新的抗感染药物的制作方法

专利名称：新的抗感染药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制含RNA的病毒的化合物，及其制备和使用方法。具体地，本发明涉及丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂。
背景技术：
在美国，估计有450万美国人长期地感染HCV。尽管只有30％的急性感染有症状，但是85％以上的感染者会发展成为慢性的、持久的感染。据估算，美国1997年治疗HCV感染的费用为54.6亿美元。在世界范围内，估计有超过2亿人患有慢性HCV感染。HCV感染是造成所有慢性肝疾病的40-60％及所有肝移植的30％的原因。据CDC估计，到2010年，HCV导致的死亡数最少将增加至每年38000人。
由于病毒表面抗原的高度可变性，多重病毒基因型的存在，及经证实的免疫特异性，所以不可能在不远的将来成功地开发出疫苗。自其批准用于治疗慢性HCV感染以来，α-干扰素(单独的或与三氮唑核苷(ribavirin)的组合)已经广泛地使用。然而，下列不良作用常与该治疗有关类似流感的症状，白血球减少，血小板减少，及源于干扰素的抑郁症，以及三氮唑核苷引起的溶血性贫血(Lindsay，K.L.(1997)Hepatology 26(Suppl.1)71S-77S)。与其它5种主要HCV基因型相比，这种疗法对抗HCV基因型1导致的感染(其占已开发市场中全部HCV感染的～75％)效果很差。不幸的是，仅～50-80％的患者对该治疗有反应(通过血清HCV RNA水平的降低及肝酶的归一化进行测量)，而且在那些接受治疗的患者中，在治疗停止的六个月内有50-70％旧病复发。最近，通过引入pegylated干扰素(Peg-IFN)，初始及持续的反应率得到极大的提高，且Peg-IFN与三氮唑核苷的组合治疗构成目前最佳的标准疗法。然而，与组合治疗有关的副作用及基因型1患者反应的削弱表明，该疾病的处理方法中尚存在改进的机会。
HCV是在1989年首先通过分子扩增确定的(Choo，Q-L.等人(1989)Science 244359-362)，迄今其作为输血后非A、非B型肝炎(NANBH)最常见的致病因子而被广泛地接受(Kuo，G.等人，(1989)Science 244362-364)。由于其基因组结构和序列同源性，该病毒被指定为黄病毒科的新属。与黄病毒科的其它成员一样(如虫媒病毒(例如黄热病病毒和登革热病毒1-4型)及鼠疫病毒(例如牛病毒性腹泻病毒，绵羊瘟病毒，及传统的猪霍乱病毒(Cboo等人，1989；Miller，R.H.and R.H.Purcell(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA872057-2061))，HCV是带有包膜的病毒，其包含正极性的单链RNA分子。HCV基因组为大约9.6千碱基对(kb)，其具有长度大约340个碱基的、高度保守的、非封端5′的非翻译区(NTR)，该非翻译区充当内核糖体的进入位点(IRES)(Wang，C.Y.，Le，S.Y.，Ali，N.，Siddiqui，A.，Rna-A Publication of the RnaSociety.1(5)526-537，1995 Jul)。该要素之后是编码单个长开架读码框架(ORF)的区域，其编码～3000个氨基酸的多肽，该多肽包括结构的和非结构的病毒蛋白。
一旦进入细胞的细胞质，HCV-RNA被直接翻译成包括结构和非结构病毒蛋白的～3000个氨基酸的多肽。随后，这种大的多肽通过基质于蛋白酶的组合作用被加工成单个的结构和非结构蛋白(Rice，C.M.(1996)in B.N.Fields，D.M.Knipe and P.M.Howley(Eds.)Virology，第二版，p931-960，Raven Press，NY)。在长的ORF末端的终止密码子之后是3′NTR，其大略上由三个区组成在各种基因型中保守性较差的～40个碱基的区域，长度可变的多(U)/多嘧啶通道(tract)，及高度保守的98个碱基单元，也称之为″3′X-尾部″(Kolykhalov，A.等人，(1996)J.Virology 703363-3371；Tanaka，T.等人，(1995)Biochem Biophys.Res.Commun.215744-749；Tanaka，T.等人，(1996)J.Virology 703307-3312；Yamada，N.等人，(1996)Virology 223255-261)。预计3′NTR在黑猩猩中形成HCV生长所必需的稳定的二级结构，并且据信其在病毒RNA复制的引发和调节中发挥作用。
HCV的NS5B蛋白(591个氨基酸，65kDa)(Behrens，S.E.，等人，(1996)EMBO J.1512-22)，编码RNA依赖性的RNA聚合酶(RdRp)活性，并包含存在于其它RNA病毒聚合酶中的典型基序。NS5B蛋白在同一类型内(～95-98％的1b分离物间氨基酸(aa)同一性)及不同类型间(～85％的基因型1a与1b间的氨基酸同一性)。在黑猩猩中已经正式地证实了HCV NS5B RdRp活性对于产生有传染性的子代病毒颗粒的重要性(Kolykhalov，A.A.，et al.，(2000)J.Virology 742046-2051)。因而，预期抑制NS5B RdRp活性(抑制RNA复制)可以治疗HCV感染。
正链丙型肝炎病毒RNA是HCV-RNA进入细胞时就进行翻译和开始复制的核酸链。一旦在细胞中，正链病毒RNA产生负链的复制中间体。负链RNA用作产生正链信息的模板，其通常包在产出性病毒颗粒中。目前，仅就其抑制正链HCV-RNA的能力，对HCV抑制剂化合物进行评价。然而，更合乎需要的是开发抑制剂化合物，其能够抑制正链和负链的复制，进而可以实现HCV病毒的完全清除。
因此，十分需要鉴定出能够抑制HCV的合成和生物学化合物。优选地，该合成或生物学化合物同时抑制丙型肝炎病毒的正链和负链复制。

发明内容
本发明涉及具有如下式I的化合物 式中R1为氢，卤素，C1-C4烷基，-OR11，-SR11，-NR10R11，芳基，-C(O)OH，-C(O)NHR11，氰基或硝基；R2为氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C6环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，卤素，-C(O)OR9，-C(O)R9，-C(O)NR9R10，-OR9，-SR9，-S(O)R12，-S(O)2R12，-NR9R10，保护的-OH，-N(R10)C(O)R9，-OC(O)NR9R10，-N(R10)C(O)NR9R10，-P(O)(OR9)2，-SO2NR9R10，-SO3H，或-N(R10)SO2R12，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-OH，-SH，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2R10，-C(O)OC1-C4烷基，-CONR10R11，-CONH2，芳基，及杂芳基，且其中所述的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤素，-OH，-SH，-NH2，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)和-CONH2；R3为氢，卤素，氰基，C1-C6烷基，-OH，或-CO2H；R4，R5和R6各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C6烷基，-OH，及-OC1-C4烷基；R7为氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C6环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，卤素，-C(O)OR9，-C(O)R9，-C(O)NR9R10，-OR9，-SR9，-S(O)R12，-S(O)2R12，-NR9R10，保护的-OH，-N(R10)C(O)R9，-OC(O)NR9R10，-N(R10)C(O)NR9R10，-P(O)(OR9)2，-SO2NR9R10，-SO3H，或-N(R10)SO2R12，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-OH，-SH，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CONR10R11，-CONH2，芳基，杂芳基，杂环烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂环烷基，及-C(O)杂芳基，其中所述的芳基，杂芳基，杂环烷基，芳基，-C(O)芳基，-C(O)杂环烷基，或-C(O)杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-OH，-SH，-NH2，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，氰基和硝基，且其中所述的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤素，-OH，-SH，-NH2，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)和-CONH2；R8为氢，卤素，羟基或C1-C4烷基；或者R1和R2或R5和R6或R6和R7或R7和R8合在一起为亚烷二氧基；W为氢，-C(O)OR11，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基，C3-C6环烷基，-(C1-C6烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C2-C6链烯基)-(C3-C6环烷基)，-(C2-C6炔基)-(C3-C6环烷基)，-(C1-C6烷基)-杂环烷基，-(C2-C6链烯基)-杂环烷基，-(C2-C6炔基)-杂环烷基，-(C1-C6烷基)-芳基，(C2-C6链烯基)-芳基，-(C2-C6炔基)-芳基，-(C1-C6烷基)-杂芳基，-(C2-C6链烯基)-杂芳基，或-(C2-C6炔基)-杂芳基，其中所述的C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-OH，-OC1-C4烷基，-SH，-SC1-C4烷基，-S(O)(C1-C4烷基)，-SO3H，及-S(O)2(C1-C4烷基)，所述C3-C6环烷基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，C1-C4烷基，-OH，-OC1-C4烷基，-SH，-SC1-C4烷基，-S(O)(C1-C4烷基)，-SO3H，及-S(O)2(C1-C4烷基)，且其中所述-(C1-C6烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C2-C6链烯基)-(C3-C6环烷基)，-(C2-C6炔基)-(C3-C6环烷基)，-(C1-C6烷基)-杂环烷基，-(C2-C6链烯基)-杂环烷基，-(C2-C6炔基)-杂环烷基，-(C1-C6烷基)-芳基，(C2-C6链烯基)-芳基，-(C2-C6炔基)-芳基，-(C1-C6烷基)-杂芳基，-(C2-C6链烯基)-杂芳基，或-(C2-C6炔基)-杂芳基的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤素，氰基，硝基，-OH，-NH2，-OC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，及-NH(C1-C4烷基)；X为O或S；Y为-OH或-SH；Z为氢或C1-C4烷基；其中每个R9独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C8环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C1-C6烷基-C3-C8环烷基，-C1-C6烷基-杂环烷基，-C1-C6烷基-芳基，-C1-C6烷基-杂芳基，-C2-C6链烯基-C3-C8环烷基，-C2-C6链烯基-杂环烷基，-C2-C6链烯基-芳基，-C2-C6链烯基-杂芳基，-C2-C6炔基-C3-C8环烷基，-C2-C6炔基-杂环烷基，-C2-C6炔基-芳基，及-C2-C6炔基-杂芳基，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8链烯基，或C2-C8炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-OR11，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2R11，-CONR10R11，-NR10CONR10R11，-OCONR10R11，-SO2NR10R11，及-COR11，且其中所述-C1-C6烷基-C3-C8环烷基，-C1-C6烷基-杂环烷基，-C1-C6烷基-芳基，或-C1-C6烷基-杂芳基)中的任何环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基(including the环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-OR11，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2R11，-CONR10R11，-NR10CONR10R11，-OCONR10R11，-SO2NR10R11，及-COR11；每个R10独立地选自氢和C1-C6烷基；每个R11独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C1-C4烷基-C3-C8环烷基，-C1-C4烷基-杂环烷基，-C1-C4烷基-芳基，或-C1-C4烷基-杂芳基其中所述的环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-烷基环烷基，-烷基杂环烷基，-烷基芳基或-烷基杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤素-OC1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基，氰基，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NH(C1-C6烷基)，-NH2，-CO2C1-C6烷基，-CO2H，-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CONH(C1-C6烷基)，及-CONH2；或者，当存在于NR9R10或NR10R11中时，每个R9和R10或者每个R10和R11独立地与其所连结的氮合在一起代表3-6员的饱和环，该环任选包含一个选自氧和氮其它杂原子，其中所述的3-6员环是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代氢，C1-C6烷基，卤素，氰基，-OC1-C6烷基，-OH，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NH(C1-C6烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C6烷基，-C(O)C1-C6烷基，-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CONH(C1-C6烷基)，-CONH2，C3-C6环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，C3-C6环烷基-C1-C6烷基-，杂环烷基-C1-C6烷基-，芳基-C1-C6烷基-和杂芳基-C1-C6烷基-，且其中所述的环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，环烷基烷基-，杂环烷基烷基-，芳基烷基-或杂芳基烷基-是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤素-OC1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基，氰基，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NH(C1-C6烷基)，-NH2，-CO2C1-C6烷基，-CO2H，-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CONH(C1-C6烷基)，及-CONH2；每个R12独立地选自C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C8环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C1-C6烷基-C3-C8环烷基，-C1-C6烷基-杂环烷基，-C1-C6烷基-芳基，-C1-C6烷基-杂芳基，-C2-C6链烯基-C3-C8环烷基，-C2-C6链烯基-杂环烷基，-C2-C6链烯基-芳基，-C2-C6链烯基-杂芳基，-C2-C6炔基-C3-C8环烷基，-C2-C6炔基-杂环烷基，-C2-C6炔基-芳基，及-C2-C6炔基-杂芳基，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8链烯基，或C2-C8炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-OR13，-NR10R13，氰基，硝基，-CO2R13，-CONR10R13，-NR10CONR10R13，-OCONR10R13，-SO2NR10R13，及-COR13，且其中所述的任何环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基(包括所述-C1-C6烷基-C3-C8环烷基，-C1-C6烷基-杂环烷基，-C1-C6烷基-芳基，或-C1-C6烷基-杂芳基的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分)是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-OR13，-NR10R13，氰基，硝基，-CO2R13，-CONR10R13，-NR10CONR10R13，-OCONR10R13，-SO2NR10R13，及-COR13；每个R13独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C8环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C1-C6烷基-C3-C8环烷基，-C1-C6烷基-杂环烷基，-C1-C6烷基-芳基，及-C1-C6烷基-杂芳基；条件是，当X为O，Y为OH，及Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8为氢时W不为氢，-CH3，-C2H5，-nC3H7，-nC4H9，-nC5H11，-nC6H13，-nC7H15，-(CH2)CH(CH3)2，-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)3CN，-(CH2)4CN，-(CH2)苯基，-(CH2)吡啶-2-基，或-(CH2)2OCH3，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
本发明还涉及式I化合物的前药，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。另外，本发明还涉及包含式I化合物，或其互变异构体，或其前药，或其盐，或其溶剂化物的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及抑制含RNA的病毒的方法，包括使病毒与有效量的式I的化合物接触。在又一实施方案中，本发明涉及包含RNA的病毒所导致的感染或疾病的治疗方法，包括将有效量的式I的化合物给药于需要它的患者。具体地，本发明涉及抑制丙型肝炎病毒的方法。本发明还涉及抑制丙型肝炎病毒复制的方法，该方法包括正链和负链HCV-RNA复制的抑制。
具体实施例方式
本领域的技术人员应当理解，上述通式I所示的本发明的化合物，存在如下面式I-A和式I-B所示的互变异构体形式 另外，本领域的技术人员还应当理解，本发明的化合物还可以其它几种互变异构体的形式存在。本文所述的所有化合物的互变异构体形式均包括在本发明的范围内。本发明化合物的一些其它可能的互变异构体形式的实例包括但不限于 依照惯例，本文中所示例的化合物均依照式I-A的互变异构体的结构进行命名。应当理解，对所命名的本发明的化合物的任何引用，均包括所命名之化合物的任何互变异构体及所命名之化合物的互变异构体的混合物。
本文中所使用的术语″烷基″代表直链或支链的饱和烃，其可以是未取代的或者被一个或多个本文中所定义的取代基所取代。示例性的烷基包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基和戊基。
术语″低级烷基″是指包含1～4个碳原子的烷基。
当术语″烷基″(或链烯基或炔基)与其它取代基如″卤代烷基″或″芳基烷基″组合使用时，术语″烷基″包括二价的直链或支链烃基。例如，″环烷基烷基″是指基团-烷基-环烷基，其中它的烷基部分为二价的直链或支链烃基，它的环烷基部分如本文中所定义的，且代表是存在于基团-CH2-环丙基，-CH2-环己基，或-CH2(CH3)CHCH2-环戊烯基中的结合排列方式。″芳基烷基″是指基团-烷基芳基，其中它的烷基部分为二价的直链或支链烃基，且它的芳基部分如本文中所定义的，并且代表是存在于苄基(-CH2-苯基)中的结合排列方式。
本文中所用的术语″链烯基″表示包含碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基可以是未取代的或者被一个或多个本文中所定义的取代基所取代。示例性的链烯基包括但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，异丁烯基和戊烯基。
本文中所用的术语″炔基″包含一个或多个碳-碳叁键及任选的一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基可以是未取代的或者被一个或多个本文中所定义的取代基所取代。示例性的链烯基包括但不限于乙炔基，丁炔基，丙炔基(炔丙基，异丙炔基)，戊炔基和己炔基。
″环烷基″代表含3～14个碳原子的包括非芳香性单环、双环或三环烃的基团或部分，其可以是未取代的或者被一个或多个本文所定义的取代基所取代，且可以是饱和的或部分不饱和的。示例性的环烷基包括具有3～7(优选3～6)个碳原子的单环，如环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环戊二烯基，环己基，环己烯基及环庚烯基。
″杂环烷基″代表包括非芳香性的一价单环、双环或三环基团的基团或部分，其可以是饱和的或部分不饱和的，同时包含3～18个成环原子，并包含1～5个选自氮、氧和硫的杂原子，且其可以是未取代的或者被一个或多个本文所定义的取代基所取代。杂环烷基的示例性实例包括但不限于氮杂环丁烷基，氮杂环戊基(或吡咯烷基)，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四氢-2H-1，4-噻嗪基，四氢呋喃基(或四氢呋喃基)，二氢呋喃基，噁唑啉基，噻唑啉基，吡唑啉基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，1，3-二氧戊环基，1，3-二氧己环基，1，4-二氧己环基，1，3-氧硫杂戊环基(1，3-oxathiolanyl)，1，3-氧硫杂己环基，1，3-二硫杂己环基(1，3-dithianyl)，氮杂双环[3.2.1]辛基，氮杂双环[3.3.1]壬基，氮杂双环[4.3.0]壬基，氧杂双环[2.2.1]庚基和1，5，9-三氮杂环十二烷基。一般地，在本发明的化合物中，杂环烷基为单环杂环烷基，如氮杂环丁烷基，氮杂环戊基(或吡咯烷基)，哌啶基(或哌啶基)，哌嗪基，吗啉基，四氢-2H-1，4-噻嗪基，四氢呋喃基(或四氢呋喃基)，四氢噻吩基，二氢呋喃基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，1，3-二氧戊环基，1，3-二氧己环基，1，4-二氧己环基，1，3-氧硫杂己环基，1，3-二硫杂己环基，噁唑啉基，噻唑啉基和吡唑啉基。
″芳基″代表含6～10个碳原子的芳香性一价单环或双环烃基的基团或部分，其可以是未取代的或者被一个或多个本文所定义的取代基所取代，且其上可以稠合一个或多个环烷基环，所述环烷基环可以是未取代的或者被一个或多个本文中所定义的取代基所取代。一般地，在本发明的化合物中，所述芳基为苯基。
″杂芳基″代表包含5～18个成环原子的芳香性一价单环、双环或三环基团的基团或部分，所述成环原子中包括1～5个选自氮、氧和硫的杂原子，该杂芳基可以是未取代的或者被一个或多个本文所定义的取代基所取代。该术语还包括双环或三环的杂环-芳基化合物，其中含有稠合在杂环烷基环部分上的芳基环部分，所述杂环烷基环部分包含5～16个成环原子，其中包括1～5个选自氮、氧、硫的杂原子，且可以是未取代的或者被一个或多个本文所定义的取代基所取代。杂芳基的示例性实例包括但不限于噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基(或呋喃基)，异噻唑基，呋咱基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，噻唑基，吡啶基(或吡啶基)，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，四嗪基，三唑基，四唑基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]硫杂蒽烯基，异苯并呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，色烯基，色满基(苯并二氢吡喃基)，氧杂蒽基(xanthenyl)，吩噁噻吩基，中氮茚基，异吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，8-二氮杂萘基，喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，四氢喹啉基，噌啉基，喋啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基(phenanthridinyl)，吖啶基，白啶基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，及吩噁嗪基。一般地，在本发明的化合物中，杂芳基为单环的杂芳基，如噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，异噻唑基，呋咱基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，四嗪基，三唑基和四唑基。
术语″卤素″和″卤代″表示氯、氟、溴或碘取代基。″羟基″是指基团-OH。″烷氧基″是指基团-ORa，其中Ra为任选取代的烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基等。″低级烷氧基″具有任选取代的1～4个碳原子的烷基部分。″亚烷二氧基″是指与相邻原子(如苯基或萘基环上的相邻原子)相连的二价基团-ORaO-，其中Ra为C1-C2烷基。示例性的亚烷二氧基-取代的苯基包括苯并[1，3]二氧基和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧基。
在下面的实施方案中给出如下的定义每个Ra独立地为H或C1-C4烷基；每个Rb独立地为H或C1-C4烷基，其中该烷基任选为未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基，杂芳基，杂环烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂环烷基，及-C(O)杂芳基，其中所述的芳基，杂芳基，杂环烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂环烷基，或-C(O)杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；每个Rc独立地为C1-C4烷基，其任选地为未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基及杂芳基，且其中所述的芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；每个Rd独立地为H或C1-C4烷基，其中该烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基卤素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-C(O)C1-C4烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基，且其中所述的芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；或者，当存在于NRaRb或NRaRd中时，每个Ra与Rb或者每个Ra与Rd独立地与其所连结的氮原子合在一起形成5或6员的杂环烷基环，该环任选地包含一个或多个选自氧或氮的杂原子，且为未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-C(O)C1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-C(O)C1-C4烷基；在本发明式I化合物的一个实施方案中，R1为氢，卤素，C1-C4烷基，芳基，-ORa，-C(O)ORa，-C(O)NRaRa或氰基。更具体地，R1为H，苯基，-CH3，F，Cl，Br，-OH，-C(O)OH，或-C(O)NHCH3。优选R1为H或卤素；特别是R1为H或F。
