专利名称：化学合成法生产腺苷的工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及腺苷的生产新工艺方法，具体为一种化学合成法生产腺苷的工艺。
背景技术：
根据文献报道，腺苷的化学合成法有多种合成路线。其中以腺苷酸、2-甲基硫代腺苷、8-巯基-9-甲基腺嘌呤和5-氨基-4-氰基-1-咪唑-呋喃核糖和2，8-二氯嘌呤为起始原料的合成路线，或因所用原料(特别是起始原料)价格高；或因合成路线较长，工艺条件要求高，均难以应用于大规模合成中。
比较适于工业生产的合成路线有以下三种1、以2’，3’，5’-三乙酰基次黄苷为起始原料，将其溶于无水吡啶中，用4-氯苯磷酰二氯作缩合剂，与1，2，4，-三氮唑在室温反应得N-6-吡啶盐-9-(β-D-2’，3’，5’-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤，再将上述产物溶于饱和氨甲醇溶液中氨解，得腺苷，总产率为62％。
2、以次黄嘌呤为起始原料，经与三氯氧磷反应制得6-氯嘌呤，再与四乙酰核糖在特制催化剂的作用下得到6-氯-9(β-D-2’，3’，5’-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤，最后在饱和氨甲醇溶液中得到腺苷，总产率为45％。
3、以肌苷为起始原料，用过量的醋酐将肌苷乙酰化，得到的三乙酰肌苷用Vilsmeier试剂氯化，得到氯乙酰化肌苷，氯乙酰化肌苷经脱乙酰基，得到氯化肌苷，再通过液氨进行氨基化作用，从而将肌苷转化为腺苷。总的重量收率52.2％。
以上三条合成路线均具有合成路线较短，经济效益较好的特点，但相比较而言，第三条路线更好一点，这是因为(1)起始原料肌苷价格较低，产率较高。
(2)三乙酰基次黄苷和次黄嘌呤是肌苷的衍生产品，直接用肌苷合成腺苷缩短了合成路线。有利于降低生产成本。
(3)所用起始原料肌苷能保证原料的供应和质量，且减少了外购运输等方面的费用，有利于降低生产成本。同时，也有利于扩大肌苷的生产。
第三条合成路线虽然优于第一、二条路线，但也存在以下几个主要问题
(1)氯化反应温度为110℃，罐压维持在74～79公斤，必须在耐高压的反应罐中进行，这给工业生产带来了很大的困难。而且反应时间长(氯化反应要求30小时以上)，从而降低了生产能力。
(2)氯乙酰化肌苷的脱乙酰基反应要求在小于0℃的温度下放置反应5～30小时，由于反应温度低，给工业生产也带来了一定的困难。
(3)肌苷的乙酰化反应要求在碱存在下用过量的醋酐作酰化剂，且所述的碱优选吡啶。由于乙酰化使用大量的吡啶，不仅增加了生产成本而且给吡啶和醋酐的回收利用造成了一定的困难。
发明内容
为了探索一种合成路线短、工艺条件易于达到、经济效益较好的腺苷的合成方法，我们在学习以上三条合成路线，特别是第三条合成路线的基础上，经过研究探索、反复实验，提出了一种化学合成法生产腺苷的新工艺。
本发明的技术方案是化学合成法生产腺苷的工艺，以肌苷为起始原料，其特征在于将肌苷在无水醋酸钠存在条件，用过量醋酐乙酰化，得到乙酰化肌苷，乙酰化肌苷在溶剂吡啶中经三氯氧磷氯化，得到氯-乙酰化肌苷，氯-乙酰化肌苷在保持一定氨压的氨/甲醇溶液中氨解反映，得到产物腺苷粗品；经精制即可得腺苷的合格产品；其合成路线为 其合成步骤为(1)酰化反应在干燥的反应釜内加入醋酐及无水醋酸钠，加热至80～85℃时，分批加入肌苷；加料完毕，保温反应0.5～1小时；减压蒸馏至无液滴蒸出时，加入1.5倍于肌苷的纯水，搅拌降温，降至5-10℃时离心，结晶烘干即得白色三乙酰肌苷；(2)氯化反应a、在干燥的反应釜中，加入三乙酰肌苷和吡啶在搅拌下降温至5-10℃，缓慢加入三氯氧磷，保温反应10～20小时，尔后冷却至10-15℃；
