专利名称：化学合成法生产腺苷的工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物的合成工艺，特别是一种化学合成法生产腺苷的工艺。
背景技术：
腺苷即腺嘌呤核苷(adenosine)，在生理代谢过程中起着调控作用，具有抗癫痫和强效扩张冠脉的作用，可用于治疗心绞痛、心机梗塞、动脉硬化、原发性高血压、中风后遗症等病症。同时，它还是重要的医药中间体，可用于合成治疗恶性肿瘤药物8-氯腺苷，合成高能药物三磷酸腺苷等。另外，实验表明，腺嘌呤核苷的6-位取代衍生物还可能发展成为新型的抗病毒、抗爱滋病药物。因此腺苷具有极广阔的市场开发前景。然而，目前市场上供应的腺苷主要是用生物降解法生产，这种生产方法的缺点，一是成本高，二是受原材料限制不能满足日益增大的市场需要。为寻求化学合成法生产腺苷新工艺，化学工作者研究了多种合成腺苷方法，但均由于反应步骤多、原料贵、收率低，其成本大大超过生物降解法的成本，所以一直未能形成工业化生产。
1993年的《化学学报ACTA CHIMICA SINICA 1993》上发表了“嘌呤N-6-吡啶盐中间体及其在嘌呤核苷合成上的应用”一文，作者是朱莉亚、林紫云、梁晓天和林太熊。该文报导了以次黄苷为原料、经酯化得三乙酰化次黄苷(I)，再在吡啶溶剂中与4-氯苯磷酰二氯反应，形成嘌呤N-6-吡啶中间体(II)，该中间体(II)分别与碱性强弱不同的胺或氨及2mol·dm-3NaOH的醇溶液在室温反应，可方便地合成6-NH2，6-OCH3以及6-OCH2CH2-9(β-D-呋喃核糖)嘌呤衍生物。其合成路线如下 a.4-ClPhOPOCl2/Py；b.吗啡啉、CH3CH2、(CH3)2NH、六氢吡啶/CH3OH；c.NH3/MeOH
该合成的总效率为44.95％，虽然较其它文献的收率有提高，但由于所用原料和溶剂量大而昂贵，如四氯苯磷酰二氯(市价1000元/Kg)，吗啡啉(80元/Kg)，吡啶(35元/Kg)，乙酸乙酯等均用量很大，按文献计算每制取1Kg腺苷，仅所需原料成本即达5000元左右，加以其他费用和利润，每Kg的价格在7000元左右，而现在生物降解法腺苷的售价为1200元/Kg，因此，该合成工艺不能实现工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是寻求一种合成路线短、所用溶剂易得、价格低且用量少、适合工业化生产，其成本低于现有生物降解法生产腺苷的成本的化学合成法生产腺苷的新工艺。本发明的技术方案是，化学合成法生产腺苷的工艺，其特征在于其合成路线为 其合成步骤有以下步骤(1)次黄嘌呤(I)在有机碱溶液中用氯代试剂反应制取化合物(II)，其氯代试剂可选用C1～C8的脂肪酰氯、芳香酰氯或无机酰氯，如乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、磷酰氯等，其用量是化合物(I)的2～12倍；反应溶剂选用有机碱液体，如N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成无特别限定，溶剂用量为化合物(I)的2～5倍；此反应需加热至回流，回流时间为1～6h，回流后先真空浓缩，回收过量的氯化试剂和溶剂，然后用合适的溶剂溶解，合适的溶剂可选用氯代烃、芳烃、乙腈、乙酸的酯类、二氧六环等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其混合比没有特别限定；通入HCl气体至有大量沉淀生成并有HCl气体逸出为止；抽滤，固体物用水和乙醇的混合液溶解，乙醇和水的比例可以任选，再用氨水调节PH至6～7，用活性炭脱色后冷却结晶得6-氯嘌呤(II)；(2)化合物(II)与α，β-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖(III)在催化剂催化作用下缩合反应制备6-氯-9-(β-D-2`，3`，5`-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤(IV)，其所用的催化剂可以是磷酸酚酯类化合物或者卤代锡、卤代钛等路易斯酸类化合物，催化剂的用量为化合物(II)的0.1～1.0％，化合物(III)的α、β异构体的比例组成没有特别的限定，其用量是化合物(II)的2～5倍，缩合反应温度为80～140℃，缩合反应是立体专一的，β异构体的含量≥99％；缩合反应时应及时移去生成物乙酸，所得粗产品用2～4倍的溶剂溶解，该溶剂可以选择芳香化合物、C1～C10的氯代烷烃或烯烃，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别限定，将自然冷却后析出的絮状物抽滤除去，再用3～5倍的C1～C4脂肪醇或C1～C6的醛酮溶解，冷却后析出过量的α，β-1，2，3，5-四乙酰基核糖，过滤，回收利用，将滤液真空浓缩得化合物(IV)；(3)化合物(IV)加压氨解，其所用氨解液可选用C1～C4的脂肪醇溶解NH3的饱和溶液，其氨解压力为0.5～2.5MPa，氨解时间1～15h，然后减压，浓缩，回收溶剂，浓缩液冷却后析出的固体，同乙醇/水重结晶，乙醇与水的比例可以任选，即得到腺苷(V)。
(1)中的溶剂用量为化合物(I)的2～4倍；所述的回流时间为1～3h；所述乙醇与水的比例为40∶60。
(2)中的催化剂为双对硝基苯磷酸酯，其用量为化合物(II)的0.2～0.5％；所述的缩合反应温度为100～140℃。
(1)中的乙醇与水的比例为1∶1。
三、。本发明由于具有化学合成路线合理，所选用的溶剂、催化剂等原料均为市场上容易得到且价格低、用量小，工艺步骤少，无专用设备，合成反应容易实施，产品稳定可控，成本低等优点，因此，本发明为满足日益增大的市场需要提供了保证。
本发明的工艺具有以下显著特点1.各种原材料易得、价格低且用量均降到了最低限量。
2.合成路线合理，工艺步骤少，操作简单，易控，产品质量稳定，收率高。目前已建立的生产线月生产量可达到3吨，其价格远低于生物制取法产品的价格。
3.各步反应的废液、废气均可进行合理的回收利用，既友好环境又降低了成本。
具体实施例方式实施方式1(1)在2000升带有搅拌的搪瓷反应釜中加入150Kg次黄嘌呤(I)和900～1300升磷酰氯以及300～450升的N，N-二甲基苯胺，搅拌下加热回流1～2h，真空浓缩至干，蒸出过量的磷酰氯回收利用，在残留物中加入1300～1600升二氯甲烷，在冷却下通入HCl气体反应至有HCl气体逸出为止，抽滤，滤液通过精馏回收溶剂，固体物用40％的乙醇水溶液溶解后，用氯水调PH＝6～7，用活性碳脱色，热过滤，滤液自然冷却后抽滤，固体物真空干燥得化合物(II)6-氯嘌呤136～154Kg，其转化率为80～90％；(2).在2000升带有搅拌的搪瓷反应釜中加入400Kgα，β-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖(III)、100Kg化合物(II)和0.2～0.5Kg双对硝基苯磷酸酯，搅拌下加热至120～135℃，抽真空将反应生成的乙酸及时移出，发应完毕后，拆除真空，立即加入200～350升二甲苯，冷却后抽滤，滤液中加入1400～1700升石油醚，搅拌后静置，将胶状物上层的石油醚分离并精馏回收，胶状物用300～500升乙醇溶解，冷却静止3～5h，滤液回收，析出过量的α，β-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖，滤液真空浓缩得6-氯-9-(β-D-2`，3`，5`-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤(IV)190～208Kg，其转化率为70～75％；(3)在1500升不锈钢中压反应釜中加入200Kg(IV)和100～120升0℃饱和的氨甲醇，加热升压至1.5～2.0Mpa，保持6～10h，冷却后回收氨甲醇，得残留物即为腺苷粗品，用乙醇∶水＝1∶1的溶液重结晶，得白色柱状晶体，即腺苷产品(V)106～115Kg，其转化率为85～92％。