在另一实施方案中，R2为氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，卤素，-C(O)ORa，-C(O)C1-C6烷基，-C(O)NRaRa，-ORb，保护的-OH，-SRb，-S(O)Rc，-S(O)2Rb，-NRaRc，-NRaC(O)C1-C6烷基，-NRaCO芳基，-NRaCO(C1-C4烷基)芳基，-NRaC(O)杂芳基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)杂芳基，-NRaC(O)环烷基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)环烷基，-NRaC(O)杂环烷基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)杂环烷基，其中所述的每个C1-C6烷基任选为未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，及-CONH2，且其中所述的每个芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基任选为未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，硝基和氰基。优选R2为氢，卤素，-ORb′，-NHRb′，NO2，其中Rb′为H或C1-C2烷基，这里C1-C2烷基任选为未取代的或者被选自如下的取代基所取代氰基，-OH，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CONH(C1-C2烷基)，基未取代的单环杂芳基。
在本发明的具体实施方案中，R2为H，F，Cl，Br，I，-OH，-OCH3，-CH3，-CH2(4-OCH3-苯基)，-CH＝CHC(O)NH2，-NO2，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-CONHCH3，-CON(CH3)2，-CO2H，-CO2CH2CH3，-O(CH2)2CH(CH3)2，-O(CH2)3CN，-OCH2CN，-O(CH2)2OCH3，-O(CH2)2OH，-OCH2CH(OH)CH2CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-OCH2苯基，-OCH2CONH2，-O(6-Br-吡啶-2-基)，-O(6-OCH3-吡啶-2-基)，-OSi(CH3)2(叔丁基)，-NHCH2CO2H，-NHCH2CO2CH2CH3，-NHCH2-2-呋喃基，-NH(CH2)2OH，-NHCH2CN，-NHCH2C(O)NH2，-NHC(O)CH3，-NHC(O)CH2CH(CH3)2，-NHC(O)CH2N(CH3)2，-NHC(O)苯基，-NHC(O)(3-CH3O-苯基)，-NHC(O)(4-NO2-苯基)，-NHC(O)(3-CN-苯基)，-NHC(O)(3-CF3-苯基)，-NHC(O)(3-F-苯基)，-NHC(O)(3-吡啶基)，-NHC(O)(2-呋喃基)，-NHC(O)(2-噻吩基)，-NHC(O)(4-OCH3-苯基)，-NHC(O)(环戊基)。优选R2为H，F，Cl，-OH，-NH2，NO2，-OCH3，-NHCH3，-O(CH2)2OH，-NH(CH2)2OH，-OCH2CN，-NHCH2CN，-OCH2CONH2，-NHCH2CO2H，-NHCH2CO2Et，或-NHCH2(2-呋喃基)。
在本发明的化合物的另一实施方案中，R3为H，卤素或-C(O)OH。在具体地实施方案中，R3为H，F，Cl，Br，或CO2H。优选R3为H或卤素；特别是R3为H或F。
在又一实施方案中，R4为H，卤素，或C1-C4烷基。在具体的实施方案中，R4为H，Br或-(CH2)2CH(CH3)2。优选R4为H。
在另一实施方案中，R5为H，卤素，C1-C4烷基，或-ORa。在具体的实施方案中，R5为H，-CH3，-OCH3或-OH。优选R5为H或-OH。
在另一实施方案中，R6为H，卤素，或-ORa。在具体的实施方案中，R6为H，Br，-OH，或-OCH3。优选R6为H。
在本发明的式I化合物的一个实施方案中，R7为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，卤素，-C(O)ORa，-C(O)C1-C6烷基，-C(O)NRaRd，-ORb，-NRaRd，-N(Ra)C(O)Rd，-OC(O)NRaRd，或-N(Ra)C(O)NRaRd，其中所述烷基，链烯基或炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基，及杂芳基，且其中所述的芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基。
优选R7为氢，卤素，C1-C2烷基，C2链烯基，-C(O)ORa′，-C(O)Ra′，-ORb″，-NRa′Rd′，-C(O)NRa′Rd′，其中所述烷基或链烯基为未取代的或者被选自-NH2和-CONH2的取代基所取代，Ra′为H或甲基，Rb″为H或C1-C4烷基，其中该C1-C4烷基任选为未取代的或者被选自下列的取代基所取代氰基，-NH2，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，单环杂芳基，-C(O)单环杂环烷基，及-C(O)单环杂芳基，其中所述的杂芳基，-C(O)杂环烷基，或-C(O)杂芳基为未取代的或者被C1-C4烷基，卤素，氰基，-OH，-NH2，及-CONH2中的一个或多个所取代，Rd′为H或C1-C2烷基，其中该C1-C2烷基为未取代的或者被选自下列的取代基所取代氰基及未取代的芳基，或Ra′和Rd′与其相连的氮原子合在一起形成5或6员的杂环烷基环，该环任选包含额外的氮杂原子，且为未取代的或者被-C(O)C1-C2烷基所取代。
在具体的实施方案中，R7为H，-CH3，-OH，-OCH3，苯基，F，Cl，Br，I，NO2，-NH2，-N(CH3)2，-NHCH2CN，-CN，-CH2NH2，-CH2CH2C(O)NH2，-CH＝CHC(O)NH2，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-CHO，-C(O)CH3，-CO2CH3，-CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，-OCH2CO2CH3，-OCH2CO2H，-OCH2CH(NH2)CH2CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-OCH2CN，-O(CH2)2NH2，-OCH2C(O)NH2，-OCH2CONHCH3，-OCH2CON(CH3)2，-OCH(CH3)C(O)NH2，-OCH2-四唑-5-基，-OCH2C(O)(3-吡啶基)，-OCH2C(O)(N-吡咯烷基)，-OCH2C(O)(N-哌嗪基)，-OCH2C(O)(N-吗啉基)，-OCH2(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)，-C(O)NH(CH2)3(N-咪唑基)，-C(O)NHCH2CH(OCH3)2，-C(O)(4-乙酰哌嗪-1-基)(-C(O)4-acetylpiperizin-1-yl)，-C(O)NHCH2(2-四氢呋喃基)，-C(O)NHCH2苯基，-C(O)NH(CH2)3N(CH2CH3)2，-C(O)(N-吡咯烷基)，-C(O)NH(CH2)2(4-OCH3苯基)，或-NHCH2苯基。优选R7为H，F，Cl，-CH3，-CH2NH2，-CH2CH2CONH2，-CH＝CHC(O)NH2，-OH，-OCH3，-O(CH2)2NH2，-OCH2CH((R)-NH2)CH2CH3，-OCH2CN，-OC(CH3)2CONH2，-OCH2CO2CH3，-OCH2CONH2，-OCH2CONHCH3，-OCH2CON(CH3)2，-OCH2CO2H，-OCH2C(O)(3-吡啶基)，-OCH2C(O)(N-吡咯烷基)，-OCH2C(O)(N-吗啉基)，-OCH2(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)，-OCH(CH3)CONH2，-OCH2-四唑-5-基，-NH2，-N(CH3)2，-NHCH2CN，-NHCH2Ph，-CO2CH3，-CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，-CHO，-C(O)(N-乙酰基哌嗪基)，或-C(O)(N-吡咯烷基)。
在另一实施方案中，R8为氢或卤素。在具体的实施方案中，R8为H。
在又一实施方案中，R1和R2，或R5和R6，或R6和R7，或R7和R8合在一起为亚烷二氧基。优选R1和R2合在一起为亚烷二氧基。在具体的实施方案中，R1和R2合在一起为亚甲二氧基。
在另一实施方案中，W为氢，-C(O)ORa，C3-C8烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C1-C4烷基)-杂环烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-杂芳基，其中所述C1-C8烷基，C2-C6链烯基或C2-C6炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-ORa，-SRa，-S(O)C1-C4烷基，-S(O)2C1-C4烷基，且其中所述-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C1-C4烷基)-杂环烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-杂芳基的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，硝基，氰基，-ORa，-NRaRa。优选W为C4-C6烷基，C4链烯基，C4炔基，-(C1-C2烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C1烷基)-杂环烷基，-(C1烷基)-芳基，或-(C1烷基)-杂芳基，其中该C4-C6烷基，C4链烯基或C4炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-OH，-OCH3，-SCH3，且其中所述-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C1-C4烷基)-杂环烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-杂芳基的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代-CH3，卤素，硝基，氰基，-ORa，-NRaRa。
在具体的实施方案中，W选自H，-(CH2)1-3-苯基，-CH2-(2-CN-苯基)，-(CH2)1-2-环丙基，-CH2(2-CH3-环丙-1-基)，-(CH2)-环丁基，-(CH2)-环戊基，-(CH2)-环己基，-CH2-(2-四氢呋喃基)，-CH2-(3-四氢呋喃基)，-CH2-(3-吡啶基)，-CH2-(6-NH2-3-吡啶基)，-CH2-(4-吡啶基)，-CH2-(2-NH2-4-吡啶基)，-CH2-(2-CH3-4-吡啶基)，-CH2-(4-溴苯基)，-CH2-(3-溴苯基)，-CH2-(3-NO2-苯基)，-CH2-(3-呋喃基)，-(CH2)2-(2-噻吩基)，-(CH2)2-(3-噻吩基)，-(CH2)2CH(CH3)2，-(CH2)2C(CH3)3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2CH(CH3)(CF3)，-(CH2)2CH＝CH2，-CH2CH＝CH2，-(CH2)2CHBr(CH3)，-(CH2)CH＝C(CH3)2，-(CH2)3CF3，-(CH2)3CN，-(CH2)3-4OH，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-(CH2)2C≡CH，-(CH2)3C≡CH，-CO2CH2CH3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2SCH3，(CH2)3SCH3，-(CH2)2S(O)CH3，-(CH2)2S(O)2CH3。优选W为-(CH2)2CH(CH3)2，-(CH2)2C(CH3)3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2CH＝CH2，-(CH2)2C≡CH，-(CH2)3CF3，-(CH2)2CH(CH3)(CF3)，-(CH2)2CHBrCH3，-(CH2)4OH，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-(CH2)2SCH3，-CH2(环丙基)，-(CH2)2(环丙基)，-CH2(2-CH3-环丙-1-基)，-CH2(环丁基)，-CH2(环戊基)，-CH2(环己基)，-CH2(3-Br-苯基)，-(CH2(3-NO2-苯基)，-CH2(4-Br-苯基)，-CH2(3-呋喃基)，-(CH2)2(3-噻吩基)，-CH2(4-吡啶基)，或-CH2(2-CH3-4-吡啶基)。
优选在本发明的化合物中，X为O，Y为OH。
在本发明的化合物的另一实施方案中，Z为H或甲基。优选Z为H。
应当理解，本发明包括上述具体和优选基团的所有组合。
因此，本发明的一个实施方案包括下列化合物，其中R1为氢，卤素，C1-C4烷基，芳基，-ORa，-C(O)ORa，-C(O)NRaRa或氰基；R2为氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，卤素，-C(O)ORa，-C(O)C1-C6烷基，-C(O)NRaRa，-ORb，保护的-OH，-SRb，-S(O)Rc，-S(O)2Rb，-NRaRc，-NRaC(O)C1-C6烷基，-NRaCO芳基，-NRaCO(C1-C4烷基)芳基，-NRaC(O)杂芳基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)杂芳基，-NRaC(O)环烷基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)环烷基，-NRaC(O)杂环烷基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)杂环烷基，其中每个所述的C1-C6烷基任选为未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，及-CONH2，且其中每个所述的芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基任选为未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，硝基和氰基；R3为H，卤素，或-C(O)OH；R4为H，卤素，或C1-C4烷基；R5为H，卤素，C1-C4烷基，或-ORa；R6为H，卤素，或-ORa；R7为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，卤素，-C(O)ORa，-C(O)C1-C6烷基，-C(O)NRaRd，-ORb，-NRaRd，-N(Ra)C(O)Rd，-OC(O)NRaRd，或-N(Ra)C(O)NRaRd，其中所述烷基，链烯基或炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基，及杂芳基，且其中所述的芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；R8为氢或卤素；或者R1和R2或R5和R6或R6和R7或R7和R8合在一起为亚烷二氧基；W为氢，-C(O)ORa，C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C1-C4烷基)-杂环烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-杂芳基，其中该C1-C8烷基，C2-C6链烯基或C2-C6炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-ORa，-SRa，-S(O)C1-C4烷基，-S(O)2C1-C4烷基，且其中该-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C1-C4烷基)-杂环烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-杂芳基的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，硝基，氰基，-ORa，-NRaRa；X为O；Y为OH；及Z为氢或甲基；其中每个Ra独立地为H或C1-C4烷基；每个Rb独立地为H或C1-C4烷基，其中该烷基任选为未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基，杂芳基，杂环烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂环烷基，及-C(O)杂芳基，其中所述的芳基，杂芳基，杂环烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂环烷基，或-C(O)杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；每个Rc独立地为C1-C4烷基，其任选为未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基和杂芳基，且其中所述的芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；每个Rd独立地为H或C1-C4烷基，其中该烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-C(O)C1-C4烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基，且其中所述的芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；或者，或者当存在于NRaRb或NRaRd中时，每个Ra和Rb或每个Ra和Rd独立地与其连结的氮原子合在一起形成5或6员杂环烷基环，该环任选地包含一个或多个选自氧或氮的杂原子，且为未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-C(O)C1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-C(O)C1-C4烷基，条件是当Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8为氢时W不为氢，-CH3，-C2H5，-nC3H7，-nC4H9，-nC5H11，-nC6H13，-nC7H15，-(CH2)CH(CH3)2，-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)3CN，-(CH2)4CN，-(CH2)苯基，-(CH2)吡啶-2-基，或-(CH2)2OCH3；或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括这样的式I化合物，其中R1为H，苯基，-CH3，F，Cl，Br，-OH，-C(O)OH，或-C(O)NHCH3；R2为H，F，Cl，Br，I，-OH，-OCH3，-CH3，-CH2(4-OCH3-苯基)，-CH＝CHC(O)NH2，-NO2，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-CONHCH3，-CON(CH3)2，-CO2H，-CO2CH2CH3，-O(CH2)2CH(CH3)2，-O(CH2)3CN，-OCH2CN，-O(CH2)2OCH3，-O(CH2)2OH，-OCH2CH(OH)CH2CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-OCH2苯基，-OCH2CONH2，-O(6-Br-吡啶-2-基)，-O(6-OCH3-吡啶-2-基)，-OSi(CH3)2(tBu)，-NHCH2CO2H，-NHCH2CO2CH2CH3，-NHCH2-2-呋喃基，-NH(CH2)2OH，-NHCH2CN，-NHCH2C(O)NH2，-NHC(O)CH3，-NHC(O)CH2CH(CH3)2，-NHC(O)CH2N(CH3)2，-NHC(O)苯基，-NHC(O)(3-CH3O-苯基)，-NHC(O)(4-NO2-苯基)，-NHC(O)(3-CN-苯基)，-NHC(O)(3-CF3-苯基)，-NHC(O)(3-F-苯基)，-NHC(O)(3-吡啶基)，-NHC(O)(2-呋喃基)，-NHC(O)(2-噻吩基)，-NHC(O)(4-OCH3-苯基)，-NHC(O)(环戊基)；R3为H，F，Cl，Br，或-CO2H；R4为H，Br或-(CH2)2CH(CH3)2；R5为H，-CH3，-OCH3或-OH；R6为H，Br，-OH，或-OCH3；R7为H，-CH3，-OH，-OCH3，苯基，F，Cl，Br，I，NO2，-NH2，-N(CH3)2，-NHCH2CN，-CN，-CH2NH2，-CH2CH2C(O)NH2，-CH＝CHC(O)NH2，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-CHO，-C(O)CH3，-CO2CH3，-CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，-OCH2CO2CH3，-OCH2CO2H，-OCH2CH(NH2)CH2CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-OCH2CN，-O(CH2)2NH2，-OCH2C(O)NH2，-OCH2CONHCH3，-OCH2CON(CH3)2，-OCH(CH3)C(O)NH2，-OCH2-四唑-5-基，-OCH2C(O)(3-吡啶基)，-OCH2C(O)(N-吡咯烷基)，-OCH2C(O)(N-哌嗪基)，-OCH2C(O)(N-吗啉基)，-OCH2(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)，-C(O)NH(CH2)3(N-咪唑基)，-C(O)NHCH2CH(OCH3)2，-C(O)(4-乙酰哌嗪-1-基)，-C(O)NHCH2(2-四氢呋喃基)，-C(O)NHCH2苯基，-C(O)NH(CH2)3N(CH2CH3)2，-C(O)(N-吡咯烷基)，-C(O)NH(CH2)2(4-OCH3苯基)，或-NHCH2苯基；R8为H；或者R1和R2合在一起为亚甲二氧基；W选自-(CH2)1-3-苯基，-CH2-(2-CN-苯基)，-(CH2)1-2-环丙基，-CH2(2-CH3-环丙-1-基)，-(CH2)-环丁基，-(CH2)-环戊基，-(CH2)-环己基，-CH2-(2-四氢呋喃基)，-CH2-(3-四氢呋喃基)，-CH2-(3-吡啶基)，-CH2-(6-NH2-3-吡啶基)，-CH2-(4-吡啶基)，-CH2-(2-NH2-4-吡啶基)，-CH2-(2-CH3-4-吡啶基)，-CH2-(4-溴苯基)，-CH2-(3-溴苯基)，-CH2-(3-NO2-苯基)，-CH2-(3-呋喃基)，-(CH2)2-(2-噻吩基)，-(CH2)2-(3-噻吩基)，-(CH2)2CH(CH3)2，-(CH2)2C(CH3)3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2CH(CH3)(CF3)，-(CH2)2CH＝CH2，-CH2CH＝CH2，-(CH2)2CHBr(CH3)，-(CH2)CH＝C(CH3)2，-(CH2)3CF3，-(CH2)3CN，-(CH2)3-4OH，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-(CH2)2C≡CH，-(CH2)3C≡CH，-CO2CH2CH3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2SCH3，(CH2)3SCH3，-(CH2)2S(O)CH3，-(CH2)2S(O)2CH3；X为O；Y为OH；及Z为氢或甲基；条件是当Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8为氢时W不为-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)3CN，或-(CH2)苯基；或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
本发明的又一实施方案包括这样的式I的化合物，其中R1和R3各自独立地为H或F；R2为氢，卤素，-ORb′，-NHRb′，NO2，这里Rb′为H或C1-C2烷基，该C1-C2烷基任选为未取代的或者被选自下列的取代基所取代氰基，-OH，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CONH(C1-C2烷基)，及未取代的单环杂芳基；R4，R6和R8各自为H；R5为H或-OH；R7为氢，卤素，C1-C2烷基，C2链烯基，-C(O)ORa′，-C(O)Ra′，-ORb″，-NRa′Rd′，-C(O)NRa′Rd′，其中所述烷基或链烯基为未取代的或者被选自-NH2和-CONH2的取代基所取代，Ra′为H或甲基，Rb″为H或C1-C4烷基，该C1-C4烷基任选为未取代的或者被选自下列的取代基所取代氰基，-NH2，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，单环杂芳基，-C(O)单环杂环烷基，及-C(O)-单环杂芳基，其中所述的杂芳基，-C(O)杂环烷基，或-C(O)杂芳基为未取代的或者被C1-C4烷基，卤素，氰基，-OH，-NH2，及-CONH2中的一个或多个所取代，Rd′为H或C1-C2烷基，该C1-C2烷基为未取代的或者被选自下列的取代基所取代氰基及未取代的芳基，或者Ra′和Rd′与其所连结的氮原子一起形成5或6员杂环烷基环，该环任选包含额外的氮杂原子，且为未取代的或者被-C(O)C1-C2烷基所取代；或者R1和R2合在一起为亚烷二氧基；W为C4-C6烷基，C4链烯基，C4炔基，-(C1-C2烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C1烷基)-杂环烷基，-(C1烷基)-芳基，或-(C1烷基)-杂芳基，其中该C4-C6烷基，C4链烯基或C4炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-OH，-OCH3，-SCH3，且其中所述-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C1-C4烷基)-杂环烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-杂芳基的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代-CH3，卤素，硝基，氰基，-ORa，-NRaRa；X为O；Y为OH；及Z为氢；条件是当R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8为氢时W不为-nC4H9，-nC5H11，-nC6H13，-nC7H15，-(CH2)CH(CH3)2，-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)苯基，或-(CH2)吡啶-2-基；或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
本发明的一个实施方案涉及下面式II的化合物 或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，式中R1，R2，R6，R7，R8及W如本文中所定义的。
本发明的另一实施方案涉及下面式III的化合物 或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，式中R2，R7和W如本文中所定义的。
应当理解，本发明包括上述特定、具体及优选基团的所有组合。
如果本文所述的取代基与本发明的合成方法不一致，则该取代基可以用适当的保护基进行保护，该保护基在这些方法所用反应条件下是稳定的。保护基可以在方法的适当反应次序时除去，以得到所需的中间体或目标化合物。适宜的保护基，以及采用这些保护基保护和去保护不同取代基的方法是本领域的技术人员所公知的；其实例可见于T.Greene and P.Wuts，ProtectingGroups in Chemical Synthesis(3rd ed.)，John Wiley & Sons，NY(1999)中，该文献整体引入本文作为参考。在某些情况中，可以专门地选择取代基，使之在本发明的方法所用之反应条件下是反应性的。在这种情况下，反应条件将所选定的取代基转化成其它取代基，其既可用作本发明之方法中的中间体化合物，又可用作目标化合物中所需要的取代基。
在本发明的化合物中，各种取代基可以是″受保护的-OH″基团。该术语是指如-ORP所示的取代基，其中RP是指适于保护-OH部分的保护基。羟基保护基在本领域中是公知的，并且可以使用能够用于本发明的化合物的制备方法中的任何羟基保护基。示例性的羟基保护基包括苄基，四氢吡喃基，甲硅烷基(三烷基-甲硅烷基，二芳基-烷基-甲硅烷基等)及各种含羰基的保护基，详见在前的T.Greene and P.Wuts。例如，在本发明的化合物中，R2可以是受保护的羟基部分-OSi(叔丁基)(CH3)2。
本发明的化合物可以包含至少一个手性中心，且可以单一的立体异构体(如单一的对应异构体)，立体异构体的混合物(如对应异构体混合物或非对应异构体混合物)或其外消旋混合物的形式存在。所有这种单一的立体异构体，混合物或外消旋物均包括在本发明的范围内。本文中作为单一立体异构体来看待的化合物是指所述化合物以至少90％对应异构体纯度存在的化合物。对本文中所图示的化学结构中所存在的手性碳的立体化学内有具体说明，该化学结构包括含有化合物中各手性中心之任一立体异构体的化合物。这种化合物可以根据本文中所述的方法，采用光学纯(对应异构体纯)或基本上为光学纯的物质，通过合成法得到。作为选择，这些化合物可以利用常规方法，通过立体异构体的混合物包括外消旋的混合物的拆分/分离而得到。可用于拆分/分离立体异构体混合物的示例性方法包括色谱法及结晶/重结晶法。其它可用的方法参见″Enantiomers，Racemates，and Resolutions，″J.Jacques et al.，1981，John Wiley and Sons，New York，NY，其公开内容引入本文作为参考。