b、将上述反应液缓慢加入到冷却至5℃的甲醇中，流加过程中控制反应温度在15-20℃，流加结束后，再加入适量吗啉；(3)氨解反应a、在干燥的氨解反应釜中加入甲醇，通氨至饱和并冷却降温至5-10℃，尔后加入上步得到的氯化反应液，控制氨解反应釜内温度在10-15℃；将氯化反应液转移完毕后，加压通氨，保温保压反应10～20小时；b、保温保压反应结束后，排除釜内氨气，将料液转移至蒸馏釜内；常压蒸馏，回收溶剂；当釜内温度达到90～95℃时，停止蒸馏，向蒸馏釜内加入1～1.2倍于乙酰化肌苷的甲醇，搅拌溶解后，冷却至0-5℃离心，即得腺苷粗品；腺苷粗品用纯净水重结晶，并用活性炭脱色后，即得精制后的腺苷。
本发明进一步的技术方案是合成步骤(1)中醋酐的用量为肌苷的1.5～2倍，无水醋酸钠的用量为肌苷的8～9％，保温反应温度为115℃～125℃。最好为120℃。
合成步骤(2)中吡啶的用量为三乙酰肌苷的1.5～2倍，甲醇的用量为三乙酰肌苷的1～1.2倍，吗啉的用量为三乙酰肌苷的6.5～7％，保温反应温度为30～60℃。最好为45℃～50℃。
合成步骤(3)中所述保温保压氨解反应，其温度10～30℃，压力为0.15～0.35Mpa；所述甲醇的用量为三乙酰肌苷的3～5倍。
合成步骤(3)中所述粗品腺苷精制时所用纯水的量为腺苷粗品的5～7倍，5℃以下离心，并用50％的乙醇洗涤。
本发明的有益效果是该生产工艺，较好的解决了现有技术中第三条合成路线存在的问题，确立了自己的一条合成路线，使之更适于工业生产，取得了较好的效果。腺苷符合《美国药典24版》的质量标准，腺苷的总收率为53％。
解决的主要问题(1)在常温和低压下进行氨化反应，解决了原工艺氨化反应温度高，需在耐高压反应器中进行的问题，降低了设备投资，易于实现工业化生产。
(2)氯乙酰化肌苷的脱乙酰基反应，反应温度由0℃以下改为5℃以下。工艺上易于实现且利于降低生产成本。
(3)氯乙酰化肌苷的脱乙酰基和氨化反应的总的反应时间由20～100小时缩短至15小时，从而大大缩短了生产周期。
(4)乙酰化肌苷卤化反应生成氯-乙酰化肌苷后不经浓缩和分离，反应液直接用于脱乙酰基反应，从而简化了生产工艺。
(5)肌苷的乙酰化一步，碱性条件由吡啶或醇钠改为乙酸钠，重量收率达141％，比原工艺高出16％。
具体实施例方式
合成工艺1、三乙酰肌苷的合成在干燥反应釜内加入计算量的乙酐及无水乙酸钠，加热至82℃时，少量多次加入肌苷，温度控制在120℃以下。加完肌苷后，120℃保温反应30分钟。减压蒸馏至无液滴产生。降温至0℃离心，用适量冷纯水洗结晶至PH5。烘干。得白色三乙酰肌苷结晶。熔点242～243℃，收率96％，纯度99％以上。
2、嘌呤碱6位羟基的卤化(1)在干燥的反应釜中加入三乙酰肌苷和计算量的吡啶，搅拌降温至10℃以下，然后慢慢滴加(或流加)三氯氧磷，加毕升温至45～50℃，保温反应14小时，尔后冷却降温至0℃。
(2)在干燥的反应釜中加入适量的无水甲醇，降温至0℃以下，缓慢加入上述反应液。流加完毕后，再加入适量吗啉。在流加过程中，温度应控制在10℃以下。
3、氨解反应，制备腺苷粗品在干燥的反应釜中加入计算量的无水甲醇。通氨至饱和，并继续降温至5℃以下。将上述反应液缓慢加入饱和的氨的甲醇溶液中。控制罐内温度在15℃以下。流加完毕后加压通氨，当罐内氨压达到一定压力时，停止通氨并关闭进氨阀。于室温保温反应15小时(罐内氨压会升高)。反应结束，将料液转移至浓缩罐中，常压蒸馏。分别回收72℃前馏分和72℃后馏分。当罐内温度上升到92℃时，向罐中加入适量甲醇，降温至5℃以下离心，得腺苷粗品。
