专利名称：一种组织乏氧显像剂及其前体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有乏氧组织显像功能的氨基肟类放射性化合物及制备该化合物的前体，特别是一种含有硝基芳香基的组织乏氧显像剂及其前体。
组织乏氧是临床上多种重要疾病的一个主要特征，组织氧水平在这些疾病的诊断中十分重要。由于以往体内测定乏氧症状的困难，限制了它在临床上的应用。采用非介入性方法确定乏氧组织一直受到广泛重视，核医学技术是利用乏氧组织显像剂进行单光子发射计算机断层成像(SPECT)或正电子发射断层成像(PET)。该技术简便易行，非常适于临床推广应用。
作为放射增敏剂的硝基咪唑类化合物，其在细胞内的代谢取决于组织中可利用的氧量。利用这种特性，可以用放射性核素标记这类化合物，用于乏氧组织的显像，从而达到临床诊断的目的(Nunn,A.,et al.,Eur.J.Nucl.Med.,1995,22:265)。早在80年代初期，Chapman等(Garreeht,B.M.,Chapman,J.D.,Br.J.Radiol.,1983,26:745)就提出，放射性标记的硝基杂环化合物能提供一种非介入技术，即用体外成像的方法(PET或SPECT)测定组织中氧的水平。碳-14(14C)、氢-3(3H)、氟-18(18F)、溴-82(82Br)以及放射性碘标记的2-硝基咪唑已用于乏氧心肌和肿瘤的显像研究(Nunn,A.,et al.,Eur.J.Nucl.Med.,1995,22:265；Schneider,R.F.,et al.,Quarterly J.Nucl.Med.,1995,39:41；Groshar,D.,et al.,J.Nucl.Med.,1993,34:885；Al-Arafaj,A.,et al.,Eur,JNucl.Med.,1994,21:1338；Yeh,S.H.,et al.,J.Nucl.Med.,1994,35:205；Webb,P.,et al.,J.Labelled Compd.Radiopharm.,1990,28:257；Tewson,T.J.,Nucl.Med.Biol.,1997,24:755-760；Piert,M.,et al.,Eur.J.Nucl.Med.,1999,26:95)。然而，这些放射性核素不易获得以及昂贵的PET显像设备严重制约着这些药物的广泛研究和应用。
近年来已经合成了一系列锝-99m(99mTC)标记的2-硝基咪唑配合物，分别采用锝-二肟配合物与硼酸的加合物(BATO)及亚丙基胺肟(PnAO)类化合物为双功能连接剂(Nunn,A.,et al.,Eur.J.Nucl.Med.,1995,22:265)，其一端与99mTc螯合，另一端与2-硝基咪唑相接。
尽管BATO-硝基咪唑类化合物具有能被黄嘌呤氧化酶识别的硝基，但由于未被标记的硝基咪唑和取代硼酸的存在，它在体内与乏氧组织结合的速度并不理想。研究表明，高脂溶性的BATO类似物可能滞留在疏水膜中，而不进入胞液(Nunn,A.,et al.,Eur.J.Nucl.Med.,1995,22:265)。
1994年Linder等合成了99mTc-[PnAO-1-(2-硝基咪唑)](即BMS181321，图1)(Linder,K.E.,et al.,J.Med.Chem.,1994,37:9)，以后又合成出BMS194796(亦称BRU 59-2，图2)，这是目前研究最多的一类乏氧组织显像剂。Ballinger等(Ballinger,J.R.,et al.,J.Nucl.Med.,1996,37:1023)的研究结果显示，BMS181321可以用于实体肿瘤乏氧状态的临床研究。然而，Rumsey等(Rumsey,W.L.,et al.,J.Nucl.Med.,1995,36:1445)发现，由于BMS181321的高脂溶性而导致它在体内的慢清除和高本底。Shi等发现，尽管通过体外SPECT显像，可以检测到狗的心肌对BMS181321有较高的滞留，但是低的心/肝浓度比使其很难用于平面显像，这也限制了它在临床中的心肌显像(Shi,C.Q.-X.,et al.,J.Nucl.Med.,1995,36:1078)。
氨基肟由于合成简单，易与某些金属离子镍(Ni2+)、铜(Cu2+)、银(Ag+)、钴(Co2+)等形成带颜色的稳定的配合物。在很早以前，就用来作为一种分析试剂，甚至可以用来做定量分析(Eloy,F.,et al.Chem.Rev.,1962,62:155)。但是，直到最近日本的一个研究小组才将氨基肟用于标记99mTc(Nakayama,M.,et al.,Nucl.Med.Commun.,1992,13:445；Nakayama,M.,et al.,Appl.Radiat./sot.,1994,45:735)。
总之，目前乏氧显像剂的脂溶性太高，合成路线长，有待于进一步改善。
本发明的目的是提供一种合成简单，亲水性好，可以明显改善乏氧组织显像质量的乏氧显像剂。
本发明的组织乏氧显像剂，包含硝基芳香氨基肟配体，还原态的锝-99m，以及该配体与锝-99m形成的配位结构。
本发明的制备组织乏氧显像剂的前体，其结构为 其中，R代表硝基芳香基团，R’代表C0～C8的亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚炔基或者其取代物；R’更可以是乙撑基；R”为H，或烷基，或者取代烷基。R可为硝基咪唑或者经取代的硝基咪唑，比如R为2-硝基咪唑或4-硝基咪唑。
本发明合成一类带有硝基的芳香族氨基肟作为组织乏氧显像剂的前体，合成只有两步且非常容易；该显像剂亲水性好，正辛醇与水的分配比为0.04，而BMS181321的分配比高达40；99mTc具有优良的核性质，是当前核医学显像的最常用的放射性核素，标记可以在短时间内完成且标记率高。用该前体制成的组织乏氧显像剂由于其特殊结构(见图3)，可以明显改善乏氧组织的显像质量。
本发明的组织乏氧显像剂与现有乏氧显像剂的动物体内分布比较见图4。
图1 BMS181321结构2 BMS194796结构3一种具有本发明所述特征的组织乏氧显像剂结构图其中，R代表硝基芳香基团；R’为C0～C8的亚烷基，或亚环烷基，或亚烯基，或亚炔基，或者它们的取代物；R”为H，或烷基，或者取代烷基。
图4本发明与现有乏氧显像剂的动物体内分布比较此表中动物为荷瘤小鼠，数据取自注射后2小时参考文献(1)Grunbaum,Z.,et al.,J.Nucl.Med.,1987,28:68-75.