本发明的化合物可以具有一个或多个不饱和的碳-碳双键。所有双键异构体，包括顺式(Z)和反式(E)异构体及其混合物均包括在本发明的范围之内。
术语″药学上可接受的盐″是指这样的盐，其保存指定化合物的游离酸或碱的生物学效力，且不是生物学上或其它方面不合乎需要的。
如果发明的化合物是碱，则所需的盐可以通过本领域中公知的任何适宜的方法来制备，包括用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸的实例包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有机酸的实例包括乙酸，三氟乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸，氨基酸如天门冬氨酸或谷氨酸，芳香酸如苯甲酸或肉桂酸，磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，γ-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，扁桃酸盐，及磺酸盐，如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐及萘-2-磺酸盐。
如果本发明的化合物是酸，则所需的盐可以根据本领域中公知的任何适宜方法来制备，包括用无机或有机碱处理所述的游离酸，所述无机或有机碱的实例包括胺(伯胺，仲胺或叔胺)，碱金属或碱土金属氢氧化物等。适宜盐的说明性实例包括源于下列物质的有机盐氨基酸如甘氨酸和精氨酸，氨，伯胺，仲胺，叔胺，及环胺，如乙二胺，二环己基胺，乙醇胺，哌啶，吗啉，及哌嗪；以及源于下列物质的无机盐钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝，及锂。式I，II或III的化合物的具体的药学上可接受的盐包括钠盐和钾盐。
由于本发明的化合物可以包含酸部分和碱部分，所以药学上可接受的盐可以通过分别用碱性试剂或酸性试剂处理这些化合物来制备。因此，本发明还提供本发明的化合物的药学上可接受的盐之一(如盐酸盐)到另一药学上可接受的盐(如钠盐)的转化方法。
术语″溶剂化物″是指规定化合物的药学上可接受的溶剂化物形式，其保留该化合物的生物学效力。溶剂化物的实例包括本发明的化合物与水，异丙醇，乙醇，甲醇，DMSO，乙酸乙酯，乙酸，或乙醇胺的组合。对于固体的化合物，盐，或溶剂化物，本领域的技术人员应当理解，本发明的化合物，盐，或溶剂化物可以不同的晶型存在，所有晶型均包括在本发明及指定的化学式的范围内。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的前药。术语″前药″是指在生理条件下例如通过溶剂分解作用或代谢作用转化成I，II或III的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物的化合物。前药可以由包含例如可以在生理条件下分裂的羧酸酯或酰胺部分或者烯醇-酯部分的本发明的化合物之一的派生物。包含这种部分的前药可以根据常规方法制备，例如可以用适宜的派生试剂如羧酰卤或酸酐处理含氨基、酰胺基或羟基部分的式I的化合物，或者将含羧基部分的式I的化合物转化成酯或酰胺，或者将含羧酸酯部分的式I的化合物转化成烯醇-酯。本发明的化合物的前药可以利用本领域中公知的技术例如通过代谢研究来测定。例如参见″Designof Prodrugs，″(H.Bundgaard，Ed.)1985，Elsevier Publishers B.V.，Amsterdam，The Netherlands。
本发明涉及一种抑制含RNA的病毒的方法，该方法包括使病毒与有效量的式I，II或III的化合物接触。本发明还涉及治疗因含RNA的病毒而导致的感染或疾病的方法，包括将有效量的式I，II或III的化合物给药于需要它的患者。更具体地，本发明涉及抑制HCV活性的方法，包括使病毒与有效量的式I，II或III的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物接触。例如，可以通过将式I的化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物给药于需要它的患者，抑制哺乳动物组织中的HCV活性。
在本文中，治疗″有效量″是指这样的化合物的量，当以该量给药于需要这种治疗的哺乳动物时，足以实施这种治疗。因而，例如式I的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物的治疗有效量，是给药于需要它的哺乳动物时足以调节或抑制HCV活性，进而减轻、缓解或预防该活性介导的病症的本发明的药剂的量。符合该量的给定化合物的量可以根据具体的化合物(如效能(IC50)，功效(EC50)，及具体化合物的生物半衰期)，病症及其严重性，需要治疗的哺乳动物本身的特性(如年龄，大小和体重)等因素而变化，尽管如此，其仍然可以由本领域的技术人员按惯常那样确定。同样，化合物的治疗期及给药周期(如各剂量间的时间和用药时机的选自例如饭前/饭中/饭后)也可以根据需要治疗的哺乳动物本身的特性(如体重)，具体的化合物及其性质(如药学特性)，疾病或症状及其严重性，以及要使用的具体组合物和方法等因素而变化，尽管如此，其仍然可以由本领域的技术人员来确定。
另外，本发明涉及抑制丙型肝炎病毒复制的方法，包括抑制正链和负链HCV-RNA的复制，该方法包括使受所述病毒感染的细胞与有效量的式I，II或III的化合物接触。本发明还涉及治疗丙型肝炎病毒导致的感染或疾病的方法，包括抑制正链和负链HCV-RNA的复制，该方法包括将有效量的式I，II或III的化合物给药于需要它的患者。更具体地，本发明涉及用式I，II或III的化合物抑制正链和负链HCV-RNA复制的方法，其中据证实，该化合物基本上等同地抑制正链HCV-RNA复制和负链HCV-RNA复制。换言之，对于给定的本发明的化合物，抑制正链HCV-RNA复制的IC50在统计上与抑制负链HCV-RNA复制的IC50没有区别(小于2-倍的差异)。一般地，经证实本发明的化合物抑制正链HCV-RNA复制的IC50为抑制负链HCV-RNA复制的IC50的±30％。
″进行治疗″或″治疗″是指至少缓解患者(人等哺乳动物)的病症(急性的、慢性的、潜在的病症等)，其中该病症是由传染性的含RNA的病毒引起的。缓解该病症的治疗方法包括以任何可接受的常规方式例如阻止，延迟，预防治疗或治愈疾病的方式使用本发明的化合物。本发明的式I，式II及式III的化合物特别适用于治疗急性，慢性或潜在的HCV疾病，如急性或慢性肝炎感染，肝细胞癌，肝纤维化，或其它与HCV有关的疾病。本发明的式I，式II及式III的化合物还可以用于治疗除HCV之外的传染性含RNA的病毒(包括但不限于登革热、HIV或微小核糖核酸病毒)导致的疾病。慢性疲劳综合症是可以采用本发明的化合物治疗的另一种疾病。
本领域的技术人员应当意识到，本发明的式I，式II及式III的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，可以任何适宜剂型的药物组合物的形式给药于患者。适宜的剂型包括固体，半固体，液体，或冻干的剂型，如片剂，粉末，胶囊，栓剂，悬浮液，微脂体，及气溶胶。本发明的药物组合物还包括适宜的赋形剂，稀释剂，溶媒(vehicle)，及载体，以及其它药学上可接受的活性剂，这取决于预期的用途或给药方式。本发明的式I，式II及式III的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物的给药，可以根据本领域的技术人员一般情况下能够接受任何给药方式进行。本发明的化合物可以通过不同途径给药，包括静脉内给药，腹膜内给药，皮下给药，肌肉内给药，经口给药，局部给药，经皮给药，或经粘膜给药。对于全身给药，优选经口给药。对于经口给药，例如，化合物可以配制成常规的口服剂型如胶囊、片剂，及液体制剂如糖浆、酏剂和浓缩的滴剂。作为选择，可以使用注射(即胃肠外给药)，例如肌肉注射，静脉注射，腹膜内注射，及皮下注射。为了注射，将本发明的化合物配制于液体溶液中，优选配制于生理上兼容的缓冲液或溶液中，如盐水溶液，Hank溶液，或Ringer溶液。本发明的化合物还可以配制在含脂质体的制剂中，特别是用于将本发明的化合物提供给肝脏或可能提供给感染的非肝储区的含脂质体的制剂中。另外，该化合物还可以配制成固体形式，用前直接再溶解或悬浮。也可以制成冻干剂型。
全身给药(systemic administration)还可以通过经粘膜或经皮的方式进行。为了经粘膜或经皮给药，在制剂中使用适于透过屏障的渗透剂。这种渗透剂一般是本领域中公知的，包括例如用于经粘膜给药的胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，可以使用洗涤剂促进渗透。经粘膜给药可以是例如鼻腔喷雾，直肠栓剂，或者阴道栓剂。对于局部给药，本发明的化合物可以配制成本领域中公知的药膏，软膏，凝胶，或乳剂。
经口给药时具有活性的包含式I，式II及式III的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物的组合物，可以配制成糖浆，片剂，胶囊和锭剂。糖浆制剂一般包括化合物或盐与调味剂或着色剂于液体载体如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水中的悬浮液或溶液。如果组合物为片剂形式，可以使用制备固体制剂中常用的任何药物载体。这种载体的实例包括淀粉，硫酸钙二水合物，硬脂酸镁，石膏粉，滑石，明胶，阿拉伯树胶，硬脂酸，淀粉，乳糖和蔗糖。如果组合物为胶囊形式，则任何常用的包囊都是适用的，例如使用前述载体于硬明胶胶囊壳中。如果组合物为软明胶壳胶囊，则可以考虑制备分散液或悬浮液中常用的任何药物载体，例如含水树胶，纤维素，硅酸盐或油，并且可以将其混入软明胶胶囊壳中。
典型的非经胃肠给药的组合物parenteral composition)包括化合物或盐于无菌含水或非水载体中的溶液或悬浮液，所述载体任选包含注射中可接受的油，例如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油。
典型的用于吸入的组合物为溶液、悬浮液或乳浊液的形式，可以干粉形式或气雾剂的形式给药，采用常规的推进剂如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。
典型的栓剂制剂包括在以这种方式给药时具有活性的式I，II或III的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，及粘结剂和/或润滑剂，例如聚乙二醇，明胶，可可油或其它低熔点的植物蜡或脂肪或其合成类似物。
典型的真皮和经皮制剂包括常规的含水或非水载体，例如乳剂，软膏，洗剂或糊剂呈药膏、贴剂或膜的形式。
优选组合物为以单位剂量的形式配制和给药。例如对于经口使用，可以给药一个或多个药片或胶囊，对于鼻腔使用，可以给用经计量的气溶胶剂量，对于经皮使用，可以给用局部制剂或贴剂，对于经粘膜给药，可以给用口腔贴片剂。药物组合物的剂量包含至少治疗有效量的活性化合物(即式I，II或III的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物)。选定的剂量可以通过任何已知的或合适的给药方法给药于需要治疗的哺乳动物如病人，所述治疗是通过抑制HCV活性介导的，所述给药方法包括局部给药如以软膏或乳剂形式给药，经口给药，直肠给药如以栓剂形式给药，通过注射的非经胃肠给药，或者通过阴道内、鼻腔内、支气管内、耳内或眼内灌注的连续给药。
可以用这些化合物(或其盐等)实现治疗或预防所有形式的感染或疾病(急性的，慢性的，潜在的等)，办法是利用本发明的化合物作为单一疗法，二重或多重组合疗法，例如与其它抗病毒药的组合，与干扰素的组合，与干扰素及三氮唑核苷或利声显(levovirin)的组合，或者一种或多种药剂的组合，该药剂包括但不限于免疫调节剂(如细胞因子，细胞因子和/或细胞因子信号传输的抑制剂，或者免疫改性剂、佐剂等)，增强身体免疫系统的免疫调节剂(如维生素，营养补剂，抗氧剂组合物，疫苗或免疫刺激复合物，如包含万用抗原和佐剂的疫苗)，其它直接的抗病毒剂，间接抗病毒剂或瞄准病毒RNA且削弱翻译或复制或者调节信号传输或细胞基质因子或基质-病毒界面的其它药剂，免疫球蛋白，抗HCV的抗敏剂，核酸肽结合物，寡核苷酸，核酶，多核苷酸，抗炎剂，促炎剂，抗生素，肝保护剂(hepatoprotectant)，或者任何抗感染药剂等，或者它们的组合。而且，额外的药剂可以与本发明的化合物结合，形成单一的剂型。作为选择，这些额外的药剂可以作为多剂型的一部分单独给药。本文所用术语″干扰素″是指任何形式的干扰素，包括但不限于天然或重组形式的α-，β-或γ-干扰素，白蛋白连接的干扰素，或者pegylated干扰素。
代表性的本发明的化合物包括实施例1-227的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。优选的本发明的化合物的代表包括下列化合物1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺，2-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺，1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙酰胺，{3-[6-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-环丙基-乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺，1-(2-环丙基-乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(四唑-5-基甲氧基)-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-丙酰胺，6-氨基-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，(E)-3-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺，6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-2-甲基丙酰胺，[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氧基]乙腈，{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酸，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基氨基]乙酰胺，6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮，6-氯-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氯-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-{3-[6-氯-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氨基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酸，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基氨基]乙酰胺，6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮，6-氯-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(3-甲基丁基)-2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，及{3-[6-氨基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
下列化合物具有大于10uM的IC50，并且可用于本文中所述的方法3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-苯基乙基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-氰基苄基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H-喹啉-2-酮，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸乙酯，3-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺，4-[3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧喹啉-1-基]丁酰胺，3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-7-羧酸，7-溴-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-7-苯基-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，噻吩-2-羧酸[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基]酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基]-3-三氟苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基]-3-氟苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基]-烟酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基]乙酰胺，4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]-丁酸乙酯，4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]-丁酸，[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(3-甲基-丁氧基)-2-氧代-2H-喹啉-1-基]乙酸，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-8-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-5-羧酸二甲基酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-5-羧酸，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，4-羟基-3-(6-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，6-(6-溴-吡啶-2-基氧基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-羟基乙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(6-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(5-氟-2-甲基-苄基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，及3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-硝基-苄基)-1H-喹啉-2-酮，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
下列化合物在10uM的筛选率下未显示生物活性，然而，这些化合物在更高的试验率下或者在不同试验条件下评价时具有活性1-(2-氰基3，5-二氯苄基)-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-7-硝基-1H-喹啉-2-酮，-氯-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-H-喹啉-2-酮，1-(4-氨基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-苯基-1H-喹啉-2-酮，6-苄氧基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(8-溴-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，(E)-3-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-7-基]丙烯酰胺，[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(3-甲基-丁氧基)-2-氧代-2H-喹啉-1-基]乙酸叔丁基酯，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-羧酸二甲基甲酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-喹啉-2-酮，及1-(4-叔丁基苄基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
通用合成方法本发明还涉及式I化合物及其互变异构体的合成方法。
本发明中所包括的是根据下面方案1的合成化合物的方法方案1 条件i.光气，THF；ii.过乙酸，AcOH；iii.W-X，NaH，DMA或W-OH，PPh3，DIAD，THF；iv.NaH，THF，回流或DBU，THF，40-45℃；v.AcOH，回流或乙酸，然后HCl。
适当取代的2-氨基苯甲酸(a)如2-氨基-5-氟苯甲酸，2-氨基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲酸或2-氨基-5-甲基苯甲酸可以用光气或光气等价物如三光气或氯甲酸乙酯在适当的溶剂如四氢呋喃中处理，得到苯并[d][1，3]噁嗪(b)。作为选择，可以用过酸如过乙酸氧化吲哚-2，3-二酮(c)如4-溴吲哚-2，3-二酮，得到苯并[d][1，3]噁嗪(b)。苯并[d][1，3]噁嗪(b)如1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮或6-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮可以用适当的烷基化试剂如3-甲基-1-溴丁烷，苄基溴或(溴甲基)环丙烷在适宜碱如碳酸钾或氢化钠的存在下于适当的溶剂如四氢呋喃，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中烷基化，得到N-烷基化的1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(d)。作为选择，化合物(d)可以通过苯并[d][1，3]噁嗪(b)的烷基化来制备，即在膦如三苯基膦和偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯存在下，于适当的溶剂如四氢呋喃中与适宜的醇如2-环丙基乙醇，3，3-二甲基丁醇，2-呋喃甲醇或4-吡啶基甲醇进行Mitsunobu反应。式I的化合物可以通过N-烷基化的苯并[d][1，3]噁嗪(d)与适宜的噻二嗪如1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯，(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸甲酯或(1，1-二氧代-7-羟基-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯在碱如氢化钠或DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下，于适当的溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或四氢呋喃中偶合，然后用酸如乙酸等酸化或者在乙酸酸化之后用盐酸酸化来制备。
本发明还包括根据下面方案2的方法方案2 条件i.氰基乙酸甲酯，NaH，DMF；ii.NH4Cl，AlMe3，THF；iii.2-氯-5-硝基苯磺酰氯，NaH，THF；iv.2-氨基苯磺酰胺，AlMe3，THF苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(f)如1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮可以用氰基乙酸酯如氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯在适宜碱如氢化钠存在下于适宜溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中处理，然后用酸如乙酸酸化，得到3-氰基喹啉(g)。然后，这些氰基化合物(g)可与适宜的2-氨基苯磺酰胺如2-氨基苯磺酰胺，2-氨基-5-氯苯磺酰胺或2-氨基-4-溴苯磺酰胺在三甲基铝存在下于适当的溶剂如二氧杂环己烷，甲苯或四氢呋喃中缩合，得到式I的化合物。作为选择，化合物(g)可以用氯化铵和三乙基铝在适当的溶剂如甲苯或二氧杂环己烷中处理，得到脒(h)，之后，该脒可以与适宜的2-氯苯磺酰氯如5-硝基-2-氯苯磺酰氯在碱(优选氢化钠)存在下偶联，得到式I的化合物。
本发明还包括根据下面方案3的方法方案3 条件i)ClSO2-N＝C＝O，硝基乙烷；然后AlCl3；ii)H2SO4水溶液，加热；iii)氯代丙二酸乙酯，吡啶；或氯代丙二酸乙酯，三乙胺，THF，4℃；或者丙二酸二乙酯，加热；iv)POCl3(纯净)，回流；或者Na2CO3，水或CsCO3，乙醇，77℃；v)NaH，THF，回流然后AcOH，回流或DBU，THF，40-45℃，然后乙酸，然后HCl。
苯胺(j)如4-甲氧基苯胺或2-甲基苯胺可以用氯磺酰异氰酸酯于适当的溶剂如硝基乙烷中处理，然后用酸如三氯化铝处理，得到环化的化合物(k)。化合物(k)可以用酸的水溶液如硫酸水溶液水解，得到2-氨基苯磺酰胺(l)。酰胺(m)可以通过用氯代丙二酸乙酯在碱如吡啶，三乙胺或吡啶存在下于适当的溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中处理胺(l)而形成。酰胺(m)的环化得到噻二嗪(n)，可以这样进行，即用脱水剂如磷酰氯(phosphorus oxychloride)(其或者是纯净的或者于溶剂如甲苯中)，或者用碱如碳酸钠，碳酸铯或碳酸氢钠于溶剂如水或含水乙醇中处理。如方案1那样进行噻二嗪(n)与苯并[d][1，3]噁嗪的缩合，得到式I的化合物。
本发明还包括根据下面方案4的方法方案4 条件i.BBr3，DCM然后EtOH，H2SO4；ii苯并[d][1，3]噁嗪，NaH，THF然后AcOH；iii.R-Br，NaH。
7-甲氧基噻二嗪(p)可以用去甲基化试剂如三溴化硼或氢溴酸于适当溶剂如二氯甲烷或乙酸中处理，然后可以在酸如硫酸存在下通过醇如乙醇处理任何酯水解产物，使之重新酯化，进而得到7-羟基化合物(q)。化合物(q)可按方案1所述那样与苯并[d][1，3]噁嗪偶联，得到式I的羟基化合物。然后任选在碱如氢化钠或碳酸钾存在下用烷基化试剂如溴乙酰胺或溴乙腈处理游离的羟基，得到烷基化的式I的化合物。
可供选择的制备N-烷基化1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(d)的方法示于方案5和方案6中。
方案5 条件i.W-CHO，NaBH4.THF；ii.三光气，THF
制备N-烷基化1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(d)的可供选择的方法之一示于方案5中，包括在还原胺化条件下处理2-氨基苯甲酸(a)，即在适宜还原剂如硼氢化钠，氰基硼氢化钠或乙硼烷存在下，于适当的溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，用适宜的醛(W-CHO)处理2-氨基苯甲酸，生成N-烷基化的2-氨基苯甲酸(r)。按如上所述，在适当的溶剂如四氢呋喃中用光气或光气等价物如三光气或氯甲酸乙酯处理N-烷基化的2-氨基苯甲酸(r)，得到N-烷基化的1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(d)。
方案6 条件i.W-NH2，6mol％CuBr2，K2CO3，THF，63℃；ii.三光气，THF方案6图示了制备中间体N-烷基化2-氨基苯甲酸(r)的可供选择的方法，即在适宜的铜催化剂如溴化铜(II)和适宜的碱如碳酸钾或三乙胺存在下，于适当溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，将2-卤代苯甲酸(s)如2-溴苯甲酸或2-氯苯甲酸与N-取代的胺(W-NH2)偶联。可按上述那样，完成N-烷基化的2-氨基苯甲酸(r)到N-烷基化的1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(d)的转化。
任选地，采用上述方案1～6中所述任何方法制备的式I化合物的盐，可以通过在适宜溶剂如水或水和甲醇中，用适宜的碱如氢氧化钠或氢氧化钾处理所述化合物而制得。
