专利名称：喷昔洛韦钠—水合物的制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种喷昔洛韦钠一水合物的制备方法和应用，具体地说，该水合物作为原料药制成的医药制剂(如注射剂、外用制剂等)，可用于治疗因某些致病病毒引起的疾病。
背景技术：
喷昔洛韦{Penciclovir，化学名为9-[4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)but-1-yl]guanine，分子式为C10H15N5O4}是一个强效、有选择性的嘌呤类抗病毒药物。对单纯性疱疹病毒I型(HSV-1)和乙肝病毒有明显活性，它是由Michael R等人(美国专利4942166,5075445)首先发明，目前国内外均有其原料药及其制剂上市。
由于喷昔洛韦本身在水中溶解度较小(约1.7mg/ml)，在制备医药制剂特别是水溶性制剂时常需加入一定量的助溶剂，如果助溶剂加入过多，则必然会增加临床使用中的毒副作用。因此，在保证喷昔洛韦药效的前提下，如何提高其溶解性能，避免临床上因使用助溶剂而引起毒副作用就显得尤为重要。由于喷昔洛韦钠及水合物在水中极易溶解(大于200mg/ml，20℃)，在制备水溶性药物制剂时大有取代喷昔洛韦的趋势。目前制备喷昔洛韦钠及其水合物有方法常用将所制备的喷昔洛韦钠水溶液进行冷冻干燥或减压干燥的方法进行制备，但采用冷冻干燥时，不仅干燥时间较长(常大于2天)、产量较低，而且还要消耗大量能耗；采用减压干燥时，同样干燥时间较长，同时还需要较为贵重仪器，样品还会因在水溶液状态下长时间加热而产生分解破坏，造成最终产品纯度较低。
另外，用喷昔洛韦钠一水合物为医药原料制备成静脉注射剂和外用制剂尚未见报道。
发明内容
鉴于现有的喷昔洛韦钠及其水合物的制备方法存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种喷昔洛韦钠一水合物的制备方法，该方法具有简便，成本低廉，质量稳定。
本发明还有一个目的是将所制备的喷昔洛韦钠一水合物作为原料药，制成注射剂和其它外用制剂，在疱疹病毒和乙肝病毒所引起的感染中的应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案将喷昔洛韦溶于氢氧化钠溶液中，调节溶液的pH值9-14，在搅拌下加入可与水互溶的惰性有机溶剂，放置，抽滤，洗涤，将所得沉淀于40-90℃减压干燥至恒重，即为喷昔洛韦钠一水合物(Penciclovir sodium hydrate)。所述的与水互溶的惰性有机溶剂为所用溶剂可与水互相溶解，且不与喷昔洛韦或喷昔洛韦钠发生化学反应，其水溶液的PH为中性。
根据本发明的技术方案，所述与水互溶的惰性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮和乙腈或其中的一种，也可以是其中的两种或它们的混合物作为溶剂。所述制备的喷昔洛韦钠-水合物作为原料药，加入药学上可接受的载体，制成静脉注射制剂及外用制剂，可用于治疗疤疹病毒感染和乙肝病毒所引起的感染。
喷昔洛韦钠一水合物的性能试验1、元素分析C40.75％；H5.63％；N21.80％；Na7.88％(分析值)C40.96％；H5.50％；N21.82％；Na7.84％(理论值)结果显示，分析值和理论值(以C10H14N5O4Na.H2O计)一致。
2、热失重及差热分析取按本发明制备的样品(实施例一的方法)进行热失重及差热分析。结果，本法制备的样品在80℃前无失重现象，即样品中无游离水或挥发性溶剂，80℃-120℃失重约6.4％，这与样品中含1分子结晶水的结果(理论值6.1％)一致，差热分析结果表明本品在90-110℃之间有吸热峰，说明样品中含有结晶水或结晶溶剂。
3、干燥失重及水分分析将本发明制备的样品(实施例一的方法)在115℃干燥至恒重，减失重量为6.6％；另按卡氏水分测定法测定其中的水分，水分测定结果为6.8％，两种结果一致。这表样品中仅含有水分，不含其它溶剂。
综合元素分析、热失重和差热分析结果，可以证明样品中含有1分子的结晶水。
