专利名称：唑来膦酸的合成新方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种唑来膦酸的合成新方法。
背景技术：
唑来膦酸(Zoledronic acid)，(1-羟基-2-咪唑-1-基亚乙基)二膦酸一水合物，化学结构式见(I)。是目前临床研究中发现的最强的新一代双膦酸盐药物，治疗由肿瘤引起的高钙血症(TIH或HCM)，这是与癌症相关的最常见的危及生命的代谢并发症。
文献报道，唑来膦酸的合成以咪唑为起始原料，经与氯乙睛加压反应，再用酸水解制得中间体咪唑乙酸，然后与亚磷酸反应得成品。但是这条路线需采用高压反应，设备要求高，并且在水解中会产生剧毒的氰化物，对生产人员的保护和三废处理均有较高的要求。
发明内容
本发明的目的是设计并实施一条新的合成路线，使反应步骤短，反应条件温和，去掉剧毒的氰化物，降低劳动强度，减少环境污染，适合工业化生产的唑来膦酸的合成新方法。
本发明唑来膦酸的合成新方法是用咪唑与卤代乙酸乙酯反应，再用酸水解，得到咪唑乙酸，然后制备唑来膦酸，其过程如下(一)咪唑乙酸制备方法1、将咪唑和卤代乙酸乙酯、无水碳酸钾、丙酮加入到带有搅拌、冷凝管及温度计的三口反应容器中，用油浴加热升温至30～50℃，反应4～6小时，冷至室温过滤，常压回收丙酮至干，残余的油状物加水，用二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，回收溶剂至干，残余物减压蒸馏，收集135℃-140℃/5mmHg馏份，得浅黄色油状物咪唑乙酸乙酯。
其反应式为 (X-F、-Cl、-Br、-I)2、将所得的咪唑乙酸乙酯浅黄色油状物投入到带搅拌、冷凝管的三口反应容器中，加入3～6N盐酸，用油浴加热至回流，保持回流2～4小时，减压蒸除溶剂，加入丙酮冷至0～-10℃放置2小时，析出白色晶体，过滤，60～90℃干燥至恒重，得到白色咪唑乙酸盐固体。
其反应式为 (二)唑来膦酸的制备1、将咪唑乙酸盐和亚磷酸、氯苯加入到带搅拌、冷凝管及温度计的三口反应器中，控制温度80℃～100℃，滴加三氯化磷，约1～2小时滴毕，有大量的黄色稠状物生成，80～100℃保温2小时，倾析法倒出氯苯。
2、残余物加入6～10N盐酸回流2～4小时，加入活性碳，趁热过滤，滤液减压浓缩，得无色油状物，加入蒸馏水，冷至0～-10℃，析出白色针状固体，减压过滤，80～100℃干燥至恒重，得唑来膦酸。其反应式为 本发明唑来膦酸的合成新方法的优点是所用原料都是国内大规模生产，原料易得，成本低，工艺流程短，生产效率高，反应条件温和，特别重要的是此工艺不产生剧毒氰化物，极大地减少了环境污染，保护了环境，适合工业化生产。
图1为咪唑乙酸制备工艺图。
图2为唑来膦酸制备工艺图。
具体实施例方式
根据图1所示，咪唑乙酸的制备将300克咪唑和450毫升氯乙酸乙酯、360克无水碳酸钾、1500毫升丙酮加入3000毫升带搅拌、冷凝管及温度计的三口反应瓶中，升温至回流，保持回流反应6小时，冷至室温过滤，常压回收丙酮至干，残余的油状物加600毫升水，用二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，常压回收溶剂至干，残余物减压蒸馏，收集135-140℃/5mmHg馏份，得220克浅黄色油状物咪唑乙酸乙酯。
其反应式为 所得的咪唑乙酸乙酯不必精制直接投入2000毫升带搅拌、冷凝管的三口反应瓶中，加入900毫升4N盐酸，升温至回流，保持回流反应2小时，减压蒸除溶剂，约剩150毫升水，加入丙酮600毫升，冷至-5℃放置2小时，析出白色片状结晶，减压过滤，70℃干燥至恒重，得白色咪唑乙酸盐酸盐固体380克。收率53.0％。
其反应式为 根据图2所示，唑来膦酸的制备将180克咪唑乙酸盐酸盐和180克亚磷酸、1000毫升氯苯加入2000毫升带搅拌、冷凝管及温度计的三口反应瓶中，升温至90℃，控温90-100℃，滴加三氯化磷190毫升，约1小时滴毕，有大量黄色粘稠状物生成，90℃保温反应2小时，倾析法倒出氯苯，残余物加入1000毫升8N盐酸回流2小时，加适量活性碳回流0.5小时，趁热过滤，滤液减压浓缩，得无色油状物，加入400毫升蒸馏水，全部溶清，再加入800毫升丙酮，-5℃放置2小时，析出白色针状固体，减压过滤，80℃干燥至恒重，得唑来膦酸145克。收率48.1％。其反应式为
权利要求
1.一种唑来膦酸的合成新方法，其特征在于(1)用咪唑与卤代乙酸乙酯反应，再用酸水解，得到咪唑乙酸；(2)用咪唑乙酸和亚磷酸反应得到唑来膦酸。
2.根据权利要求1所述的唑来膦酸的合成新方法，其特征在于咪唑乙酸的制备方法如下(1)将咪唑和卤代乙酸乙酯、无水碳酸钾、丙酮加入到带有搅拌、冷凝管及温度计的三口反应容器中，用油浴加热升温至30～50℃，反应4～6小时，冷至室温过滤，常压回收丙酮至干，残余的油状物加水，用二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，常压回收溶剂至干，残余物减压蒸馏，收集135℃-140℃/5mmHg馏份，得浅黄色油状物咪唑乙酸乙酯；其反应式为 (X-F、-Cl、-Brp、-I)(2)将所得的咪唑乙酸乙酯浅黄色油状物投入到带搅拌、冷凝管的三口反应容器中，加入3～6N盐酸，用油浴加热至回流，保持回流2～4小时，减压蒸除溶剂，加入丙酮冷至0～-10℃放置2小时，析出白色晶体，过滤，60～90℃干燥至恒重，得到白色咪唑乙酸盐固体。其反应式为
3.根据权利要求1所述的唑来膦酸的合成新方法，其特征在于唑来膦酸的制备方法如下(1)将咪唑乙酸盐和亚磷酸、氯苯加入到带搅拌、冷凝管及温度计的三口反应器中，控制温度80℃～100℃，滴加三氯化磷，约1～2小时滴毕，有大量的黄色稠状物生成，80～100℃保温2小时，倾析法倒出氯苯；(2)残余物加入6～10N盐酸回流2～4小时，加入活性碳，趁热过滤，滤液减压缩浓，得无色油状物，加入蒸馏水，冷至0～-10℃，析出白色针状固体，减压过滤，80～100℃干燥至恒重，得唑来膦酸。其反应式为
全文摘要
一种唑来膦酸的制备方法是用咪唑与卤代乙酸乙酯反应，再用酸水解，得到咪唑乙酸，然后制备唑来膦酸，其优点是所用原料都是国内大规模生产，原料易得，成本低，工艺流程短，生产效率高，反应条件温和，特别重要的是此工艺不产生剧毒氰化物，极大地减少了环境污染，保护了环境，适合工业化生产。
文档编号C07F9/00GK1472215SQ0213885
公开日2004年2月4日 申请日期2002年7月30日 优先权日2002年7月30日
发明者胡文倩, 张玉, 张耕 申请人:武汉麦林新技术开发有限公司