在本发明的范围内，还包括可用于制备式I，II和/或III的化合物的中间体化合物。这种可用的中间体化合物包括1-苯乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-氰基苄基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-环丙基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-氯-1-(3-甲基丁基)苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-溴-1-(3-甲基丁基)-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-甲氧基-(3-甲基丁基)苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-丁-3-烯基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-环己基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-5-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6，7-二氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-7-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，3-氰基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧基脒，1-戊-4-炔基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸甲酯，8-溴-2-异丁氧基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮，1-环丙基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-5-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-5-氯苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，5-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮，7-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮，4-(6-甲氧基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮-1-基)丁腈，1-丁炔-3-基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3，3-二甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-环丙基乙基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，3-氰基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-甲硫基)乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-甲硫基)丙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-呋喃甲基)甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-[2-(2-噻吩基)]乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-[2-(3-噻吩基)]乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-环丙基乙基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-(叔丁基-二甲硅烷氧基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮，3-氰基-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯，1-(3，3-二甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，3-(1，1-二氧代-7-碘-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮，3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺，1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基戊基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，5，6-二甲氧基-1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮，N-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)丙酰胺酸乙酯，(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯，3-(1，1-二氧代-7-甲基-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯，1-(4-硝基苄基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(4-溴苄基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-溴苄基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮，N-(4-甲氧基-2-氨磺酰基苯基)丙二酸乙酯，(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯，1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-碘-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯，1-([(2-甲基环丙基)甲基]-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-([(2-甲基环丙基)甲基]-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，4，6-二羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基-乙基)-4，6-二羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，6-氨基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-氨基-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，6-氨基-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，及1-(3-硝基苄基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
本发明的化合物作为HCV活性抑制剂的活性可以根据本领域的技术人员公知的任何方法测量，包括体内和体外试验。例如，式I，II，III的化合物的HCV NS5B抑制活性可以根据Behrens等人，EMBO J.1512-22(1996)，Lohmann et al.，Virology 249108-118(1998)及Ranjith-Kumar等人，J.Virology758615-8623(2001)中所述的标准试验方法进行测定。除非另外注明，否则经这种标准试验证实，本发明的化合物具有体外HCV NS5B抑制活性，且具有0.0001～100μM的IC50。代表性的式I的化合物(实施例10-20，60-75，110-120，130-139，及141-160)均已证实了体外HCV NS5B抑制活性且具有0.0005～3μM的IC50。最近，已经开发出用于HCV的以细胞为基础的复制子系统，其中非结构蛋白在Huh7细胞中稳定地复制亚基因组病毒RNA(Lohmann等人，Science(1999)及Blight等人，Science(2000))。在缺少纯化的由病毒的非结构和基质蛋白构成的功能性HCV复制酶的情况下，我们了解到，黄病毒科(Flaviviridae)的RNA合成源于采用活性重组RdRps的研究，且通过HCV复制子系统验证这些研究。可以在体外生化试验中利用复制子系统验证化合物对重组纯化的HCV聚合酶的抑制作用，凭借该复制子系统，聚合酶存在于复制酶复合物中，且以适当的化学计量关系与其它病毒及细胞多肽相联系。证实细胞基HCV复制的抑制可能比体外生化试验中HCV NS5B抑制活性的证实更能预见体外的作用。
有利的是，本发明的化合物既抑制正链又抑制负链HCV-RNA复制。已经开发出下列方法，并用于测定本发明的化合物抑制正链和负链HCV-RNA复制的活性。
试验方法1探测复制子细胞中正链复制子HCV-RNA的方法在37℃和5％CO2的下，将DMEM(Dulbecco′s Minimal Essential Medium)中的复制子细胞以每孔3×103个细胞铺板于96-孔板中，所述DMEM包含10％FCS(胎牛血清)，1％NEAA(非基本的氨基酸)及1mg/ml遗传霉素(Geneticin)(G418新霉素)。使细胞附着4小时之后，将1μl的候选抗病毒剂溶液加到培养基中(n＝8孔/稀释)。简而言之，制备试验化合物于DMSO(二甲亚砜)中1mM储备液的十一个2.5-倍的系列稀释液，最终浓度为10000～1.0nM。将板培养40小时，直至到达80％融合。除去培养基之后，向每个孔中加入150μl Buffer RLT(Qiagen，Valencia，California，US)，并根据厂商建议(Qiagen RNAeasy)纯化RNA，且在RT-PCR之前于45μl的dH2O中稀释两倍。向96-管的光学板的每个管中加入大约40μl的TaqMan EZRT-PCR(Applied Biosystems，Foster City，California，US)主混合物(1×TaqManEZ Buffer，3mM Mn(OAc)2，0.3mM dATP，0.3mM dCTP，0.3mM dGTP，0.6mM dUTP，0.2mM neo-正向标签，0.2mM neo-反向，0.1mM neo-探针，1×Cyclophilin Mix，0.1单位/μl rTth DNA聚合酶，0.01单位/μl AmpEraseUNG，及H2O至40μl)，同时加入10μl的RNA稀释液。对新霉素基因的正链RNA检测具有特异性的引物和探针为neo-正向5′CCGGCTACCTGCCCATTC3′(SEQ ID NO 1)；neo-反向5′CCAGATCATCCTGATCGACAAG3′(SEQ ID NO 2)；neo-探针5′FAM-ACATCGCATCGAGCGAGCACGTAC-TAMRA3′(SEQ ID NO 3)。对于负链RNA检测，所使用的cDNA引物为5′ACA TGC GCG GCA TCT AGACCG GCT ACC TGC CCA TTC3′(SEQ ID NO 4)，其中前18个碱基代表与neo序列相连的SEQ ID NO 5；neo-正向标签5′ACA TGC GCG GCA TCT AGA3′(SEQ ID NO 5)；neo反向5′CCAGATCATCCTGATCGACAAG3′(SEQ ID NO6)；neo探针5′FAM-ACA TCG CAT CGA GCG AGC ACG TAC-TAMRA3′(SEQ ID NO 3)。另外，还用PDAR对照试剂人cyclophilin进行标准化。将样品简单混合，置于ABI7700(Applied Biosystems)中，50℃，2分钟；60℃，30分钟；95℃，5分钟，将循环参数设定为94℃，20秒；55℃，1分钟，共40个循环。测定neo和cyclophilin与仅用DMSO处理的对照相比的cDNA水平，用neocyclophilin比计算IC50(n＝8)。
试验方法2检测复制子细胞中负链复制子HCV-RNA的方法为了实现链特异性检测，实施反转录(RT)反应，所用引物含有HCV RNA(或复制子RNA序列如新霉素基因)、并在5′端含有非相关序列的18个碱基的标签，5′ACATGCGCGGCATCTAGACCGGCTACCTGCCCATTC3′(SEQID NO 4)。用Thermoscript-RT-PCR系统(Invitrogen)按照说明书进行RT反应，从细胞收获约9μl的RNA，将其和1μl引物(10μM)与RT在60℃温育1小时。之后，对2μl包含5′标签的cDNA产物进行扩增，以便于TaqMan定量，其中用到48μl的TaqMan Universal Master Mix(Applied Biosystems)以及下述引物neo-正向标签5′ACA TGC GCG GCA TCT AGA3′(SEQ ID NO 3)；neo反向5′CCAGATCATCCTGATCGACAAG3′(SEQ ID NO 6)；neo探针5′FAM-ACA TCG CAT CGA GCG AGC ACG TAC-TAMRA3′(SEQ ID NO3)。将样品简单混合，置于ABI7700(Applied Biosystems)50℃，2分钟；95℃，10分钟，将循环参数设置为94℃，15秒；55℃，1分钟，共40个循环。每一反应中的负链拷贝数，根据负链拷贝标准曲线所得斜率和中值(intercept)进行线性回归分析。将每一反应的负链总拷贝数除以每一反应的细胞总数，得到每一细胞的负链拷贝数。
通过常规的实验，包括对任何化学官能团的适当处置和保护，式I，II和III的化合物的合成按类似于上述或下述实验部分中的方法完成。
实施例1
3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-苯乙基)-1H-喹啉-2-酮a)1-苯乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(0.122g，0.747mmol)于无水二甲基甲酰胺(2.0mL)的悬浮液中用氢化钠(60％矿物油分散液)(0.032g；0.8mmol)处理。室温搅拌30分钟之后，加入(2-溴乙基)苯(0.169g，0.911mmol)的二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，并将反应物在70℃加热2小时。将反应物冷却至室温并倒入1M HCl中。产物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并于旋转蒸发仪上浓缩，得到标题化合物(127mg，64％)，其为灰白色固体(127mg，64％)。
b)3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-苯乙基)-1H-喹啉-2-酮将实施例1a)的化合物(0.127g，0.46mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(按Kovalenko，S.N.；Chernykh，V.P；Shkarlat，A.E.；Ukrainets，I.V.；Gridasov，V.I.；Rudnev，S.A.，Chem.Heterocylc.Compd.(Engl.Transl.)，1998，34(7)，791中所述方法制备)(0.123g，0.46mmol)的四氢呋喃(4.0mL)溶液用氢化钠(60％矿物油分散液)(0.072g；1.84mmol)处理。将反应物加热回流1小时，冷却至室温，并加入乙酸(1.0mL)。将反应物再次加热回流1小时，然后冷却至室温，并倒入1M的盐酸水溶液中。过滤所生成的沉淀物并用温的二甲亚砜结晶，得到标题化合物，其为淡黄色针状物(75.3mg，35％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.2(br s，1H)，14.3(br s，1H)，8.2(d，1H)，7.95(m，1H)，7.85(m，1H)，7.8(m，2H)，7.7(m，1H)，7.55(t，1H)，7.45(m，1H)，7.4-7.3(m，4H)，7.24(m，1H)，4.54(t，2H)，2.97(t，2H)。MS(ES+)m/e 446[M+H]+。
实施例23-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-氰基苄基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例1a)和1b)的方法，只是用2-(溴甲基)苄腈代替(2-溴乙基)苯，制得标题化合物，其为浅黄色固体(17.1mg，10％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.3(br s，1H)，14.1(br s，1H)，8.25(d，1H)，7.95(m，2H)，7.75(m，3H)，7.5(m，5H)，7.0(m，1H)，5.8(s，2H)。MS(ES+)m/e 457[M+H]+。
实施例33-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例1a)和1b)的方法，只是用(3-溴丙基)苯替换(2-溴乙基)苯，制得标题化合物，其为浅黄色固体(79.2mg，46％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.2(br s，1H)，14.3(br s，1H)，8.2(m，1H)，8.0-7.7(m，5H)，7.55(m，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，5H)，4.4(m，2H)，2.75(m，2H)，2.0(m，2H)。MS(ES+)m/e 460[M+H]。
实施例43-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(1-环丙基甲基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例1a)和1b)的方法，只是用(溴甲基)环丙烷替换(2-溴乙基)苯，制得标题化合物，其为浅黄色针状物(161.0mg，35％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.2(br s，1H)，14.4(br s，1H)，8.2(d，1H)，8.0-7.7(m，5H)，7.6(m，1H)，7.5(m，1H)，4.35(m，2H)，1.3(m，1H)，0.55(m，4H)。MS(ES+)m/e396[M+H]+。
实施例53-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮a)1-(3-甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将6-硝基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1.4g，6.7mmol)分批地加到氢化钠(60％矿物油悬浮液)(300mg，7.5mmol)的无水二甲基甲酰胺悬浮液中。15分钟之后，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.82ml，6.7mmol)并将该混合物在70℃搅拌6小时，然后在室温下搅拌72小时。
将混合物倒在冰上，用乙酸的乙酸酯酸化，萃取到乙酸乙酯中并通过色谱纯化(硅胶，20％乙酸乙酯于己烷中)，得到标题化合物(800mg，43％)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.62(m，1H)，8.58(dd，1H)，7.63(d，1H)，4.04-4.12(m，2H)，1.65-1.81(m，1H)，1.50(m，2H)，0.95(d，6H)。
b)3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(165mg的60％矿物油悬浮液，4.0mmol)加到实施例5a)的化合物(280mg，1.0mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(270mg，1.0mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(250mg，55％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.60(s，1H)，8.91(d，J＝3Hz，1H)，8.34(dd，J＝9 and 3Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.58(m，1H)，7.45(d，J＝10Hz，1H)，4.15(m，2H)，1.7-1.95(m，3H)，1.0(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H20N4O6S)计算值C，55.26；H，4.42；N，12.27；S，7.02。测量值C，55.41；H，4.63；N，11.17；S，6.99。
实施例66-氯-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6-氯-1-(3-甲基丁基)苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将6-氯-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1.27g，6.43mmol)分批地加到氢化钠(60％矿物油悬浮液)(284mg，7.1mmol)的无水二甲基甲酰胺悬浮液中。15分钟之后，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.9ml，7.1mmol)并将混合物在80℃搅拌16小时。
将混合物倒在冰上，用乙酸酸化，并萃取在乙酸乙酯中。利用快速色谱进行纯化(20％乙酸乙酯于己烷中)，得到标题化合物(1.0g，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.04(m，2H)，1.72(m，1H)，1.60(m，2H)，1.02(d，J＝6.5Hz，6H)。
b)6-氯-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(165mg的60％矿物油悬浮液，4.0mmol)加到实施例6a)的化合物(267mg，1.0mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(270mg，1.0mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(180mg，41％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.94(s，1H)，8.06(d，J＝3Hz，1H)，7.68(dd，J＝8 and 1Hz，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.26-7.32(m，3H)，4.01(m，2H)，1.7(m，1H)，1.45(m，2H)0.98(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H20ClN3O4S)计算值C，56.56；H，4.52；Cl，7.95 N，9.42；S，7.19。测量值C，56.37；H，4.25；N，9.30；S，7.50。
实施例76-溴-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6-溴-1-(3-甲基丁基)-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将6-溴-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1.62g，6.69mmol)一部分一部分地加到氢化钠(60％矿物油悬浮液)(296mg，7.4mmol)的无水二甲基甲酰胺悬浮液中。15分钟之后，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.9ml，7.1mmol)并将混合物在80℃搅拌16小时。
将混合物倒在冰上，用乙酸酸化，并萃取在乙酸乙酯中。利用快速色谱进行纯化(20％乙酸乙酯于己烷中)，得到标题化合物(1.0g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝3Hz，1H)，7.70(dd，J＝9和3Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，4.04(m，2H)，1.62(m，1H)1.60(m，2H)，1.02(d，J＝6.5Hz，6H)。
b)6-溴-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(160mg的60％矿物油悬浮液，4.0mmol)加到实施例7a)的化合物(312mg，1.0mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(270mg，1.0mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(400mg，81％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.93(s，1H)，8.20(d，J＝2.5Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.59(m，1H)，7.30(m，3H)，4.10(m，2H)，1.75(m，1H)，1.45(m，2H)，1.0(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H20BrN3O4S)计算值C，51.44；H，4.11；Br，16.29；N，8.57；S，6.54。测量值C，51.51；H，3.84；Br，16.35；N，8.47；S，6.70。
实施例83-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-H-喹啉-2-酮a)6-甲氧基1-(3-甲基丁基)苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将6-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1.16g，6.0mmol)一部分一部分地加到氢化钠(60％矿物油悬浮液)(265mg，6.6mmol)的无水二甲基甲酰胺悬浮液中。30分钟之后，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.8ml，6.7mmol)并将混合物在80℃搅拌16小时。
将混合物倒在冰上，用乙酸酸化，并萃取在乙酸乙酯中。利用快速色谱进行纯化(20％乙酸乙酯于己烷中)，得到标题化合物(850mg，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝3Hz，1H)，7.32(dd，J＝9和3Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，1H)4.03(m，2H)，3.87(s，3H)1.75(m，1H)，1.62(m，2H)1.01(d，J＝6.5Hz，6H)。
b)3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-H-喹啉-2-酮将氢化钠(160mg的60％矿物油悬浮液，4.0mmol)加到实施例8a)的化合物(267mg，1.0mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(270mg，1.0mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(330mg，75％)mp 273-5℃。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.20(s，1H)，15.07(s，1H)，7.4-8.0(m，7H)，4.30(m，2H)，3.86(s，3H)，1.76(m，1H)，1.54(m，2H)，1.0(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C22H23N3O5S)计算值C，59.85；H，5.25；N，9.52；S，7.26。测量值C，59.77；H，5.25；N，9.38；S，7.30。
实施例9
1-丁-3-烯基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮根据实施例1a)和1b)的方法，只是用4-溴丁-1-烯替换(2-溴乙基)苯，制得标题化合物(550mg，60％)，其为棕褐色固体。mp 233.9-237.0℃(dec.)。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.23(br s，1H)；14.35(s，1H)；8.22(dd，1H，J＝8.1，1.4Hz)；7.69-7.87(m，2H)；7.82-7.71(m，3H)；7.57(td，1H，J＝8.1，1.2Hz)；7.47(t，1H，J＝7.5Hz)；5.96(ddt，1H，J＝17.2，10.1，6.7Hz)；5.17-5.06(m，2H)；4.43(t，2H，J＝7.6Hz)；2.43-2.51(m，2H)。MS(ES+)m/e 396[M+H]+。
实施例101-(3-溴丁基)-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-1H-喹啉-2-酮将搅拌的实施例9的化合物(150mg，0.379mmol)于冰乙酸(2.5mL)中的悬浮液通过滴加氢溴酸(30％冰乙酸溶液)(1.5mL)来处理。将该混合物加热回流2.5小时，冷却至室温并分配在氯仿和水之间。分离的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物(150mg；83％)，其为棕褐色固体。mp 190-194.5℃(dec.)。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.22(br s，1H)；14.27(s，1H)；8.23(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)；7.69-7.89(m，2H)；7.82-7.69(m，3H)；7.57(td，1H，J＝8.1，1.0)；7.48(t，1H，J＝7.5Hz)；4.60-4.51(m，2H)；4.46-4.37(m，1H)；2.14-2.22(m，2H)；1.78(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(ES+)m/e 478[M+H]+.