4、腺苷粗品的精制将腺苷粗品投入反应釜中，加入计算量的纯化水，在搅拌下加热至溶清，然后加入适量活性炭，回流20～30分钟。过滤，将滤液降温至5℃以下离心，将结晶烘干，得白色腺苷结晶。
本发明的实施例并不局限于如此，只要按本发明内容所要求的方法步骤，均可实施。
权利要求
1.化学合成法生产腺苷的工艺，以肌苷为起始原料，其特征在于将肌苷在无水醋酸钠存在条件，用过量醋酐乙酰化，得到乙酰化肌苷，乙酰化肌苷在溶剂吡啶中经三氯氧磷氯化，得到氯-乙酰化肌苷，氯-乙酰化肌苷在保持一定氨压的氨/甲醇溶液中氨解反映，得到产物腺苷粗品；经精制即可得腺苷的合格产品；其合成路线为
2.化学合成法生产腺苷的工艺，其特征在于，其合成步骤为(1)酰化反应在干燥的反应釜内加入醋酐及无水醋酸钠，加热至80～85℃时，分批加入肌苷；加料完毕，保温反应0.5～1小时；减压蒸馏至无液滴蒸出时，加入1.5倍于肌苷的纯水，搅拌降温，降至5-10℃时离心，结晶烘干即得白色三乙酰肌苷；(2)氯化反应a、在干燥的反应釜中，加入三乙酰肌苷和吡啶在搅拌下降温至5-10℃，缓慢加入三氯氧磷，保温反应10～20小时，尔后冷却至10-15℃；b、将上述反应液缓慢加入到冷却至5℃的甲醇中，流加过程中控制反应温度在15-20℃，流加结束后，再加入适量吗啉；(3)氨解反应a、在干燥的氨解反应釜中加入甲醇，通氨至饱和并冷却降温至5-10℃，尔后加入上步得到的氯化反应液，控制氨解反应釜内温度在10-15℃；将氯化反应液转移完毕后，加压通氨，保温保压反应10～20小时；b、保温保压反应结束后，排除釜内氨气，将料液转移至蒸馏釜内；常压蒸馏，回收溶剂；当釜内温度达到90～95℃时，停止蒸馏，向蒸馏釜内加入1～1.2倍于乙酰化肌苷的甲醇，搅拌溶解后，冷却至0-5℃离心，即得腺苷粗品；腺苷粗品用纯净水重结晶，并用活性炭脱色后，即得精制后的腺苷。
3.根据权利要求2所述的化学合成法生产腺苷的工艺，其特征在于合成步骤(1)中醋酐的用量为肌苷的1.5～2倍，无水醋酸钠的用量为肌苷的8～9％，保温反应温度为115℃～125℃。
4.根据权利要求2所述的化学合成法生产腺苷的工艺，其特征在于合成步骤(2)中吡啶的用量为三乙酰肌苷的1.5～2倍，甲醇的用量为三乙酰肌苷的1～1.2倍，吗啉的用量为三乙酰肌苷的6.5～7％，保温反应温度为30～60℃。
5.根据权利要求2所述的化学合成法生产腺苷的工艺，其特征在于合成步骤(3)中所述保温保压氨解反应，其温度10～30℃，压力为0.15～0.35Mpa；所述甲醇的用量为三乙酰肌苷的3～5倍。
6.根据权利要求2所述的化学合成法生产腺苷的工艺，其特征在于合成步骤(3)中所述粗品腺苷精制时所用纯水的量为腺苷粗品的5～7倍，5℃以下离心，并用50％的乙醇洗涤。
全文摘要
化学合成法生产腺苷的工艺，主要解决腺苷生产工艺方法工业化生产问题。以肌苷为起始原料，将肌苷在无水醋酸钠存在条件，用过量醋酐乙酰化，得到乙酰化肌苷，乙酰化肌苷在溶剂吡啶中经三氯氧磷氯化，得到氯—乙酰化肌苷，氯—乙酰化肌苷在保持一定氨压的氨/甲醇溶液中氨解反映，得到产物腺苷粗品；经精制即可得腺苷的合格产品。该生产工艺，较好的解决了现有技术中第三条合成路线存在的问题，确立了自己的一条合成路线，使之更适于工业生产，取得了较好的效果。腺苷符合《美国药典24版》的质量标准，腺苷的总收率为53％。是一种合成路线短、工艺条件易于达到、经济效益较好的腺苷的合成方法。
文档编号C07H19/00GK1727356SQ20051004419
公开日2006年2月1日 申请日期2005年7月29日 优先权日2005年7月29日
发明者张传鼎 申请人:济南明鑫制药有限公司