甲醛(5-Bromo-2，3-methylen-dioxy benzaldehyde)，或者6-溴-1，3-苯并二恶茂-4-甲醛(6-Bromo-1.3-benzodioxole-4-Carboxaldehyde)，分子式C3H5BrO3，结构式为 溴代邻位胡椒醛是胡椒醛同分异构体的一种重要衍生物，是重要的药物中间体，用它可以合成防治心脑血管疾病的特效药物，是一种高附加值的精细化工产品。目前，国内外对胡椒醛衍生物的研究和开发，主要集中在胡椒基丙酮、洋茉莉腈、芝麻酚、亚甲二氧基苯基烷基醚等少数几种产品上，仅局限于作为香料、农药增效以及抗氧化等传统应用方面；而对于邻位胡椒醛及其衍生物的研究和开发，其文献报道不多，特别是溴代邻位胡椒醛，尚未见国内外有商品化报道。在所有可检索到的文献中，仅在俄文杂志《杂环化合物化学》，1979年第9期P1183-1188上报道过该化合物的合成俄文原文名称是ХИМИЯ ТЕТЕРОСИКЛИЧЕКИХСОЕЛИНЕСКИИ1979，N0.9，1183-1188＂3ΠЕКТРОφИБНОЕ 3АМЕШЕНИЕу4-ΠРОИ3ВОЛНЬ1Х ВЕО3О-1.3-ДИОКСОΠА＂在该研究论文中，报道了用邻位胡椒醛(即2，3-亚甲二氧基苯甲醛)进行溴代反应，生成溴代邻位胡椒醛的实验情况在生成5-溴-2，3-亚甲二氧基苯甲醛产物的同时，也有6-溴或4-溴代2，3-亚甲二氧基苯甲醛两种付产物生成，即同时生成三种同分异构体。如果要获得商品化的溴代邻位胡椒醛，上述合成路线存在着下述严重缺陷1)2，3-亚甲二氧基苯甲醛价格昂贵，不可能用它作原料进行溴代邻位胡椒醛的工业生产；2)2，3-亚甲二氧基苯甲醛的溴代反应，会同时生成三种同分异构体，难于获得高纯度的溴代邻位胡椒醛产品。
本发明的目的在于，针对上述现有技术的不足，采用相对廉价易得的原料，开创一种制备溴代邻位胡椒醛的新工艺，使之不但不会产生同分异构体，产品纯度高，而且能够实现商品化生产。
采取以下技术方案来实现本发明的目的。
本发明的总体技术构思是用邻位香兰素作起始原料，先经溴代反应制得溴代邻位香兰素，再经脱甲基化反应制得二羟基溴代苯甲醛，最后经环化反应制得产品溴代邻位胡椒醛。 邻位香兰素 溴代邻位香兰素 二羟基溴代苯甲醛 溴代邻位胡椒醛一.溴代反应按邻位香兰素、溴化钾、80％醋酸溶液、液溴和无水乙醇的重量份配比＝1∶1.6∶13∶1.1∶10备料，先将邻位香兰素、溴化钾和80％醋酸溶液加入到耐酸反应釜中，搅拌均匀，升温至100-120℃，然后缓慢滴入液溴，让其反应40-80分钟，冷却至室温后随即将反应液排放到冷水槽中结晶沉淀，再将沉淀物过滤和烘干，最后用无水乙醇重结晶，经过滤、干燥后获得棕红色晶体的溴代邻位香兰素；二.脱甲基化反应按溴代邻位香兰素、40％氢溴酸、冰醋酸和甲苯的重量份配比＝1∶0.8∶2∶10备料，先将溴代邻位香兰素、40％氢溴酸和冰醋酸加入到耐酸反应釜中，用N2气驱除釜中的空气，并在N2保护下加热至100-120℃，让其回流反应16-20小时，冷却至室温后随即将反应液排放到冷水槽中结晶沉淀，将灰黑色沉淀物过滤干燥后用甲苯溶解，并加入活性炭脱色，加热至110℃回流20-30分钟，再经过滤、冷却结晶、过滤，获得黄色晶体的二羟基溴代苯甲醛；三.