实施例111-环己基甲基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮根据实施例1a)和1b)的方法，只是用(溴甲基)环己烷替换(2-溴乙基)苯，制得标题化合物，其为棕黄色粉末状。mp 232.0-235.0℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ15.26(br s，1H)；14.42(br s，1H)；8.21(dd，1H，J＝8.1，1.4Hz)；7.96-7.69(m，5H)；7.57(td，1H，J＝8.0，1.1Hz)；7.46(t，1H，J＝7.4Hz)；4.35-4.19(m，2H)；1.92-1.81(m，1H)；1.69-1.53(m，5H)；1.30-1.15(m，5H)。MS(ES+)m/e 438[M+H]+。
实施例123-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例1a)和1b)的方法，只是用4-溴-2-甲基-2-丁烯替换(2-溴乙基)苯，制得标题化合物，其为棕褐色粉末。mp 249.1-251.1℃。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.19(bs，1H)；14.31(bs，1H)；8.21(dd，1H，J＝8.1，1.3Hz)；7.96-7.54(m，6H)；7.46(t，1H，J＝7.5Hz)；5.19-5.09(m，1H)；5.05-4.93(m，2H)；1.89(s，3H)；1.71(m，3H)。MS(ES+)m/e 410[M+H]+。
实施例133-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将5-甲基邻氨基苯甲酸(1.0g，6.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液用20％的光气甲苯溶液(4.0mL)处理并搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发有机层，得到标题化合物(1.01g，86％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.66(br s，1H)，7.72(d，J＝2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8 and 2Hz 1H)7.06(d，J＝8Hz，1H)，2.33(s，3H)。
b)1-(3-甲基丁基)-6-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将实施例13a)的化合物(1.0g，5.6mmol)一部分一部分地加到氢化钠(60％矿物油悬浮液)(250mg，6.25mmol)的无水二甲基甲酰胺悬浮液中。30分钟之后，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.9ml，7.1mmol)并将混合物在80℃搅拌16小时。
将混合物倒在冰上，用乙酸酸化，并萃取在乙酸乙酯中。利用快速色谱进行纯化(20％乙酸乙酯于己烷中)，得到标题化合物(592mg，43％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.82(d，J＝1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8和2Hz，1H)7.33(d，J＝8Hz，1H)，4.00(m，2H)，2.37(s，1H)，1.70(m，1H)，1.52(m，2H)0.96(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(130mg的60％矿物油悬浮液，3.25mmol)加到实施例13b)的化合物(200mg，0.8mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(215mg，0.8mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(152mg，45％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.12(s，1H)，14.39(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.78(m，6H)，4.29(m，2H)，2.38(s，1H)，1.81(m，1H)，1.53(m，2H)0.99(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C22H23N3O4S)计算值C，62.10；H，5.45；N，9.88；S，7.54。测量值C，62.11；H，5.36；N，9.68；S，7.63。
实施例143-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将5-氟邻氨基苯甲酸(1.0g，6.44mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液用20％的光气甲苯溶液(4.0mL)处理并搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发有机层，得到标题化合物，将其用醚结晶，过滤，用乙醚和己烷洗涤，(960mg，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.81(s，NH)，7.70(m，2H)，7.67(m，1H)。
b)1-(3-甲基丁基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将实施例13a)的化合物(940mg，5.2mmol)一部分一部分地加到氢化钠(60％矿物油悬浮液)(240mg，6.0mmol)的无水二甲基甲酰胺悬浮液中。30分钟之后，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.9ml，7.1mmol)并将混合物在80℃搅拌16小时。
将混合物倒在冰上，用乙酸酸化，并萃取在乙酸乙酯中。将标题化合物用己烷结晶(380mg，23％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.72-7.81(m，2H)，7.47-7.51(m，1H)，4.02(m，2H)1.73(m，1H)，1.54(m，2H)0.96(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(130mg的60％矿物油悬浮液，3.25mmol)加到1-(3-甲基丁基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(250mg，0.8mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(215mg，0.8mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(220mg，64％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.10(br s，1H)，14.21(s，1H)，7.93(d，J＝7Hz，1H)，7.59-7.54(m，5H)7.55(dd，1H)，4.29(m，2H)，1.78(m，1H)，1.52(m，2H)0.99(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H20FN3O4S)计算值C，58.73；H，4.69；F，4.42；N，9.78；S，7.47。测量值C，58.54；H，4.54；F，4.83；N，9.59；S，7.41.
实施例153-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-5-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)5-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将6-氟邻氨基苯甲酸(1.4g，9.0mmol)的四氢呋喃(20.0mL)溶液用三光气(2.7g，9.0mmol)处理，且在50℃搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发有机层，得到标题化合物(1.58g，97％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.89(s，1H)，7.74(m，1H)7.0(m，2H)。
b)1-(3-甲基丁基)-5-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将实施例15a)的化合物(500mg，2.75mmol)，三苯基膦(721mg，2.75mmol)和3-甲基丁醇(0.3ml，2.75mmol)一起于二氯甲烷中搅拌并用偶氮二羧酸二异丙酯(0.54ml，2.75mmol)处理。将反应物在氮气氛下搅拌过夜，在硅胶上蒸发，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(520mg，75％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.85(m，1H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)7.16(dd，J＝10 and 9Hz，1H)，4.00(m，2H)，1.73(m，1H)，1.52(m，2H)0.96(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-5-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(130mg的60％矿物油悬浮液，3.25mmol)加到1-(3-甲基丁基)-5-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(200mg，0.8mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(215mg，0.8mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(186mg，55％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.60(br s，1H)，14.29(s，1H)，7.45-7.95(m，6H)，7.20(m，1H)，4.30(m，2H)，1.81(m，1H)，1.52(m，2H)1.00(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H30FN3O4S)计算值C，58.73；H，4.69；F，4.42；N，9.78；S，7.47。测量值C，59.00；H，4.85；F，4.49；N，9.28；S，7.40。
实施例166，7-二氟-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6，7-二氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将5，6-二氟邻氨基苯甲酸(1.0g，5.8mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液用三光气(1.73g，5.8mmol)处理且在50℃下搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发有机溶液，得到标题化合物(1.03g，88％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.91(s，1H)，7.97(m，1H)7.10(m，1H)。
b)1-(3-甲基丁基)-6，7-二氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将实施例16a)的化合物(547mg，2.75mmol)，三苯基膦(721mg，2.75mmol)和3-甲基丁醇(0.3ml，2.75mmol)一起搅拌于二氯甲烷中并用偶氮二羧酸二异丙酯(0.54ml，2.75mmol)处理。将反应物在氮气氛下搅拌过夜，在硅胶上蒸发，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(300mg，40％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.90(m，1H)，6.95(m，1H)，3.98(m，2H)，1.73(m，1H)，1.62(m，2H)0.99(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)6，7-二氟-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(130mg的60％矿物油悬浮液，3.25mmol)加到实施例16b)的化合物(215mg，0.8mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(215mg，0.8mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(122mg，35％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.20(br s，1H)，14.06(s，1H)，8.13(m，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.75-7.86(m，2H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.59(m，1H)，4.29(m，2H)，1.80(m，1H)，1.53(m，2H)1.00(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H19F2N3O4S)计算值C，56.37；H，4.28；F，8.46；N，9.39；S，7.17。测量值C，56.28；H，4.12；F，8.55；N，9.37；S，7.07。
实施例173-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-7-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)7-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将4-氟邻氨基苯甲酸(1.2g，7.7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液用三光气(2.3g，7.7mmol)处理并于50℃搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发有机溶液，得到标题化合物(1.09g，78％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.88(s，1H)，8.00(m，1H)7.11(m，1H)，6.88(m，1H)。
b)1-(3-甲基丁基)-7-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将实施例17a)的化合物(500mg，2.75mmol)，三苯基膦(721mg，2.75mmol)和3-甲基丁醇(0.3ml，2.75mmol)一起搅拌于二氯甲烷中并用偶氮二羧酸二异丙酯(0.54ml，2.75mmol)处理。将反应物在氮气氛下搅拌过夜，在在硅胶上蒸发，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(448mg，65％)。1H MR(300MHz，d6-DMSO)δ8.09(m，1H)，7.37(m，1H)，7.20(m，1H)，4.00(m，2H)，1.71(m，1H)，1.52(m，2H)0.96(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-7-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(130mg的60％矿物油悬浮液，3.25mmol)加到实施例17b)的化合物(200mg，0.8mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(215mg，0.8mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(46mg，15％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.22(br s，1H)，14.11(s，1H)，8.13(dd，J＝6.5 and 9Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.30(m，1H)，4.29(m，2H)，1.80(m，1H)，1.54(m，2H)1.00(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H20FN3O4S)计算值C，58.73；H，4.69；F，4.42；N，9.78；S，7.47。测量值C，58.59；H，4.57；F，4.99；N，9.63；S，7.35。
实施例183-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例1a)和1b)的方法，只是用1-溴-4，4，4-三氟丁烷替换(2-溴乙基)苯，制得标题化合物，其为白色结晶。mp 248.9-250.0℃。1H-NMR(CDCl3)δ15.35(s，1H)；14.40(br s，1H)；8.34(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)；8.00(ddd，1H，J＝7.9，1.4，0.7)；7.79(td，1H，J＝7.3，1.5Hz)；7.65(td，1H，J＝7.4，1.5Hz)；7.50-7.29(m，4H)；4.42(t，2H，J＝7.6Hz)；2.39-2.27(m，2H)；2.12-2.00(m，2H)。MS(ES+)m/e 452[M+H]+。
实施例196-氨基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在50psi的氢气氛下，将实施例5b)的化合物(78mg，0.17mmol)于二甲基甲酰胺(20.0mL)和乙酸(2.0mL)中的溶液与10％的钯-炭一起摇动2小时。通过Celite过滤该混合物，用甲醇洗涤并蒸发成固体。标题化合物用乙醇-4M的HCl二氧杂环己烷溶液重结晶盐酸盐。收率(35mg，48％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.49(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.54-7.80(m，6H)，4.29(m，2H)，1.77(m，1H)，1.53(m，2H)1.01(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H22N4O4S.1.4 HCl)计算值C，52.82；H，4.94；N，11.73；S，6.71。测量值C，53.04；H，4.89；N，11.45；S，7.11。
实施例20
3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-羟基丁基)-1H-喹啉-2-酮将实施例9的化合物(150mg，0.38mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液通过滴加9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-borabicyclo[3.3.1]nonane)(0.5M于四氢呋喃)溶液(1.52mL；0.76mmol)来处理，并将所得溶液在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用乙醇/10％氢氧化钠水溶液/30％过氧化氢水溶液的混合物淬灭，并再持续搅拌4小时。将混合物倒在冰和1M盐酸水溶液的混合物上并过滤，剩余物通过色谱进行纯化[ODS硅胶，梯度洗脱液，10-90％乙腈/水(0.1％TFA)]。得到标题化合物，其为白色的粉末。mp 238.4-239.6℃。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.22(bs，1H)；14.42(bs，1H)；8.23(dd，1H，J＝8.1，1.3Hz)；7.96-7.87(m，2H)；7.83-7.71(m，3H)；7.57(td，1H，7.9，1.1Hz)；7.48(t，1H，J＝7.7Hz)；4.55(bs，1H)；4.37(t，2H，J＝7.4Hz)；3.48(t，1H，J＝6.2Hz)；1.80-1.70(m，2H)；1.69-1.51(m，2H)。MS(ES+)m/e 414[M+H]+。
实施例213-(1，1-二氧代-7-硝基-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮在室温和氩气氛下，将偶氮二羧酸二异丙酯(0.602mL，3.06mmol)滴加到搅拌着的1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(500mg，3.06mmol)，3-甲基-1-丁醇(0.33mL，3.06mmol)，三苯基膦(803mg，3.06mmol)和二氯甲烷(20.0mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后蒸发该混合物，剩余物通过色谱进行纯化(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(490mg，69％)，其为无定形固体。1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H，m)，7.77(1H，m)，7.30(1H，t，J＝8.0Hz)，7.16(1H，d，J＝8.5Hz)，4.07(2H，m)，1.76(1H，m)，1.64(2H，m)，1.03(6H，d，J＝6.5Hz)。
b)3-氰基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氩气氛下，将氢化钠(60％矿物油分散液)(2.0g；50.0mmol)加到搅拌着的实施例21a)的化合物(5.27g，22.6mmol)和氰基乙酸甲酯(4.0mL，45.3mmol)于二甲基甲酰胺(50.0mL)中的溶液中。当气体停止释放时，将混合物在100℃搅拌3小时，然后冷却。小心地加入乙酸(10.0mL，175mmol)，且将混合物再在100℃加入1小时，然后冷却并倒入水中(500mL)。用稀盐酸水溶液将pH调节至1。加入乙醚(50.0mL)且将混合物轻轻地摇动1小时同时用冰冷却。过滤固体，洗涤(水，然后乙醚)并干燥，得到标题化合物(3.68g，64％)，其为奶油状固体。1H NMR(d6-DMSO)δ8.12(1H，m)，7.78(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，t，J＝7.4Hz)，4.18(2H，m)，1.69(1H，m)，1.46(2H，m)，0.97(6H，d，J＝6.6Hz)。
c)4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧基脒(carboxamidine)在氩气氛下，将三甲基铝溶液(2M于己烷中)(0.585mL，1.17mmol)滴加到搅拌的氯化铵(63mg，1.17mmol)及甲苯(2.0mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。加入实施例21b)的化合物(100mg，0.390mmol)，且将该混合物在50℃加热18小时，然后冷却。滴加水(0.40mL，22.2mmol)，然后滴加乙酸乙酯(10.0mL)。将混合物搅拌10分钟，然后加入过量的碳酸氢钠水溶液，并持续搅拌1小时。过滤混合物，并在减压下蒸发滤液。剩余物通过色谱进行纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到标题化合物(46mg，43％)，其为白色的无定形固体。1H NMR(d6-DMSO)δ10.72(2H，br s)，8.11(1H，m)，7.61(1H，m)，7.45(2H，br d)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16(1H，t，J＝7.3Hz)，4.14(2H，m)，1.71(1H，m)，1.46(2H，m)，0.98(6H，d，J＝6.6Hz)。
d) 2-氯-5-硝基苯磺酰氯将搅拌过的2-氯-5-硝基苯磺酸(1.0g，4.21mmol)，亚硫酰氯(10.0mL，137mmol)及二甲基甲酰胺(0.05mL，0.65mmol)的混合物加热回流4小时，冷却并倒在冰上。用乙醚萃取混合物，并洗涤萃取液(水，饱和的氯化钠水溶液)，干燥并减压蒸发，得到标题化合物(840mg，78％)，其为油状物。1HNMR(CDCl3)δ9.01(1H，d，J＝2.6Hz)，8.52(1H，dd，J＝8.7Hz)，7.88(1H，d，J＝8.7Hz)。
e)3-(1，1-二氧代-7-硝基-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氩气氛下，将氢化钠(60％矿物油分散液)(44mg；1.10mmol)加到搅拌过的4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧基脒(100mg，0.366mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液中。5分钟之后，加入2-氯-5-硝基苯磺酰氯(98mg，0.384mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时，然后分配于盐酸水溶液与乙酸乙酯之间。洗涤萃取液(水，饱和的氯化钠水溶液)，干燥并减压蒸发。剩余物通过色谱进行纯化(硅胶，30-50％乙酸乙酯/己烷)，得到磺化的脒中间体。氩气氛下，将氢化钠(60％矿物油分散液)(36mg；0.90mmol)加到搅拌过的该中间体的四氢呋喃(5.0mL)溶液中，且将混合物加热回流2小时，然后冷却。加入稀盐酸水溶液并过滤固体，用水洗涤并干燥。剩余物通过色谱进行纯化(硅胶，30-50％乙酸乙酯/己烷，然后5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(16mg，10％)，其为白色的无定形固体。1H NMR(d6-DMSO)δ8.51(1H，d，J＝2.1Hz)，8.44(1H，m)，8.19(1H，m)，7.73(2H，m)，7.48(1H，m)，7.29(1H，m)，4.23(2H，m)，1.77(1H，m)，1.51(2H，m)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例223-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-戊-4-炔基-1H-喹啉-2-酮a)1-戊-4-炔基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将偶氮二羧酸二异丙酯(0.663mL，3.37mmol)滴加到1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(500mg，3.06mmol)，三苯基膦(883mg，3.37mmol)和4-戊炔-1-醇(0.313mL，3.37mmol)的搅拌的悬浮液中。所得溶液在室温下搅拌18小时，减小体积并通过快速色谱进行纯化(己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到产物(17％)。
b)3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-戊-4-炔基-1H-喹啉-2-酮根据实施例9的方法，只是用实施例22a)的化合物替换1-丁-3-烯基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，制得标题化合物，其为白色的结晶固体。MS(ES+)m/e 408[M+H]+。mp 221.8(dec.)；254.1-255.6℃。1H-NMR(CDCl3)δ15.29(s，1H)；14.51(bs，1H)；8.32(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)；8.01(dd，1H，J＝7.7，1.3Hz)；7.78(td，1H，J＝8.6，1.6Hz)；7.66-7.29(m，5H)；4.46(t，2H，J＝7.8Hz)；2.43(td，2H，J＝6.7，2.5Hz)；2.13(t，1H，J＝2.5Hz)；2.06-1.98(m，2H)。
实施例233-(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮
a)(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸甲酯在氩气氛下，于5分钟内将3-氯-3-氧代丙酸乙酯(1.31mL，10.2mmol)加到冰冷却的搅拌的2-氨基-5-溴苯磺酰胺(2.57g，10.2mmol)(A.H.Gouliaev等，PCT申请WO9942456，1999)，三乙胺(4.20mL，30.1mmol)和二甲基氨基吡啶(61mg，0.5mmol)的四氢呋喃(40.0mL)溶液中。在室温搅拌3小时之后，减压除去挥发物并将剩余物分配于1M盐酸水溶液与乙酸乙酯之间。洗涤萃取液(水，饱和的氯化钠水溶液)，干燥并减压蒸发。剩余物于10％碳酸钠水溶液(200mL)中搅拌2小时，然后用浓盐酸水溶液将混合物酸化至pH为1。过滤混合物并用乙酸乙酯萃取滤液。将萃取液与过滤剩余物合并，且在减压下除去溶剂。剩余物在甲醇(50.0mL)和浓硫酸(3.0mL)中加热回流18小时，然后冷却。在减压下除去大部分溶剂，然后加入饱和的氯化钠水溶液(200mL)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。洗涤(饱和的氯化钠水溶液)和干燥之后，减压蒸发萃取液，剩余物通过色谱进行纯化(硅胶，50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.51g，14％)，其为无定形固体。1H NMR(d6-DMSO)δ12.47(1H，br s)，8.00(1H，d，J＝2.2Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，3.75(2H，s)，3.71(3H，s)。
b)3-(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮氩气氛下，将氢化钠(52mg的60％油悬浮液，1.29mmol)加到搅拌的1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(100mg，0.429mmol)和(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸甲酯(143mg，0.429mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液中。5分钟之后，将该混合物加热回流2小时，然后冷却。小心地加入乙酸(2.0mL，35mmol)并将混合物再次加热回流1小时并冷却。加水(50.0mL)，将混合物搅拌0.5小时并过滤。固体用水和醚洗涤并干燥，得到标题化合物(120mg，57％)，其为奶油状粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ14.92(1H，br s)，14.45(1H，br s)，8.22(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.1Hz)，7.98-7.89(2H，m)，7.73-7.67(2H，m)，7.47(1H，m)，4.33(2H，m)，1.78(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例24