4、纯度试验参照中国药典2000版(二部)有关阿昔洛韦(第332页)检查项下的高效液相色谱条件及方法，同时对按不同的工艺(本法、冷冻干燥法和直接减压干燥法)制备的样品进行检查，结果表明，按本法制备的样品的含量高于其它两种方法(冷冻干燥法和直接减压干燥法)，分解产物明显低于直接减压干燥法制备的样品，即由本法制备的产品的纯度更高。
与现有的喷昔洛韦钠制备技术(冷冻干燥法和减压干燥法)比较，本发明的优点是制备工艺简单，生产成本低廉，而且产品纯度较高，质量稳定，水溶性好，临床使用安全可靠。
具体实施例方式
实施例1喷昔洛韦钠一水合物的制备方法之一取喷昔洛韦2g，加氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为11，在搅拌下加入10倍量的乙醇，继续搅拌10分钟后，放置1小时，抽滤，加乙醇洗涤3次(3×5ml)，将所得沉淀于70℃减压干燥至恒重，即得2.1g白色结晶性粉末。元素分析结果C40.75％；H5.63％；N21.80％；Na7.88％[喷昔洛韦钠-水合物(C10H14N5O4Na.H2O)理论值C40.96％；H5.50％；N21.82％；Na7.84％]。
实施例2喷昔洛韦钠一水合物的制备方法之二取喷昔洛韦2g，加氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为10，过滤除去不溶物，在搅拌下加入10倍量的甲醇，继续搅拌10分钟后，放置2小时，抽滤，加甲醇洗涤3次(3×5ml)，将所得沉淀于80℃减压干燥至恒重，即得1.7g白色结晶性粉末。
实施例3喷昔洛韦钠一水合物的制备方法之三取喷昔洛韦2g，加氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为12，在搅拌下加入10倍量的丙醇，继续搅拌10分钟后，放置2小时，抽滤，加丙醇洗涤3次(3×5ml)，将所得沉淀于70℃减压干燥至恒重，即得2.1g白色结晶性粉末。
实施例4喷昔洛韦钠一水合物的制备方法之四取喷昔洛韦2g，加氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为12，在搅拌下加入10倍量的异丙醇100ml，继续搅拌10分钟后，放置2小时，抽滤，加异丙醇洗涤3次(3×5ml)，将所得沉淀于90℃减压干燥至恒重，即得2.1g白色结晶性粉末。
实施例5喷昔洛韦钠一水合物的制备方法之五取喷昔洛韦2g，加氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为11，在搅拌下加入10倍量的丙酮，继续搅拌10分钟后，放置2小时，抽滤，加丙酮洗涤3次(3×5ml)，将所得沉淀于40℃减压干燥至恒重，即得2.2g白色结晶性粉末。元素分析结果C40.83％；H5.60％；N21.91％；Na7.80％[喷昔洛韦钠-水合物(C10H14N5O4Na.H2O)理论值C40.96％；H5.50％；N21.82％；Na7.84％]。
实施例6喷昔洛韦钠一水合物的制备方法之六取喷昔洛韦2g，加氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为11，在搅拌下加入5倍量的乙腈，继续搅拌10分钟后，放置1小时，抽滤，加乙腈洗涤3次(3×5ml)，将所得沉淀于80℃减压干燥至恒重，即得2.0g白色结晶性粉末。
实施例7喷昔洛韦钠一水合物的制备方法之七取喷昔洛韦2g，加氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为11，在搅拌下加入10倍量的甲醇∶异丙醇∶丙酮(1∶1∶1)，继续搅拌10分钟后，放置2小时，抽滤，加甲醇∶异丙醇∶丙酮(1∶1∶1)洗涤3次(3×5ml)，将所得沉淀于70℃减压干燥，即得1.7g白色结晶性粉末。