实施方式2(1)在2000升带有搅拌的搪瓷反应釜中加入150Kg次黄嘌呤(I)和900～1300升磷酰氯及300～400升的N，N-二甲基苯胺，搅拌下加热回流1～2h，真空浓缩至干，蒸出过量的磷酰氯回收利用，在残留物中加入1300～1600升二氯甲烷，在冷却下通入HCl气体反应至有HCl气体逸出为止，抽滤，滤液通过精馏回收溶剂，固体物用40％的乙醇水溶液溶解后，用氯水调PH＝6～7，用活性碳脱色，热过滤，滤液自然冷却后抽滤，固体物真空干燥得化合物(II)6-氯嘌呤136～154Kg，其转化率为80～90％；(2).在2000升带有搅拌的搪瓷反应釜中加入400Kgα，β-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖(III)、100Kg化合物(II)和200～300Kg四氯化锡，搅拌下加热至120～135℃，抽真空将反应生成的乙酸及时移出，发应完毕后，拆除真空，立即加入200～350升二甲苯，冷却后抽滤，滤液中加入1400～1700升石油醚，搅拌后静置，将胶状物上层的石油醚分离并精馏回收，胶状物用300～500升乙醇溶解，冷却静止3～5h，滤液回收，析出过量的α，β-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖，滤液真空浓缩得6-氯-9-(β-D-2`，3`，5`-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤(IV)190～208Kg，其转化率为70～75％；(3)在1500升不锈钢中压反应釜中加入200Kg(IV)和100～120升0℃饱和的氨甲醇，加热升压至1.5～2.0Mpa，保持6～10h，冷却后回收氨甲醇，得残留物即为腺苷粗品，用乙醇∶水＝1∶1的溶液重结晶，得白色柱状晶体，即腺苷产品(V)106～115Kg，其转化率为85～92％。
实施方式3(1)在2000升带有搅拌的搪瓷反应釜中加入150Kg次黄嘌呤(I)和700～1000升四氯化锡及300～400升的N，N-二乙基苯胺，搅拌下加热回流1～2h，真空浓缩至干，蒸出过量的磷酰氯回收利用，在残留物中加入1300～1600升氯仿，在冷却下通入HCl气体反应至有HCl气体逸出为止，抽滤，滤液通过精馏回收溶剂，固体物用40％的乙醇水溶液溶解后，用氯水调PH＝6～7，用活性碳脱色，热过滤，滤液自然冷却后抽滤，固体物真空干燥得化合物(II)6-氯嘌呤136～154Kg，其转化率为80～90％；(2).在2000升带有搅拌的搪瓷反应釜中加入400Kgα，β-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖(III)、100Kg化合物(II)和0.2～0.5Kg双对硝基苯磷酸酯，搅拌下加热至120～135℃，抽真空将反应生成的乙酸及时移出，发应完毕后，拆除真空，立即加入200～350升二甲苯，冷却后抽滤，滤液中加入1400～1700升石油醚，搅拌后静置，将胶状物上层的石油醚分离并精馏回收，胶状物用300～500升乙醇溶解，冷却静止3～5h，滤液回收，析出过量的α，β-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖，滤液真空浓缩得6-氯-9-(β-D-2`，3`，5`-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤(IV)190～208Kg，其转化率为70～75％；(3)在1500升不锈钢中压反应釜中加入200Kg(IV)和100～120升0℃饱和的氨甲醇，加热升压至1.5～2.0Mpa，保持6～10h，冷却后回收氨甲醇，得残留物即为腺苷粗品，用乙醇∶水＝3∶7的溶液重结晶，得白色柱状晶体，即腺苷产品(V)106～115Kg，其转化率为85～92％。
权利要求