3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)1-[(3-甲基)丁基)-3-(1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-喹诺酮根据实施例1a)和1b)的方法，只是用3-甲基-1-溴丁烷代替(2-溴乙基)苯，制得标题化合物，重结晶后为浅黄色固体。MS(ES+)m/e 412[M+H]+。
b)3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮；将硝酸钠(23.0mg，0.271mmol)加到冰冷却的、搅拌的实施例24a)的化合物(100mg，0.243mmol)的浓硫酸(1.5mL)溶液中，然后加入亚硝酸钠(0.5mg，0.007mmol)。将该混合物在室温下搅拌15小时，然后加入冰水(20.0mL)并过滤固体，用水洗涤并干燥。在室温和常压的氢气氛下，将该固体于20％乙酸乙酯/甲醇中的溶液与5％的钯-炭(14mg)一起搅拌18小时，然后除去氢并通过Celite过滤混合物。减压下除去溶剂，剩余物通过色谱进行纯化(硅胶，梯度洗脱液2-5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(16mg，15％)，其为黄色粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ15.53(1H，br s)，14.11(1H，br s)，8.21(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，7.91(1H，m)，7.69(d，J＝8.6Hz)，7.49-7.41(2H，m)，6.99-6.94(2H，m)，5.88(2H，br s)，4.35(2H，m)，1.80(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例253-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将实施例23b)的化合物(93mg，0.19mmol)，氰化锌(45mg，0.38mmol)，四(三苯基膦)钯(O)(25mg，0.022mmol)及二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物在100℃和氩气氛下搅拌18小时，然后冷却并用水(50.0mL)稀释。过滤固体，用水洗涤并干燥，然后通过色谱进行纯化(硅胶，0-2％甲醇/二氯甲烷)。所分离的产物用乙醚研磨，过滤并干燥，得到标题化合物(26mg，31％)，其为灰白色的粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ14.61(1H，br s)，8.58(1H，d，J＝1.7Hz)，8.24-8.16(2H，m)，7.94-7.88(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，4.35(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例268-溴-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮a)8-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮将7-溴吲哚-2，3-二酮(根据Katsifis and McPhee；Aust.J.Chem.1999，52，1061-1069中所述方法制备)(2.0g)的冰乙酸(15.0mL)溶液用30％过氧化氢水溶液(0.80mL)处理。将该悬浮液在50℃搅拌5小时，然后浓缩。剩余物用乙醚洗涤，得到标题化合物，其为黄色粉末(1.8g，85％)。MS(ES)m/e 244，242[M+H]+。
b)8-溴-2-异丁氧基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮将三苯基膦(1.26g，4.8mmol)和3-甲基丁醇(0.42g，4.8mmol)的溶液用实施例26a)的化合物(1.16g，4.8mmol)处理。然后将偶氮二羧酸二异丙酯(0.97g，4.8mmol)滴加到所得悬浮液中，并将该溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩，得到胶状物。该胶状物通过色谱进行纯化(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，其为无色的胶状物(0.55g，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.1(d，1H)，8.0(d，1H)，7.2(t，1H)，4.6(t，2H)，1.8(m，3H)，1.0(d，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-8-溴-4-羟基-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(60％矿物油分散液)(100mg；2.6mmol)加到8-溴-2-异丁氧基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(200mg，0.6mmol)和(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯(172mg，0.6mmol)的四氢呋喃(15.0mL)溶液中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用冰乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却然后用水淬灭。收集产物，用水、乙醚及己烷洗涤，得到标题化合物(180mg，60％)，其为白色粉末。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.3(br，OH)，11.2(br，NH)，8.2(dd，J＝8.1Hz，J＝1,3Hz，1H)8.0(dd，J＝7.8Hz，J＝1,3Hz，1H)，7.9(d，J＝7.4Hz，1H)，7.8(td，J＝7.4Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.7(d，J＝8.2Hz，1H)，7.6(t，J＝8.0Hz，1H)，7.4(t，J＝8.0Hz，1H)。MS(ES+)m/e 422，420[M+H]+。
实施例276-氨基-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例24b)的方法同样得到本标题化合物(9mg，8％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.30(1H，br s)，14.56(1H，br s)，7.45-7.36(2H，m)，7.29(1H，d，J＝2.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，6.99-6.93(2H，m)，5.85(2H，br s)，5.52(2H，br s)，4.28(2H，m)，1.77(1H，m)，1.54(2H，m)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例281-环戊基甲基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-1H-喹啉-2-酮a)1-环丙基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将偶氮二羧酸二异丙酯(0.663mL，3.37mmol)滴加到1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(500mg，3.06mmol)，三苯基膦(883mg，3.37mmol)和环戊烷甲醇(0.365mL，3.37mmol)的搅拌的悬浮液中。所得溶液在室温下搅拌18小时，蒸发，剩余物通过色谱进行纯化[硅胶，己烷/乙酸乙酯(3∶1)]得到标题化合物(356mg；47％)。
b)1-环戊基甲基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮根据实施例9b)的方法，制得标题化合物，用乙酸乙酯研磨后，其为白色结晶固体。MS(ES+)m/e 424[M+H]+。mp 254.6-255.8℃。1H-NMR(CDCl3)δ15.27(s，1H)；14.64(bs，1H)；8.30(dd，1H，J＝8.0，1.5Hz)；7.98(dd，1H，J＝7.9，1.4Hz)；7.74(td，1H，J＝8.2，1.6Hz)；7.63(td，1H，J＝8.0，1.3Hz)；7.48-7.31(m，4H)；4.35(d，2H，J＝7.4Hz)；2.55-2.31(m，1H)；1.79-1.39(m，8H)。
实施例291-环丁基甲基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-1H-喹啉-2-酮根据实施例1a)和1b)的方法，只是用(溴甲基)环丁烷替换(2-溴乙基)苯，制得标题化合物，用乙酸乙酯研磨后，其为白色结晶固体。MS(ES+)m/e 410[M+H]+。mp 235.8-237.5℃。1H-NMR(CDCl3)δ15.26(s，1H)；14.63(bs，1H)；8.30(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)；7.99(d，1H，J＝7.8Hz)；7.73(td，1H，J＝8.0，1.4Hz)；7.62(td，1H，J＝8.4，1.4Hz)；7.48-7.31(m，4H)；4.43(d，2H，J＝7.1Hz)；2.88-2.75(m，1H)；2.15-1.90(m，6H)。
实施例303-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-5-甲基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)5-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将6-甲基邻氨基苯甲酸(6-methylanthranilic acid)(978mg，6.46mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液用三光气(960mg，3.2mmol)处理并于50℃搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发有机溶液，得到标题化合物(810mg，70％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.60(s，1H)，7.55(t，J＝8Hz，1H)，7.04(d，J＝7Hz，1H)6.98(d，J＝8Hz，1H)，2.58(s，3H)。
b)1-(3-甲基丁基)-5-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将实施例30a)的化合物(530mg，3.0mmol)，三苯基膦(787mg，3.0mmol)及3-甲基丁醇(0.32ml，3.0mmol)一起搅拌于二氯甲烷中并用偶氮二羧酸二乙酯(0.47ml，3.0mmol)处理。将反应物在氮气氛下搅拌过夜，在硅胶上蒸发，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(360mg，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(t，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝7Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，4.06(m，2H)，2.75(s，3H)，1.80(m，1H)，1.61(m，2H)1.02(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-5-甲基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(226mg的60％矿物油悬浮液，3.25mmol)加到实施例30b)的化合物(350mg，1.4mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(380mg，1.4mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(420mg，70％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.92(s，1H)，14.57(s，1H)，7.78(t，J＝7Hz，1H)，7.53-7.68(m，3H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，4.27(m，2H)，2.77(s，3H)，1.77(m，1H)，1.52(m，2H)0.99(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C22H23N3O4S)计算值C，62.10；H，5.42；N，9.88；S，7.53。测量值C，61.77；H，5.70；N，9.27；S，7.40。
实施例315-氯-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)5-氯苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将6-氯邻氨基苯甲酸(1.15g，6.73mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液用三光气(1.0g，3.3mmol)处理并于50℃搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发有机溶液，得到标题化合物(1.25g，94％)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.85(s，1H)，7.65(t，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)7.10(d，J＝9Hz，1H)。
b)1-(3-甲基丁基)-5-氯苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将实施例31a)的化合物(517mg，2.62mmol)，三苯基膦(688mg，2.62mmol)和3-甲基丁醇(0.3ml，2.75mmol)一起搅拌于二氯甲烷中，并用偶氮二羧酸二乙酯(0.42ml，2.62mmol)处理。将反应物在氮气氛下搅拌过夜，在硅胶上蒸发，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(440mg，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，1H)，4.06(m，2H)，1.78(m，1H)，1.61(m，2H)1.02(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)5-氯-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(263mg的60％矿物油悬浮液，6.56mmol)加到实施例31b)的化合物(440mg，1.64mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(440mg，1.64mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(520mg，71％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ16.10(br.s，1H)，14.43(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.57-7.82(m，5H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，4.33(m，2H)，1.80(m，1H)，1.53(m，2H)1.00(d，J＝7Hz，6H)。分析(C21H20ClN3O4S)计算值C，56.56；H，4.52；Cl，7.95；N，9.42；S，7.19。测量值C，56.58；H，4.60；Cl，7.98；N，9.22；S，7.19。
实施例325-溴-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)5-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮和7-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮将1∶1的4-溴吲哚-2，3-二酮和6-溴吲哚-2，3-二酮(根据Katsifis andMcPhee；Aust.J.Chem.1999，52，1061-1069中所述的方法制备)的混合物(3.7g；0.016mol)于冰乙酸(25.0mL)中的溶液用30％过氧化氢水溶液(5.0mL)处理。然后将该悬浮液在50℃搅拌5小时。浓缩混合物，剩余物用乙醚洗涤，得到7-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(～17％，根据1H NMR测量结果)和5-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(～83％，根据1H NMR测量结果)的混合物(4.0g，收率100％)，其为黄色的固体。MS(ES+)m/e 244，242[M+H]+。
b)5-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮和7-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮。
将三苯基膦(1.24g，4.7mmol)和3-甲基丁醇(0.47mL，4.3mmol)的溶液用实施例32a)的化合物的混合物(1.1g；4.5mmol)处理，然后通过滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.0mL，4.8mmol)来处理。该溶液在室温下搅拌然后浓缩，得到胶状物。该胶状物通过色谱进行纯化(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)，得到5-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮(0.57g；41％)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(dd，1H)，7.5(t，1H)，7.1(dd，1H)，4.1(m，2H)，1.8(m，1H)，1.7(m，2H)，1.0(d，6H)MS(ES+)m/e 314，312(M+H)；然后得到7-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮(0.10g；7％)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(d，1H)，7.4(dd，1H)，7.3(d，1H)，4.6(m，2H)，1.8(m，3H)，1.0(d，6H)。MS(ES+)m/e 314，312[M+H]+。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-5-溴-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将1-(3-甲基丁基)-5-溴苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(200mg，0.6mmol)和(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯(172mg，0.6mmol)的四氢呋喃(15.0mL)溶液用氢化钠(60％矿物油分散液)(100mg；2.6mmol)处理，并加热回流1.5小时。然后将混合物冷却至室温并用过量的冰乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并用水淬灭。通过过滤收集产物，用水、乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(180mg；60％)，其为白色粉末。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.0(d，J＝7.5Hz，1H)，7.8(t，J＝8.0Hz，1H)，7.7(m，4H)，7.6(t，J＝8.0Hz，1H)，4.4(m，2H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.0(d，J＝7.0Hz，6H)。
实施例334-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]丁腈a)4-(6-甲氧基-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮-1-基)-丁腈将6-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(500mg，2.6mmol)一部分一部分地加到氢化钠(60％矿物油悬浮液)(124.3mg，3.1mmol)的无水N，N-二甲基乙酰胺悬浮液中。加入4-溴丁腈(0.309ml，3.1mmol)之后，将该混合物在室温下搅拌48小时，然后倒在冰/H2O上。通过过滤收集所生成的固体，用水洗涤，干燥并在CHCl3中研磨，得到362mg(54％)产物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.48-7.45(m，3H)；4.10(t，J＝6.9Hz，2H)；3.85(s，3H)；2.66(t，J＝7.2Hz，2H)；1.95(quin，J＝7.2Hz，2H)。MS(ES+)m/e 261[M+H]+。
b)4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]丁腈将氢化钠(123mg的60％矿物油悬浮液，3.07mmol)加到实施例33a)的化合物(200mg，0.77mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(206mg，0.77mmol)于四氢呋喃(8.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流2.5小时，冷却，用乙酸酸化并加热回流1.0小时，冷却至室温，并倒入1N HCl中。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，并用DMSO重结晶，得到标题化合物(195mg，56％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.26(s，1H)；14.47(s，1H)；7.95(d，J＝7.9Hz，1H)；7.81-7.50(m，6H)；4.43(t，J＝7.1Hz，2H)；3.90(s，3H)；2.71(t，J＝7.1Hz，2H)，1.98 quin，J＝7.1Hz，2H)。MS(ES+)m/e 439[M+H]+。
实施例341-丁-3-炔基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用3-丁炔-1-醇替换环戊烷甲醇，制得标题化合物(205mg，62％)，用Et2O研磨之后，其为白色固体。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.23(br s，1H)；14.27(s，1H)；8.22(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)；7.95(d，J＝7.1Hz，1H)；793-7.71(m，4H)；7.57(td，J＝8.1，1.2Hz，1H)；7.47(td，J＝7.9，1.2Hz，1H)；4.53(t，J＝7.6Hz，2H)；2.95(t，J＝2.5Hz，1H)；2.68-2.63(m，2H)。MS(ES+)m/e 394[M+H]+。
实施例351-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用3，3-二甲基-1-丁醇替换环戊烷甲醇，制得标题化合物(211mg，61％)，用Et2O研磨之后，其为白色固体。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.18(br s，1H)；14.29(s，1H)；8.19(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)；7.94(d，J＝7.8Hz，1H)；792-7.68(m，4H)；7.59-7.54(m，1H)；7.44(t，J＝7.6Hz，lH)；4.36-4.31(m，2H)；1.59-1.53(m，2H)；1.07(s，9H)。MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
实施例361-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用2-环丙基乙醇替换环戊烷甲醇，制得标题化合物(206mg，58％)，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ15.24(s，1H)；14.60(s，1H)；8.31(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；8.01(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)；7.75(ddd，J＝8.6，7.2，1.6Hz，1H)；766-7.61(m，1H)；7.48-7.31(m，4H)；4.43(t，J＝7.7Hz，2H)；1.68(q，J＝7.6Hz，2H)；0.84-0.79(m，1H)；0.55-0.49(m，2H)；0.17-0.12(m，2H)。MS(ES+)m/e 410[M+H]+。
实施例37N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]-4-甲氧基苯甲酰胺将4-甲氧基苯甲酰氯(38mg，0.22mmol)加到搅拌的实施例19的化合物(85mg，0.2mmol)和吡啶(18ul，0.22mmol)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中。30分钟之后，加入1.0M盐酸，收集固体，用1.0M盐酸，水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(85mg，76％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.20(br s，1H)，14.51(s，1H)，10.46(s，NH)，8.65(s，1H)，8.32(d，J＝9Hz，1H)，8.02(d，J＝9Hz，2H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.70-7.80(m，2H)，7.57(m，1H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，4.36(m，2H)，3.86(s，3H)，1.81(m，1H)，1.60(m，2H)，1.02(d，6H)。
实施例38呋喃-2-羧酸[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]酰胺根据实施例37的方法，只是用2-呋喃甲酰氯替换4-甲氧基苯甲酰氯，制得标题化合物，其为浅黄色固体(40mg，30％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.21(br.s，1H)，14.48(s，1H)，10.60(s，NH)，8.64(d，J＝3Hz，1H)，8.32(dd，J＝3和9Hz，1H)，7.96(m，2H)，7.75(m，2H)，7.57(m，1H)，7.40(d，J＝3Hz，1H)，6.75(m，1H)，4.35(m，2H)，1.83(m，1H)，1.57(m，2H)，1.02(d，6H)。分析(C26H24N4O6S 0.2H2O)计算值C，59.58；H，4.69；N，10.69；S，6.12。测量值C，59.25；H，4.47；N，11.01；S，6.12。
实施例393-氰基-N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酰胺根据实施例37的方法，只是用3-氰基苯甲酰氯替换4-甲氧基苯甲酰氯，制得标题化合物，其为浅黄色固体(35mg，25％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.22(br.s，1H)，14.45(s，1H)，10.77(s，NH)，8.64(s，1H)，8.47(s，1H)，8.31(d，J＝9Hz，2H)，8.10(d，J＝7Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.74(m，4H)，7.59(m，1H)，4.35(m，2H)，1.83(m，1H)，1.60(m，2H)，1.03(d，6H)。
实施例40环丙烷羧酸[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]酰胺根据实施例37的方法，只是用环戊烷碳酰氯替换4-甲氧基苯甲酰氯，制得标题化合物，其为浅黄色固体(20mg，15％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.19(br.s，1H)，14.51(s，1H)，10.26(s，NH)，8.51(s，1H)，8.11(d，J＝3Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.54-7.81(m，4H)，4.33(m，2H)，2.75(m，1H)，1.83(m，1H)，1.57-1.91(m，10H)，1.01(d，6H)。
实施例41N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]-3-甲氧基苯甲酰胺根据实施例37的方法，只是用3-甲氧基苯甲酰氯替换4-甲氧基苯甲酰氯，制得标题化合物，其为浅黄色固体(35mg，25％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.19(s，1H)，14.46(s，1H)，10.55(s，NH)，8.64(s，1H)，8.29(d，J＝2Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.44-7.76(m，7H)，7.19(m，1H)，4.33(m，2H)，3.86(s，3H)，1.81(m，1H)，1.57(m，2H)，1.02(d，6H)。
实施例42N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酰胺根据实施例37的方法，只是用苯甲酰氯替换4-甲氧基苯甲酰氯，制得标题化合物，其为浅黄色固体(20mg，15％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.15(s，1H)，14.51(s，1H)，10.62(s，NH)，8.70(s，1H)，8.29(d，J＝3Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.906(d，1H)，7.52-7.80(m，7H)，4.32(m，2H)，1.81(m，1H)，1.61(m，2H)，1.02(d，6H)。