环化反应用二囟甲烷作缩合剂，按二羟基溴代苯甲醛、碳酸钾、氧化铜、二囟甲烷、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和甲苯的重量份配比＝1∶1.9∶0.23∶0.78∶1.5∶10备料，先将二羟基溴代苯甲醛、碳酸钾、氧化铜、二囟甲烷和DMF加入到耐酸反应釜中，用N2气驱除釜中的空气，在N2保护下快速搅拌并升温至100-120℃反应1-3小时，冷却至室温，再将反应液过滤，转入蒸馏釜中回收DMF后用甲苯溶解残余物，同时加入活性炭脱色，加热至110℃回流20-30分钟，然后过滤、冷却结晶、干燥，获得白色或淡黄色粉末状的溴代邻位胡椒醛产品。缩合剂二囟甲烷最好用二氯甲烷或者二溴甲烷。
本发明制备工艺中所使用的耐酸反应釜，可以是搪瓷反应釜或者搪玻璃反应釜，所使用的化工原辅材料除氧化铜为试剂级外，其余全部都可用工业品级。
采用本发明制备工艺生产的溴代邻位胡椒醛产品，其熔点111-114℃；红外特征峰(υmaxcm-1)1696(S，C＝0)，1600,1580,1474,1390(s，c-c苯环)，1198,1028(S，C-O-C)；核磁共振检测(CDCl3)δ(PPm)1003(1H，S，CHO)，7.38(1H，d，C6H(1))，7.13(1H，d，C6H(2))，6.13(2H，d，O-CH2O)；产品中没有同分异构体，纯度(溴代邻位胡椒醛含量)≥96％；产品对起始原料邻位香兰素的产率≥55％。本发明的溴代邻位胡椒醛制备工艺，使用廉价易得的化工原辅材料和常规设备，工艺条件温和，产品纯度高，产率高，完全可以实现工业化生产。
实施例1取工业品邻位香兰素7.6公斤，溴化钾11.9公斤和80％醋酸溶液100公斤加入至搪瓷反应釜中，搅拌均匀，升温至110℃，再将液溴8.5公斤缓慢滴入釜中，让其进行溴代反应60分钟，冷却至室温后将反应液排放到冷水槽内进行结晶沉淀，再将沉淀物抽滤和烘干，然后用无水乙醇76公斤进行重结晶，经过滤、干燥后获得棕红色晶体的溴代邻位香兰素9.6公斤；将制得的溴代邻位香兰素9.6公斤，40％氢溴酸7.7公斤，冰醋酸19公斤加入到搪瓷反应釜中，用N2气驱除釜中的空气，并在N2气保护下加热至110℃，让其回流进行脱甲基化反应18小时，冷却至室温后将反应液排放到冷水槽中结晶沉淀，将沉淀物经过滤干燥后用甲苯96公斤溶解，并加入活性炭脱色，加热至110℃回流30分钟，再经过滤、冷却结晶、过滤，获得黄色晶体的二羟基溴代苯甲醛6.5公斤；将制得的二羟基溴代苯甲醛6.5公斤，碳酸钾12.4公斤、氧化铜1.5公斤，二氯甲烷5公斤和DMF9.8公斤加入到搪瓷反应釜中，用N2气驱除釜中空气，并在N2气保护下快速搅拌升温至110℃，让其进行环化反应2小时，冷却至室温，再将反应液过滤，转入蒸馏釜中回收DMF后用甲苯65公斤溶解残余物，同时加入活性炭脱色，加热至110℃回流30分钟，然后过滤、冷却结晶、干燥，获得白色或淡黄色粉末状的溴代胡椒醛产品4.34公斤，产品纯度99％，产品对起如原料邻位香兰素的产率为57％。