1.化学合成法生产腺苷的工艺，其特征在于其合成路线为 其合成步骤有以下步骤(1)次黄嘌呤(I)在有机碱溶液中用氯代试剂反应制取化合物(II)，其氯代试剂可选用C1～C8的脂肪酰氯、芳香酰氯或无机酰氯，如乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、磷酰氯等，其用量是化合物(I)的2～12倍；反应溶剂选用有机碱液体，如N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成无特别限定，溶剂用量为化合物(I)的2～5倍；此反应需加热至回流，回流时间为1～6h，回流后先真空浓缩，回收过量的氯化试剂和溶剂，然后用合适的溶剂溶解，合适的溶剂可选用氯代烃、芳烃、乙腈、乙酸的酯类、二氧六环等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其混合比没有特别限定；通入HCl气体至有大量沉淀生成并有HCl气体逸出为止；抽滤，固体物用水和乙醇的混合液溶解，乙醇和水的比例可以任选，再用氨水调节PH至6～7，用活性炭脱色后冷却结晶得6-氯嘌呤(II)；(2)化合物(II)与α，β-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖(III)在催化剂催化作用下缩合反应制备6-氯-9-(β-D-2`，3`，5`-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤(IV)，其所用的催化剂可以是磷酸酚酯类化合物或者卤代锡、卤代钛等路易斯酸类化合物，催化剂的用量为化合物(II)的0.1～1.0％，化合物(III)的α、β异构体的比例组成没有特别的限定，其用量是化合物(II)的2～5倍，缩合反应温度为80～140℃，缩合反应是立体专一的，β异构体的含量≥99％；缩合反应时应及时移去生成物乙酸，所得粗产品用2～4倍的溶剂溶解，该溶剂可以选择芳香化合物、C1～C10的氯代烷烃或烯烃，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别限定，将自然冷却后析出的絮状物抽滤除去，再用3～5倍的C1～C4脂肪醇或C1～C6的醛酮溶解，冷却后析出过量的α，β-1，2，3，5-四乙酰基核糖，过滤，回收利用，将滤液真空浓缩得化合物(IV)；(3)化合物(IV)加压氨解，其所用氨解液可选用C1～C4的脂肪醇溶解NH3的饱和溶液，其氨解压力为0.5～2.5MPa，氨解时间1～15h，然后减压，浓缩，回收溶剂，浓缩液冷却后析出的固体，同乙醇/水重结晶，乙醇与水的比例可以任选，即得到腺苷(IV)。
2.根据权利要求1所述的化学合成法生产腺苷的工艺，其特征在于所述步骤(1)中的溶剂用量为化合物(I)的2～4倍；所述的回流时间为1～3h；所述乙醇与水的比例为40∶60。
3.根据权利要求1所述的化学合成法生产腺苷的工艺，其特征在于所述步骤(2)中的催化剂为双对硝基苯磷酸酯，其用量为化合物(II)的0.2～0.5％；所述的缩合反应温度为100～140℃。
4.根据权利要求所述的化学合成法生产腺苷的工艺，其特征在于所述步骤(1)中的乙醇与水的比例为1∶1。
全文摘要
本发明公开了一种化学合成法生产腺苷的工艺，该生产工艺有以下步骤(1)次黄嘌呤(I)在有机碱溶液中用氯试剂氯代制取化合物(II)；(2)化合物(II)与α，β－1，2，3，5－四乙酰基呋喃核糖(III)在磷酸酚酯类化合物的催化作用下缩合反应制备6－氯－9－(β－D－2’，3’，5’－三乙酰基呋喃核糖)嘌呤(IV)；(3)化合物(IV)经加压氨解制取腺苷(V)。本发明与现有化学合成法相比，具有以下显著优点1、所用原料易得价廉；2、工艺步骤少，合成反应容易实施，中间产品与最终产物质量可控；3、所用各种原料用量均降到最低限量，降低了生产成本；4、各步反应的废液、废气均可回收利用，有利于友好环境。
文档编号C07H19/16GK1408720SQ0112752
公开日2003年4月9日 申请日期2001年9月30日 优先权日2001年9月30日
发明者渠桂荣, 董春红, 杨西宁, 蔡玉瑛, 田郑刚, 郭海明, 王秀强 申请人:河南师范大学, 新乡市华丰精细化工厂