实施例43N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]-4-硝基苯甲酰胺根据实施例37的方法，只是用4-硝基苯甲酰氯替换4-甲氧基苯甲酰氯，制得标题化合物，其为浅黄色固体(70mg，49％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.19(s，1H)，14.41(s，1H)，10.85(s，NH)，8.60(s，1H)，8.36(d，J＝9Hz，2H)，8.22(m，2H)，7.94(m，2H)，7.51-7.77(m，4H)，4.32(m，2H)，1.83(m，1H)，1.56(m，2H)，1.02(d，6H)。
实施例443-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺在室温和搅拌下，于10分钟内，将水(0.75mL)加到3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(实施例25)(83mg，0.19mmol)的硫酸(5mL)溶液中。搅拌18小时之后，加入冰水(50mL)并过滤沉淀物，用水洗涤并空气干燥。将一半的材料放在一边留待后面的实验使用，余下的材料通过硅胶色谱进行纯化(5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(35mg；81％)，其为白色的粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.02(1H，br s)，14.55(1H，br s)，8.47(1H，d，J＝1.7Hz)，8.32(1H，br s)，8.26-8.22(2H，m)，7.91(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8.7Hz)，7.70-7.65(2H，m)，7.46(1H，t，J＝7.6Hz)，4.35(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例453-(6-溴-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-4-溴苯磺酰胺在-50℃和氩气氛下，将氯磺酰异氰酸酯(0.957mL，11.0mmol)滴加在搅拌的3-溴苯胺(1.72g，10.0mmol)的硝基乙烷(10mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入氯化铝(1.60g，12.0mmol)并将该混合物加热回流20分钟。冷却至室温之后，将其倒在冰上并滤出沉淀和空干(air-dried)。将该固体在浓盐酸水溶液(35mL)加热回流5小时。冷却和过滤之后，滤液用NaOH水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤萃取液，用MgSO4干燥，且减压蒸发。剩余物通过硅胶色谱进行纯化两次(30-50％乙酸乙酯/己烷，然后1-10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(104mg，4％)，其为无定形固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(2H，br s)，7.02(1H，d，J＝1.9Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，6.07(2H，br s)。
b)3-氰基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氩气氛下，将氢化钠(2.00g的60％油悬浮液，50.0mmol)加到搅拌的1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(实施例21a，5.27g，22.6mmol)和氰基乙酸甲酯(4.00mL，45.3mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，待氢全部释放之后，将混合物在100℃加热3小时，然后冷却。缓慢地加入乙酸(10mL)，并将混合物再在100℃加热1小时，然后再次冷却。加水(500mL)并将pH调节至1(稀盐酸水溶液)。加入乙醚(50mL)并将混合物冷却于冰中，然后过滤。固体用水、乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(3.68g，64％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.78(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，m)，4.20(2H，m)，1.70(1H，m)，1.46(2H，m)，0.97(6H，d，J＝6.6Hz)。
c)3-(6-溴-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在室温和搅拌下，于氩气氛中将三甲基铝(0.406mL的2M己烷溶液，0.812mmol)加到2-氨基-4-溴苯磺酰胺(102mg，0.406mmol)，3-氰基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(104mg，0.406mmol)及二氧杂环己烷(6mL)的混合物中。10分钟之后，将该混合物加热回流3小时，然后在70℃加热回流18小时。冷却至室温之后，加水(0.27mL，15mmol)，然后加入乙酸乙酯(10mL)，且将混合物搅拌15分钟。加入过量的碳酸氢钠并持续搅拌1小时，然后过滤混合物并通过硫酸镁干燥，且在减压下蒸发滤液。剩余物通过硅胶色谱进行纯化(二氯甲烷)，得到中间体，将其在1M的NaOH水溶液中加热回流90分钟。冷却并用稀HCl将pH调节至1之后，过滤固体，用水洗涤，干燥并通过硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷)，得到标题化合物(4mg，2％)，其为无定形固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.00(1H，br s)，14.41(1H，br s)，8.22(1H，m)，8.10(1H，s)，7.94-7.87(2H，m)，7.75-7.67(2H，m)，7.46(1H，m)，4.34(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例46N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]-3-甲基丁酰胺根据实施例37的方法，只是用异戊酰氯(isovaleryl chloride)替换4-甲氧基苯甲酰氯，制得标题化合物，其为浅黄色固体(15mg，12％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ15.03(s，1H)，14.67(s，1H)，8.40(m，1H)，7.98(m，2H)，7.85(s，NH)，7.66(m，1H)，7.48(m，1H)，7.33(m，2H)，4.26(m，2H)，2.23(m，2H)，1.79(m，1H)，1.59(m，3H)，1.04(m，12H)。
实施例47N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]乙酰胺将实施例19的化合物(85mg，0.2mmol)，乙酸酐(0.2ml，2.1mmol)及吡啶(0.2ml，2.5mmol)的混合物在氯仿中搅拌若干天，然后浓缩。通过色谱进行纯化(硅胶，梯度液，己烷/乙酸乙酯20％-100％)，得到标题化合物(15mg，16％)。1H NMR(300MHz，CDCl3-d4-甲醇)δ8.20(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.07(d，J＝2Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.37(m，1H)，7.29(m，2H)，4.21(m，2H)，2.07(s，3H)，1.70(m，1H)，1.52(m，3H)，0.95(d，6H)。
实施例484-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(5-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-3-甲基苯磺酰胺在-78℃和氩气氛下，于5分钟内将2-甲基苯胺(1.07g，10.0mmol)的硝基乙烷(3mL)溶液加到搅拌的氯磺酰异氰酸酯(0.957mL，11.0mmol)的硝基乙烷(7mL)溶液中。将混合物升温至0℃，然后加入氯化铝(1.60g，12.0mmol)，并将混合物加热回流10分钟。冷却之后，将混合物倒在冰上，过滤沉淀，用水和乙醚洗涤并干燥。将该固体在9M硫酸水溶液/二氧己环(dioxane)(3∶1，26mL)中加热回流18小时，冷却并过滤混合物。减压除去二氧己环，且将该溶液用4M NaOH水溶液中和，过滤并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发。剩余物通过硅胶色谱进行纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(352mg，19％)，其为棕褐色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46(1H，dd，J＝8.0，1.3Hz)，7.26(2H，br s)，7.18(1H，d，J＝7.0Hz)，6.58(1H，m)，5.58(1H，br s)，2.14(3H，s)。
b)4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(5-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例45c)的方法，用2-氨基-3-甲基苯磺酰胺代替2-氨基-4-溴苯磺酰胺，得到标题化合物，其为浅黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.35(1H，br s)，14.64(1H，br s)，8.23(1H，dd，J＝8.1，1.3Hz)，7.91(1H，m)，7.80(1H，d，J＝7.9Hz)，7.72-7.67(2H，m)，7.51-7.45(2H，m)，4.38(2H，m)，2.54(3H，s)，1.79(1H，m)，1.57(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例49C-二甲基氨基-N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]乙酰胺a)2-溴-N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]乙酰胺将溴乙酰溴(0.44ml，0.5mmol)加到实施例19的化合物(200mg，0.47mmol)和吡啶(0.4ml，5.0mmol)于氯仿中的混合物中，搅拌2小时，用水洗涤并蒸发。用乙醚研磨，得到标题化合物(160mg，62％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.10(br.s，1H)，14.42(br.s，1H)，9.10(d，1H)，8.45(m，2H)，8.23(m，2H)，7.74(m，1H)，7.69(m，1H)，7.53(m，1H)，5.70(s，2H)，4.35(m，2H)，1.55(m，1H)，1.28(m，2H)，1.00(d，6H)。
b)C-二甲基氨基-N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]乙酰胺将二甲基胺(2.0ml，2.0M的四氢呋喃溶液)加到实施例49a的化合物(80mg，0.18mmol)的氯仿溶液中并搅拌2小时。利用快速色谱进行纯化(2％甲醇于二氯甲烷中)，得到标题化合物(5mg，6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3-d4-甲醇)δ8.20(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.07(d，J＝2Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.37(m，1H)，7.29(m，2H)，4.21(m，2H)，2.07(s，3H)，1.70(m，1H)，1.52(m，3H)，0.95(d，6H)。
实施例503-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲硫基乙基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用2-(甲硫基)乙醇替换环戊烷甲醇，得到标题化合物(130mg，39％)，沉淀物经H2O，己烷，Et2O及0.5mL的CH3CN洗涤(以除去黄色杂质)之后为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ15.32(s，1H)；14.43(s，1H)；8.32(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)；8.00(d，J＝8.1Hz，1H)；7.78(ddd，J＝8.6，7.1，1.6Hz，1H)；764(ddd，J＝8.1，7.5，1.3Hz，1H)；7.49-7.33(m，3H)；7.32(d，J＝8.5Hz，1H)；4.57-4.51(m，2H)；2.88-2.82(m，2H)；2.30(s，3H)。MS(ES+)m/e 416[M+H]+。
实施例513-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲硫基丙基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用3-(甲硫基)丙醇替换环戊烷甲醇，得到标题化合物(198mg，39％)，沉淀物经H2O，己烷，Et2O及0.5mL的CH3CN洗涤(以除去黄色杂质)之后为浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ15.28(s，1H)；14.52(s，1H)；8.33(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)；7.99(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)；7.78(ddd，J＝8.6，7.2，1.6Hz，1H)；7.64(td，J＝8.1，1.4Hz，1H)；7.55(d，J＝8.6Hz，1H)；7.45(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)；7.39(td，J＝7.6，0.6Hz，1H)；7.31(d，J＝8.0Hz，1H)；4.48-4.43(m，2H)；2.69(t，J＝6.7Hz，2H)；2.19(s，3H)；2.07(quin，J＝7.3Hz，2H)。MS(ES+)m/e 430[M+H]+。
实施例523-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-呋喃-3-基甲基-4-羟基-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用3-呋喃甲醇替换环戊烷甲醇，得到标题化合物(126mg，36％)，沉淀物经H2O，己烷，Et2O及0.5mL的CH3CN洗涤(以除去黄色杂质)之后为白色结晶。1H-NMR(CDCl3)δ15.36(s，1H)；14.44(s，1H)；8.32(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)；7.99(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)；7.73(ddd，J＝8.6，7.1，1.5Hz，1H)；7.64(ddd，J＝8.1，7.5，1.30Hz，1H)；7.51-7.35(m，5H)；7.31(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)；6.41-6.40(m，1H)；5.41(s，2H)。MS(ES+)m/e 422[M+H]+。
实施例533-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-噻吩-2-基-乙基)-1-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用2-(2-噻吩基)乙醇替换环戊烷甲醇，得到标题化合物(140mg，42％)，沉淀物经H2O，0.5mL MeOH，0.5mL的CH3CN及己烷洗涤之后为浅黄色的结晶。1H-NMR(CDCl3)δ15.32(s，1H)；14.48(s，1H)；8.33(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)；8.01(d，J＝7.9Hz，1H)；7.76(td，J＝8.5，1.5Hz，1H)；7.65(td，J＝8.5，1.4Hz，1H)；7.49-7.32(m，4H)；7.21(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)；7.00-6.94(m，2H)；4.60-4.55(m，2H)；3.32-3.26(m，2H)。MS(ES+)m/e 452[M+H]+实施例543-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-噻吩-3-基-乙基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用2-(3-噻吩基)乙醇替换环戊烷甲醇，得到标题化合物(84mg，25％)，沉淀物经H2O，Et2O，0.5mL的CH3CN及己烷洗涤之后为浅黄色结晶。1H-NMR(CDCl3)δ15.29(s，1H)；14.51(s，1H)；8.32(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；8.00(d，J＝8.0Hz，1H)；7.74(ddd，J＝8.4，7.1，1.5Hz，1H)；7.65(td，J＝8.5，1.5Hz，1H)；7.49-7.31(m，5H)；7.13-7.12(m，1H)；7.07(dd，J＝5.8，1.3Hz，1H)；4.58-4.52(m，2H)；3.13-3.07(m，2H)。MS(ES+)m/e 452[M+H]+实施例553-(7-氯-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-5-氯苯磺酰胺将2-氨基苯磺酰胺(861mg，5.00mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(668mg，5.00mmol)的氯仿(15mL)溶液加热回流24小时，然后冷却且减压蒸发。将乙醚加到剩余物中并将该混合物过滤。减压蒸发滤液，剩余物通过硅胶色谱进行纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(574mg，56％)，其为固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.51(1H，d，J＝2.6Hz)，7.41(2H，br s)，7.28(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，6.01(2H，br s)。
b)3-(7-氯-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氩气氛下，将三甲基铝(0.257mL，2M的己烷溶液，0.513mmol)加到搅拌的2-氨基-5-氯苯磺酰胺(106mg，0.513mmol)，3-氰基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(131mg，0.513mmol)和二氧己环(6mL)的混合物中。将所得溶液在室温下搅拌1小时并在回流下搅拌24小时，然后冷却。加入1M的NaOH水溶液(10mL)，并将混合物加热回流1小时，然后用1M的盐酸水溶液小心地酸化至pH为1。过滤固体，用水洗涤并干燥，然后通过硅胶色谱进行纯化(二氯甲烷)，得到标题化合物(74mg，32％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.91(1H，br s)，14.46(1H，br s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.92(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.79(1H，d，J＝8.9Hz)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，4.35(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例563-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸甲酯将3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(实施例25，94mg，0.216mmol)于甲醇(10mL)和硫酸(9mL)中的溶液加热回流16小时，然后冷却并用水(200mL)稀释。过滤沉淀物并干燥，然后通过硅胶色谱进行纯化(1％甲醇/二氯甲烷)。将产物在乙醚中加热，过滤并干燥，得到标题化合物(69mg，68％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，3∶2 CDCl3/DMSO-d6)δ15.05(1H，br s)，14.85(1H，br s)，8.40(1H，d，J＝1.8Hz)，8.27-8.23(2H，m)，7.86(1H，t，J＝7.6Hz)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，t，J＝7.6Hz)，4.34(2H，m)，3.92(3H，s)，1.80(1H，m)，1.59(2H，m)，1.03(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例573-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸将搅拌的3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸甲酯(实施例56，42mg，0.090mmol)于甲醇(5mL)和1M氢氧化钠水溶液(9mL)中的溶液加热回流1小时，然后用1M的盐酸水溶液小心酸化至pH为1，并使之冷却。过滤固体，用水和乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(38mg，93％)，其为奶油状固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.88(1H，br s)，14.61(1H，br s)，13.59(1H，br s)，8.34(1H，d，J＝1.8Hz)，8.26-8.22(2H，m)，7.92(1H，m)，7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.70(1H，d，J＝8.7Hz)，7.48(1H，m)，4.36(2H，m)，1.81(1H，m)，1.57(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例583-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，6-二羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.05g，33.5mmol)加到6-羟基-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮(6.0g，33.5mmol)和咪唑(2.28g，33.5mmol)于氯仿中的混合物中。将混合物搅拌过夜并在硅胶上蒸发。利用快速色谱进行纯化(硅胶，0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.5g，56％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.29(s，NH)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，6.99(dd，J＝2 and8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，0.77(s，9H)，0.00(s，6H)。
b)6-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮将实施例58a的化合物(324mg，1.1mmol)，三苯基膦(289mg，1.1mmol)及异戊醇(0.18ml，1.1mmol)一起搅拌于氯仿中，并用偶氮二羧酸二乙酯(0.12ml，1.1mmol)处理。将反应物在氮气氛下搅拌过夜，在硅胶上蒸发并通过快速色谱进行纯化(硅胶，乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(175mg，43.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝3Hz，1H)，7.23(dd，J＝3 and 8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，4.01(m，2H)，1.63(m，1H)，1.60(m，2H)，1.00(d，J＝6Hz，6H)，0.97(s，9H)，0.20(s，6H)，0.50(m，2H)，0.22(s，6H)。
c)6-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-1-(3-甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮将氢化钠(75mg的60％矿物油悬浮液，1.88mmol)加到实施例58b的化合物(170mg，0.46mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(125mg，0.46mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(108mg，43％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.17(br.s，1H)，14.48(br.s，1H)，7.94(d，J＝7Hz，1H)，7.43-7.78(m，6H)，4.30(m，2H)，1.80(m，1H)，1.53(m，2H)，1.00(m，15H)，0.25(s，6H)。分析(C27H35N3O5SSi)计算值C，59.86；H，6.55；N，7.76；S，5.92。测量值C，59.79；H，6.55；N，7.43；S，6.09。
实施例591-(3-甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，6-二羟基-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮将0.5ml 1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加到实施例58c的化合物(70mg，0.13mmol)的四氢呋喃(5ml)悬浮液中，并搅拌混合物，直至得到澄清的黄色溶液。10分钟之后，加入3N盐酸(10ml)，然后加水，直至得到沉淀为止。收集固体，用水、乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物，其为黄色固体(53mg，96％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.12(br.s，1H)，14.63(br.s，1H)，10.00(br.s，OH)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.36(dd，J＝3 and 8Hz，1H)，4.29(m，2H)，1.80(m，1H)，1.54(m，2H)，1.00(d，J＝3Hz，12H)。分析(C21H21N3O5S0.2 H2O)计算值C，58.51；H，5.30；N，9.75；S，7.44。测量值C，58.55；H，5.30；N，9.41；S，7.45。
实施例603-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4，4，4-三氟-3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)3-(三氟甲基)-1-丁醇将3-(三氟甲基)丁酸乙酯(2.0g，1.74mL，10.86mmol)滴加到冷却(0℃)的LiAlH4(1M的THF溶液，8.14mL，8.14mmol)的THF(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时，用水淬灭并用Et2O萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发，得到所需的产物，其为黄色的油状物(1.3g，84％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.81-3.66(m，2H)；2.48-2.39.(m，1H)；2.00-1.88(m，2H)；1.57-1.49(m，1H)；1.12(d，J＝6.9Hz，3H)。
b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4，4，4-三氟-3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用3-(三氟甲基)-1-丁醇替换环戊烷甲醇，得到标题化合物(205mg，63％)，沉淀物经H2O，Et2O，及己烷洗涤之后为浅黄色的粉末。部分材料通过快速色谱进一步纯化(0.25％MeOH于CHCl3中)，然后用AcOH重结晶。1H-NMR(CDCl3)δ15.31(s，1H)；14.42(s，1H)；8.32(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)；8.00(d，J＝7.9Hz，1H)；7.78(ddd，J＝8.4，7.3，1.4Hz，1H)；7.64(td，J＝8.4，1.4Hz，1H)；7.49-7.30(m，4H)；4.43-4.38(m，2H)；2.50-2.41(m，1H)；2.15-2.04(m，1H)；1.87-1.76(m，1H)；1.33(d，J＝6.9Hz，3H)。MS(ES+)m/e 466[M+H]+。
实施例614-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺根据实施例48a)的方法，用4-甲氧基苯胺代替2-甲基苯胺，得到固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.25(2H，br s)，7.11(1H，d，J＝3.0Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.9，3.0Hz)，6.77(1H，d，J＝8.9Hz)，5.45(2H，m)，3.68(3H，s)。