(2)Mannan,R.H.,et al.,J Nucl.Med.,1991,32:1764-1770.
(3)Ballinger,J.R.,et al.,J.Nucl.Med.,1996,37:1023-1031.
图5离体肿瘤与各脏器、组织的单位重量放射性比值实施例本发明先将带有硝基的芳香族化合物按照常规方法氰基化，然后该中间产物再与羟胺反应，生成相应的氨基肟配体，也可以利用其它方法合成带有硝基的芳香族氨基肟(Eloy,F.,et al.,Chem.Rev.,1962,62:155)，然后用其作为前体制备组织乏氧显像剂。
在10ml甲醇中加入40mg 1-β-氰乙基-2-硝基咪唑，1.2mmol的羟胺的甲醇溶液，N2气保护，回流18小时。减压蒸去溶剂。以乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶柱分离。减压蒸去溶剂，无水乙醇/石油醚重结晶，得到淡黄色晶体22mg，产率46％。熔点118-119℃。以氘代二甲基亚砜为溶剂，1H核磁共振化学位移为2.50(三重峰，2H,CH2),4.56(三重峰，2H,CH2),5.49(单峰，2H,NH2),7.15(单峰，1H，咪唑基H)，7.56(单峰，1H，咪唑基H)，8.94(单峰，1H,OH)，此外，未检测到其它峰。该晶体为1-氨基-3-(2-硝基咪唑)丙醛肟(化合物Ⅰ)。
在10ml甲醇中加入1.7g 1-β-氰乙基-4-硝基咪唑，20mmol的羟胺的甲醇溶液，N2气保护，回流20小时。减压蒸去溶剂。以乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶柱分离。减压蒸去溶剂，无水甲醇/石油醚重结晶，得到无色晶体0.76g，产率38％。熔点128.5-130℃。以氘代丙酮为溶剂，1H核磁共振化学位移为2.62(三重峰，2H,CH2),4.36(三重峰，2H,CH2),5.21(单峰，2H,NH2),7.63(单峰，1H,咪唑基H)，8.11(单峰，1H，咪唑基H),8.38(单峰，1H,OH)，此外，未检测到其它峰。该晶体为1-氨基-3-(4-硝基咪唑)丙醛肟(化合物Ⅱ)。
权利要求
1．一种组织乏氧显像剂，其特征在于它包含硝基芳香氨基肟配体，还原态的锝，以及该配体与锝形成的配位结构。
2．如权利要求1所述的组织乏氧显像剂的前体，其结构为 其中，R代表硝基芳香基团；R’为C0～C8的亚烷基，或亚环烷基，或亚烯基，或亚炔基，或者它们的取代物；R”为H，或烷基，或者取代烷基。
3．如权利要求2所述的组织乏氧显像剂的前体，其特征在于R’代表乙撑基。
4．如权利要求2所述的组织乏氧显像剂的前体，其特征在于R为硝基咪唑或者经取代的硝基咪唑。
5．如权利要求4所述的组织乏氧显像剂的前体，其特征在于R为2-硝基咪唑或4-硝基咪唑。
全文摘要
本发明涉及一种组织乏氧显像剂及其前体。该前体为带硝基的芳香氨基肟类化合物。以该化合物作为配体,与锝－99m形成配合物,得到锝－99m－氨基肟类乏氧显像剂。该乏氧显像剂合成简单,亲水性好,可以明显改善乏氧组织的显像质量,可广泛应用于医疗显像领域。
文档编号C07D233/00GK1314185SQ0111003
公开日2001年9月26日 申请日期2001年3月27日 优先权日2001年3月27日
发明者王祥云, 禇泰伟 申请人:北京大学