实施例8喷昔洛韦钠一水合物的制备方法之八取喷昔洛韦2g，加氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为11，在搅拌下加入10倍量的丙酮和乙醇混合溶液(V∶V＝1∶1)，继续搅拌10分钟后，放置2小时，抽滤，加丙酮洗涤3次(3×10ml)，将所得沉淀于60℃减压干燥至恒重，即得2.2g白色结晶性粉末。元素分析结果元素分析结果C40.90％；H5.71％；N21.75％；Na7.76％[喷昔洛韦钠一水合物(C10H14N5O4Na.H2O)理论值C40.96％；H5.50％；N21.82％；Na7.84％]。
实施例9喷昔洛韦钠注射液的制备取喷昔洛韦钠一水合物28g，加注射用水稀释至500ml后，分5ml灌装，即得。规格为250mg喷昔洛韦/支。使用时用合适的输液稀释至1mg/ml的浓度，供静脉滴注。用于治疗疱疹病毒感染和乙肝病毒所引起的感染。
实施例10喷昔洛韦钠冻干制剂的制备取喷昔洛韦钠一水合物28g，加注射用水稀释至250ml后，分2.5ml灌装于10ml西林瓶中，冷冻干燥即得。规格为250mg喷昔洛韦/瓶。使用时用合适的输液稀释至1mg/ml的浓度，供静脉滴注。
实施例11喷昔洛韦钠输液的制备取喷昔洛韦钠一水合物2.8g，氯化钠22.5g(或葡萄糖125g)，先加适量注射用水溶解，然后稀释至2500ml，灌装于250ml输液瓶中，供静脉滴注。
实施例12喷昔洛韦钠滴眼剂的制备取喷昔洛韦钠一水合物2.8g，先加10ml水制成溶液后，再加适量的等渗调节剂(如氯化钠、磷酸盐缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液或葡萄糖等)、及抑菌剂等，调节pH至5-9后，过滤除菌，加注射用水稀释至2500ml，灌装于滴眼瓶中，即得。使用时将药液1-2滴滴入眼睑内。一日数次。
实施例13喷昔洛韦钠外用搽剂的制备取喷昔洛韦钠一水合物2.8g，加入氮酮2.5g，加水溶解并稀释至250ml，灌装于5-20ml瓶中，规格为1％(以喷昔洛韦计)，使用时搽患处，一日数次。
实施例14喷昔洛韦钠软膏的制备取喷昔洛韦钠一水合物2.8g，加247g软膏基质混合均匀，分装于软膏管中，规格为1％(以喷昔洛韦计)，使用时涂患处，一日数次。
实施例15喷昔洛韦钠乳膏的制备取喷昔洛韦钠一水合物2.8g，加247g乳膏基质混合均匀，分装于软膏管中，规格为1％(以喷昔洛韦计)，使用时涂患处，一日数次。
实施例16喷昔洛韦钠凝胶的制备取喷昔洛韦钠一水合物2.8g，加247g凝胶基质混合均匀，分装于软膏管中，规格为1％(以喷昔洛韦计)，使用时涂患处，一日数次。
权利要求
1.一种喷昔洛韦钠一水合物的制备方法，该方法包括下列步骤将喷昔洛韦溶于氢氧化钠溶液中，调节溶液的pH值9-14，在搅拌下加入可与水互溶的惰性有机溶剂，放置，抽滤，洗涤，将所得沉淀于40-90℃减压干燥至恒重，即为喷昔洛韦钠一水合物。
2.根据权利要求1所述的一种喷昔洛韦钠-水合物的制备方法，其特征在于所述的与水互溶的惰性有机溶剂为所用溶剂可与水互相溶解，且不与喷昔洛韦或喷昔洛韦钠发生化学反应。
3.根据权利要求1所述一种喷昔洛韦钠-水合物的制备方法，其特征在于，与水互溶的惰性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮和乙腈或其中的一种或它们的混合物。
4.权利要求1所述的喷昔洛韦钠一水合物在疱疹病毒所引起的感染中的应用。
5.权利要求1所述的喷昔洛韦钠-水合物在乙肝病毒所引起的感染中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种喷昔洛韦钠一水合物的制备方法和应用。取喷昔洛韦溶于氢氧化钠溶液中，调节pH值，在搅拌下加入与水互溶的惰性有机溶剂，搅拌、放置、抽滤、洗涤，将所得沉淀于40－90℃减压干燥至恒重，即得喷昔洛韦钠一水合物。本发明操作简便、成本低廉，纯度较高、质量稳定、水溶性好，所得产品可作为医药原料药制备医药制剂，特别适用于制备静脉注射制剂及外用制剂。
文档编号C07D473/18GK1429826SQ0113837
公开日2003年7月16日 申请日期2001年12月30日 优先权日2001年12月30日
发明者刘万忠, 姜建国, 向江波 申请人:湖北麒麟生物科技发展有限公司