实施例2取工业品邻位香兰素10公斤，溴化钾16公斤和80％醋酸溶液130公斤加入到搪瓷反应釜中，搅拌均匀，升温至120℃，再将液溴11公斤缓慢滴入釜中，让其进行溴代反应45分钟，冷却至室温后将反应液排放到冷水槽中结晶沉淀，再将沉淀物抽滤和烘干，然后用无水乙醇100公斤进行重结晶，经过滤、干燥后获得棕红色晶体的溴代邻位香兰素12.5公斤；将制得的溴代邻位香兰素12.5公斤、40％氢溴酸10公斤、冰醋酸25公斤加入到搪瓷反应釜中，用N2气驱除釜中的空气，并在N2气保护下加热至120℃，让其回流进行脱甲基化反应16小时，冷却至室温后将反应液排放到冷水槽中结晶沉淀，将沉淀物经过滤干燥后用甲苯125公斤溶解，并加入活性炭脱色，加热至110℃回流30分钟，再经过滤、冷却结晶、过滤，获得黄色晶体的二羟基溴代苯甲醛8.2公斤；将制得的二羟基溴代苯甲醛8.2公斤，碳酸钾15.6公斤、氧化铜1.9公斤、二溴甲烷6.4公斤和DMF12.3公斤加入到搪瓷反应釜中，用N2气驱除釜中空气，并在N2气保护下快速搅拌升温至120℃，让其进行环化反应1小时，冷却至室温，再将反应液过滤，转入蒸馏釜中回收DMF后用甲苯82公斤溶解残余物，同时加入活性炭脱色，加热至110℃回流30分钟，然后过滤、冷却结晶、干燥、获得白色或淡黄色粉末状的溴代邻位胡椒醛产品5.6公斤，产品纯度99％，产品对起发始原料邻位香兰素的产率为56％。
权利要求
1.一种溴代邻位胡椒醛的制备工艺，其特征在于以邻位香兰素为起始原料，由溴代反应、脱甲基化反应和环化反应三步过程组成，其中1)溴代反应是按邻位香兰素、溴化钾、80％醋酸溶液、液溴和无水乙醇的重量份配比＝1∶1.6∶13∶1.1∶10备料，先将邻位香兰素、溴化钾和80％醋酸溶液加入到耐酸反应釜中，搅拌均匀，升温至100-120℃，然后缓慢滴入液溴，让其反应40-80分钟，冷却至室温后随即将反应液排放到冷水槽中结晶沉淀，再将沉淀物过滤和烘干，最后用无水乙醇重结晶，经过滤、干燥后获得溴代邻位香兰素；2)脱甲基化反应是按溴代邻位香兰素、40％氢溴酸、冰醋酸和甲苯的重量份配比＝1∶0.8∶2∶10备料，先将溴代邻位香兰素、40％氢溴酸和冰醋酸加入到耐酸反应釜中，用N2气驱除釜中的空气，并在N2保护下加热至100-120℃，让其回流反应16-20小时，冷却至室温后随即将反应液排放到冷水槽中结晶沉淀，将沉淀物过滤干燥后用甲苯溶解，并加入活性炭脱色，加热至110℃回流20-30分钟，再经过滤、冷却结晶、过滤，获得二羟基溴代苯甲醛；3)环化反应是用二囟甲烷作缩合剂，按二羟基溴代苯甲醛、碳酸钾、氧化铜、二囟甲烷、DMF和甲苯的重量份配比＝1∶1.9∶0.23∶0.78∶1.5∶10备料，先将二羟基溴代苯甲醛、碳酸钾、氧化铜、二囟甲烷和DMF加入到耐酸反应釜中，用N2气驱除釜中的空气，在N2保护下快速搅拌并升温至100-120℃反应1-3小时，冷却至室温，再将反应液过滤，转入蒸馏釜中回收DMF后用甲苯溶解残余物，同时加入活性炭脱色，加热至110℃回流20-30分钟，然后过滤、冷却结晶、干燥，获得溴代邻位胡椒醛产品。
2.按照权利要求1所述的溴代邻位胡椒醛制备工艺，其特征是在环化反应中所用的缩合剂二囟甲烷是二氯甲烷。
3.按照权利要求1所述的溴代邻位胡椒醛制备工艺，其特征是在环化反应中所用的缩合剂二囟甲烷是二溴甲烷。
全文摘要
本发明属杂环化合物,是一种溴代邻位胡椒醛的制备工艺,它以邻位香兰素为起始原料,经由溴代反应、脱甲基化反应和环化反应三步过程制得产品。本发明方法使用廉价易得的原辅材料和常规设备,工艺条件温和,产品纯度高,产率高,为工业化生产这种高附加值的重要精细化工产品开辟了一条崭新的技术路线。
文档编号C07D317/00GK1326933SQ0110855
公开日2001年12月19日 申请日期2001年6月19日 优先权日2001年6月19日
发明者谢明贵, 王世国 申请人:王世国, 谢明贵