b)4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例55b)的方法，用2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺替换2-氨基-5-氯苯磺酰胺，得到固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.25(1H，br s)，14.28(1H，br s)，8.21(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，7.91(1H，m)，7.74-7.67(2H，m)，7.46(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40-7.36(2H，m)，4.35(2H，m)，3.90(3H，s)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例62[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-二氢喹啉-6-基氨基]乙酸a)[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-二氢喹啉-6-基氨基]乙酸叔丁基酯将实施例19的化合物(300mg，0.7mmol)，吡啶(0.6ml，74mmol)及溴乙酸叔丁基酯(0.35ml，2.37mmol)的混合物在DMPU(10ml)中一起于90℃加热2.5小时。利用快速色谱进行纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，然后用乙醚研磨，得到标题化合物，其为黄色固体(40mg，10.5％)。m.p.218-220℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.85(s，1H)，14.77(s，1H)，9.94(br t，NH)，7.78(d，J＝7Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.26(m，1H)，6.95-7.18(m，4H)，4.10(m，2H)，3.70(d，J＝5Hz，2H)，1.61(m，1H)，1.42(m，2H)，1.34(s，9H)，0.88(d，6H)。分析(C23H32N4O6S)计算值C，59.98；H，5.97；N，10.36；S，5.93。测量值C，59.92；H，5.89；N，10.25；S，5.64。
b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-二氢喹啉-6-基氨基]乙酸实施例62a的化合物(27mg，0.05mmol)在50％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液(3ml)中搅拌3小时。将混合物用水稀释直至固体生成为止。收集固体，并依次用水、乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(12mg，50％)。m.p.180-184℃(deg.)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.11(s，1H)，14.82(s，1H)，7.93(d，J＝7Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.70(m，1H)，7.53(m，2H)，7.33(m，1H)，7.13(d，1H)，4.31(m，2H)，3.92(s，2H)，1.78(m，1H)，1.55(m，2H)，1.00(d，6H)。
实施例633-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-5-苯基-1H-喹啉-2-酮将实施例32c)的化合物(112mg，0.23mmol)，苯基硼酸(35mg，0.29mmol)，2M的碳酸钠水溶液(0.30mL)及催化剂量的四(三苯基膦)钯(O)于二氧己环(10mL)中的混合物在100℃搅拌18小时，然后冷却，并用水(10mL)和3N的HCl溶液(10mL)淬灭。所得反应混合物用氯仿萃取三次。浓缩氯仿溶液，剩余物通过色谱进行纯化(硅胶，12％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，纯度85％。用乙醇和CHCl3(2∶1)重结晶，得到标题化合物(10mg，10％)。MS(ES+)m/e 488(M+H)+。
实施例644-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氩气氛下，将三溴化硼(0.353mL，3.73mmol)滴加到4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(实施例61，550mg，1.25mmol)于二氯甲烷(10mL)中的冰冷搅拌的悬浮液中。将混合物在0℃搅拌10分钟，在室温搅拌16小时。加入1M的盐酸水溶液(50mL)，减压除去有机溶剂。过滤固体，用水洗涤并干燥，然后在甲醇/乙酸乙酯(1∶1，20mL)中加入5分钟。冷却后，过滤固体，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物(255mg，48％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.32(1H，br s)，14.22(1H，br s)，10.47(1H，s)，8.21(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.90(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，m)，7.46(1H，t，J＝8.6Hz)，7.21-7.17(2H，m)，4.34(2H，m)，1.80(1H，m)，1.55(2H，m)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例65{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-乙酸甲酯将溴乙酸甲酯(0.021mL，0.222mmol)加到4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(实施例64，80mg，0.187mmol)，碳酸钾(84mg，0.608mmol)，及DMF(2mL)的混合物中，将该混合物在氩气氛和50℃下搅拌45分钟，然后冷却并用水(20mL)稀释。过滤固体，用水和乙醚洗涤并干燥，得到固体的标题化合物(80mg，86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.22(1H，br s)，14.29(1H，br s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.91(1H，m)，7.74-7.67(2H，m)，7.49-7.40(3H，m)，5.02(2H，s)，4.35(2H，m)，3.73(3H，s)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例66{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-乙酸室温下，将1M氢氧化钠水溶液(2mL，2.00mmol)滴加到搅拌的{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-乙酸甲酯(实施例65，56mg，0.112mmol)的甲醇悬浮液中。将混合物搅拌5分钟，然后加热回流30分钟，并再次冷却。将pH用1M盐酸水溶液调节至1，加水(30mL)并过滤固体，用水和乙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物(50mg，92％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.23(1H，br s)，14.29(1H，br s)，13.23(1H，br s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，7.91(1H，m)，7.74-7.67(2H，m)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.41-7.35(2H，m)，4.90(2H，s)，4.36(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例671-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮a)1-(2-环丙基-乙基)-6-硝基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮根据实施例28a)的方法，只是用6-硝基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮替换1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，用环丙基乙醇替换环戊烷甲醇，得到标题化合物，其为浅黄色结晶固体。1H NMR(d-CDCl3)δ8.9(d，J＝2.66Hz，1H)，8.45(dd，J＝9.2和2.66Hz，1H)，7.2(d，J＝9.2Hz，1H)，4.1(t，J＝7.4Hz，2H)，1.58(q，J＝.02，2H)，0.6(m，1H)，0.4(m，4H)。MS(ES+)m/e 277[M+H]+。
b)1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮根据实施例1b的方法，只是用得自实施例67a的化合物替换1-苯乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，得到标题化合物，经二甲亚砜重结晶之后为橙色的结晶粉末(1.04g，63％)。1H NMR(d-CDCl3)δ15.6(s，1H)，14.1(s，1H)，9.1(d，J＝2.64Hz，1H)，8.5(dd，J＝9.4 and 2.67Hz，1H) 8.0(d，J＝7.52Hz，1H)，7.6(t，J＝8.36Hz，1H)，7.57(d，J＝9.45Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)7.3(d，J＝8.7Hz，1H)，4.47(t，J＝7.7Hz，2H)，1.7(q，J＝7.0Hz，2H)，0.7-0.9(m，1H)，0.51-0.58(m，2H)0.14(q，J＝4.9Hz，2H)。MS(ES+)m/e 455[M+H]+。
实施例683-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸二甲基酰胺a)1-(3-甲基丁基)-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮将三甲基氯化铝(2M的甲苯溶液，8.30mL，16.6mmol)滴加到搅拌的3-氰基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(实施例21b)(3.87g，15.09mmol)和2-碘-5-氨基-苯磺酰胺(4.50g，15.09mmol)于二氧己环(120mL)中的悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后加热回流8小时，用额外的5mL三甲基氯化铝溶液处理，并额外地加热回流18小时。然后将反应混合物冷却，用10当量的氢氧化钠(溶解于最少的水中)处理并加热回流1.5小时。冷却后，加入3M的盐酸水溶液至pH＝1。轻微地加热该混合物并用水稀释。滤集所生成的固体，用水洗涤并空干。将固体悬浮于二氯甲烷中，滤出不溶物之后，将该溶液减压浓缩。剩余物吸收于EtOAc中，沸腾15分钟，冷却并滤集固体，得到1.48g(18％)所需的产物。1H-NMR(CDCl3)δ15.03(s，1H)；14.76(s，1H)；8.30(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)；8.27(d，J＝1.8Hz，1H)；7.90(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)；7.77(ddd，J＝8.6，7.1，1.6Hz，1H)；7.42-7.35(m，2H)；7.08(d，J＝8.6Hz，1H)；4.34-4.29(m，2H)；1.87-1.73(m，1H)；1.68-1.61(m，2H)；1.07(d，J＝6.5Hz，6H)。MS(ES+)m/e 438[M+H]+。
b)3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸二甲基酰胺将得自实施例68a)的碘化物(150mg，0.28mmol)，PdCl2(Ph3P)2(52.3mg，0.07mmol)及N，N-二异丙基乙基胺(0.156mL，0.896mmol)悬浮于1-甲基-2-吡咯烷酮(3.5mL)中并将混合物脱气，然后用一氧化碳气体吹扫(2x)并放置在一氧化碳气氛下。然后加入二甲基胺(0.100mL的40％w/w水溶液)，且将反应混合物在90℃搅拌18小时，冷却至室温，倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中并用氯仿萃取。收集的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发。剩余物于乙酸乙酯中研磨，得到70.5mg(52％)的产物，其为白色的粉末。部分材料用AcOH重结晶。1H-NMR(CDCl3)δ15.09(s，1H)；14.82(s，1H)；8.33(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)；8.04(d，J＝1.7Hz，1H)；7.82-7.74(m，2H)；7.43-7.36(m，3H)；4.38-4.30(m，2H)；3.13-3.08(2s，6H)；1.84(sept，J＝6.7Hz，1H)；1.69-1.60(m，2H)；1.08(d，J＝6.7Hz，6H)。MS(ES+)m/e 483[M+H]+。
实施例696-氨基-1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮将实施例67b的化合物(1.04g，2.29mMol)的乙醇(100ml)溶液及2M氢氧化钠水溶液(10.0ml)与10％钯-炭在50psi的氢气氛下摇动30分钟。将混合物用Celite过滤，并用乙醇充分洗涤。所得滤液倒入冷的3N HCl中，并立即生成黄色沉淀。过滤，得到标题化合物(688mg，71％，纯度95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ15.1(s，1H)，14.88(s，1H)，8.0(d，J＝7.46Hz，1H)，7.62(t，J＝8.37Hz，1H)，7.51(d，J＝2.73Hz，1H)7.44(t，J＝7.73Hz，1H)7.33(s，2H)7.30(d，J＝2.84，1H)7.15(d，J＝2.75Hz，1H)，7.13(d，J＝2.82Hz，1H)4.37(t，J＝7.63Hz，2H)，1.65(q，J＝7.43Hz，2H)，0.75-0.95(m，1H)0.45-0.55(m，2H)，0.1-0.15(m，2H)。MS(ES+)m/e 425[M+H]+。
实施例703-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲基亚磺酰基-乙基)-1H-喹啉-2-酮a)1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并[d]][1，3]噁嗪-2，4-二酮向靛红酸酐(isatoic anhydride)(1.0g，6.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入三苯基膦(1.77g，6.74mmol)和2-甲硫基-乙醇(0.62g，6.74mmol)。将偶氮二羧酸二异丙酯(1.33mL，6.74mmol)滴加至反应混合物中。将反应物在氮气氛下搅拌过夜，在硅胶上蒸发，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(193mg，13％)。MS(ES+)m/e 238[M+H]+b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(128mg的60％矿物油悬浮液，3.2mmol)加到实施例70a)的化合物(190mg，0.8mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(215mg，0.8mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。滤集所生成的沉淀物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(43mg，12.9％)。MS(ES+)m/e 416[M+H]+c)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲基亚磺酰基-乙基)-1H-喹啉-2-酮向冷却至-78℃的实施例70b)的化合物(43mg，0.1mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(23.5mg，76.2％纯度，0.10mmol)。在-78℃搅拌2小时之后，将反应混合物的温度缓慢地升高至室温。过滤沉淀，浓缩滤液，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(5.1mg，12％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.8(s，1H)，14.3(s，1H)，8.2(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.86-7.95(m，2H)，7.7-7.8(m，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.44-7.59(m，2H)，4.73(t，J＝7.1Hz，2H)，3.10(t，J＝7.1Hz，2H)，2.66(s，3H)。MS(ES+)m/e 432[M+H]+。
实施例713-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲基磺酰基-乙基)-1H-喹啉-2-酮向冷却至-78℃的实施例70b)的化合物(43mg，0.1mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(47.7mg，76.2％纯度，0.21mmol)。在-78℃搅拌2小时之后，将反应混合物的温度缓慢地升高至室温。过滤沉淀，浓缩滤液，并通过色谱纯化(硅胶，甲醇-氯仿)，得到标题化合物(20mg，44％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.8(s，1H)，14.3(s，1H)，8.3(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.94-8.0(m，2H)，7.80-7.88(m，2H)，7.70-7.80(m，1H)，7.54-7.65(m，2H)，4.73(t，J＝7.1Hz，2H)，3.20(t，J＝7.1Hz，2H)，2.71(s，3H)。MS(ES+)m/e 448[M+H]+。
实施例72(2-环丙基乙基)-6-二甲基氨基-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮向得自实施例69的化合物(140mg，0.33mmol)，乙酸钠(27mg，0.33mMol)，及冰乙酸(38μl，0.66mMol)于甲醇(4ml)中的悬浮液中加入甲醛(32μl，0.396mmol)和氰基硼氢化钠(20.7mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。此间，混合物的颜色由浅黄色变为橙色。通过旋转蒸发除去溶剂，所得剩余物再溶解于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用DMSO重结晶。首批沉淀的结晶为橙色的针状物，将其分离并确认其为纯的标题化合物(95mg，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ15.1(s，1H)，14.9(s，1H)，8.0(d，J＝8.63Hz，1H)，7.62(t，J＝8.35Hz，1H)，7.43(t，J＝8.39Hz，1H)7.37(d，J＝2.96Hz，1H)7.32(t，J＝8.25Hz，1H)7.25(d，J＝2.99Hz，1H)7.20(d，1H)，4.38(t，J＝7.65Hz，2H)，3.0(s，6H)1.65(q，J＝7.16Hz，2H)，0.7-0.9(m，1H)0.47-0.54(m，2H)，0.13(m，2H)。MS(ES+)m/e 453[M+H]+。
实施例731-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基氨基-1H-喹啉-2-酮按与实施例72相同的方法，在第一批(淡黄色)结晶沉淀之后1小时，沉淀出第二批结晶，并确认其为标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ15.16(s，1H)，14.86(s，1H)，8.0(d，J＝8.23Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.44(m，2H)7.32(m，2H)7.20(d，J＝2.61Hz，1H)7.16(d，J＝2.76Hz，1H)，4.38(t，J＝7.60Hz，2H)，2.96(s，3H)1.64(q，J＝7.41Hz，2H)，0.7-0.85(m，1H)0.45-0.52(m，2H)，0.09-0.12(m，2H)。MS(ES+)m/e 439[M+H]+。
实施例741-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-喹啉-2-酮a)6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮-(见实施例14a)将5-氟邻氨基苯甲酸(1.26g，8.12mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液用三光气(1.2g，4.04mmol)处理，并于50℃搅拌过夜。加入冰冷的碳酸氢钠溶液并收集固体，用水和乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(1.31g，89％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.80(s，NH)，7.67(m，2H)，7.18(m，1H)。
b)1-(2-环丙基乙基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将实施例14a的化合物(1.0g，5.58mmol)，三苯基膦(1.44g，5.58mmol)及2-环丙基乙醇(1.0g，11.6mmol)一起搅拌于氯仿中并用偶氮二羧酸二乙酯(0.875ml，5.58mmol)处理。将反应物在氮气氛下搅拌过夜，在硅胶上蒸发，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(722mg，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝3Hz和7Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.08(dd，J＝4Hz和9Hz，1H)，4.15(t，2H)，1.65(m，2H)0.74(m，1H)，0.51(m，2H)，0.09(m，2H)。
c)1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-喹啉-2-酮将氢化钠(463mg的60％矿物油悬浮液，6.56mmol)加到实施例74b的化合物(722mg，2.90mmol)及1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(777mg，2.90mmol)于四氢呋喃(30mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(800mg，65％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.19(br.s，1H)，14.31(s，1H)，7.57-7.96(m，7H)，4.43(m，2H)，1.60(m，2H)，0.86(m，1H)，0.43(m，2H)，0.08(m，2H)。转化成钠盐的部分给出分析(C21H17FNaN3O4S.0.5 H2O)计算值C，55.02；H，3.96；N，9.17；Na，5.01。测量值C，55.00；H，4.03；N，9.12；Na，5.03。
作为选择，1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-喹啉-2-酮可以按如下方法制备a′)3-[2-(氨基磺酰基)苯胺基]-3-氧丙酸乙酯将乙基丙二酰氯(2.3kg)以这样的速度加到2-氨基苯磺酰胺(2kg)和三乙胺(1.8L)的THF(17.4L)溶液中，使得温度保持低于4℃。将混合物在≤4℃的温度下搅拌15分钟。通过在大约5分钟内加水(2.9L)使反应淬灭。分层，且将有机溶液在减压下(80Torr)蒸镏，以除去9升溶剂。加入甲苯(17.4L)并通过蒸镏除去另外的7-8升溶剂。将该悬浮液在2-3℃冷却1小时。过滤所得的固体，用甲苯(2L)洗涤，并在50-60℃和减压下干燥过夜。收率2.86kg(86％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.6(br s，1H)，8.0(m，1H)，7.9(m，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，2H)，7.4(m，1H)，4.18(q，2H)，3.6(s，1H)，1.22(t，3H)。
b′)(1，1-二环氧-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙酯将3-[2-(氨基磺酰基)苯胺基]-3-氧丙酸乙酯(1.44kg)和碳酸铯(0.33kg)于无水乙醇(7.2L)中的悬浮液在72±2℃加热3小时。将反应混合物冷却至20℃。该溶液用乙酸(144mL)处理，然后于30分钟内加水(9.4L)。将该悬浮液在2℃下冷却45分钟并过滤。滤饼用冷水(1.5L)洗涤并在60℃下减压干燥48小时。收率1.19kg(88％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.3(br s，1H)，7.8(m，1H)，7.7(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，4.16(q，2H)，3.71(s，2H)，3.33(s，1H)，1.22(t，3H)。
c′)2-环丙基乙基胺盐酸盐在氮气氛下，加料硼烷(1M的四氢呋喃溶液)(25.4L)并加热至50℃。加入环丙基乙腈(1.8kg)，使反应温度保持低于55℃。加完之后，再将反应物在50℃下保持4小时。通过加到甲醇(6.6L)和4M HCl于二氧己环(6.8L)中的溶液中，中间体硼吖嗪在50℃分解，控制加入速度以控制氢气的溢出。将该溶液在50℃保持1小时，冷却至20℃并置于～250mbar的真空中。将该溶液加热至50℃，并通过真空蒸馏浓缩至9-12L。将所得悬浮液冷却至20℃，在20℃保持30分钟，并加入乙酸乙酯(12L)。将反应混合物冷却至5℃，保持1.5小时，通过真空过滤收集标题产物。将该产物用冷的乙酸乙酯(6L)洗涤并于50℃下真空干燥。收率2.0kg(74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(br s，3H)，3.11(q，2H)，1.70(q，2H)，0.79(m，1H)，0.55(m，2H)，0.17(m，2H)。
d′)2-[(2-环丙基乙基)氨基]-5-氟苯甲酸将2-溴-5-氟苯甲酸(2.0kg)，2-环丙基乙基胺盐酸盐(1.17kg)，碳酸钾(3.79kg)，及溴化铜(II)(0.1kg)于四氢呋喃(20L)中的混合物加热至63℃，升温速度为1℃分钟-1。将反应物在63℃迅速搅拌，直至所有2-溴-5-氟苯甲酸均被消耗(4-5小时)，冷却至30℃并用水(12L)和乙二胺四乙酸(0.19kg)处理。通过真空蒸馏除去四氢呋喃，且将混合物冷却至20℃。在30分钟内向该溶液中加入盐酸(6N，8L)。将该混合物迅速搅拌15分钟，并通过过滤收集沉淀的固体。将该固体用水(8L)，及异辛烷(4L)洗涤，并在50℃下真空干燥。收率1.76kg(86％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.53(m，1H)，7.13(m，1H)，6.72(m，1H)，3.28(t，2H)，1.55(t，2H)，0.80(m，1H)，0.48(m，2H)，0.13(m，2H)。
e′)1-(2-环丙基乙基)-6-氟-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)二酮将2-[(2-环丙基乙基)氨基]-5-氟苯甲酸(1.75kg)和碳酸钾(1.09kg)于乙酸乙酯(14.3L)中的混合物加热至30℃。在20分钟内，加入三光气(1.05kg)的乙酸乙酯(5.2L)溶液，同时保持温度为30-35℃。将反应混合物搅拌在30-35℃保持45分钟，冷却至5℃，加水(6.1L)。分层，有机层在大气压下浓缩至5-6L。缓慢地将异辛烷(15.7L)加到热的乙酸乙酯溶液中，同时保持温度为45-50℃。在大约45分钟内将该溶液冷却至20℃。一旦发生结晶，将该悬浮液进一步在真空(200mbar，馏份36-37℃，夹套40-50℃)下蒸镏以除去5L的溶剂。将所得到的悬浮液冷却至5℃并保持过夜。过滤产物，用异辛烷(2×1.8L)洗涤，并在50℃下真空干燥。收率1.95kg(85.9％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.83(m，1H)，7.47(m，1H)，7.18(m，1H)，4.15(t，2H)，1.66(t，2H)，0.74(m，1H)，0.50(m，2H)，0.09(m，2H)。
f)1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二环氧-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-2(1H)-喹啉酮(quinolinone)将1-(2-环丙基乙基)-6-氟-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(1.61kg)和(1，1-二环氧(dioxido)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙酯(1.85kg)于乙酸乙酯(10L)中的悬浮液冷却至15℃，并在15分钟内，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；1.97kg)。将所得溶液在15℃下搅拌3.5小时，并在15分钟内加入冰乙酸(0.97kg)。将该溶液搅拌15分钟并过滤。在20℃下，于20分钟内，向该混合物中加入稀盐酸(3N，6L)。将所得悬浮液搅拌1小时。通过真空过滤收集产物，并依次用水(3L)，乙醇(3L)，及甲基-叔丁基醚(3L)洗涤。将所收集的固体在50℃下真空干燥。收率2.25kg(81％)。具体的数据见上面的步骤c)。
g′)1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二环氧-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-2(1H)-喹啉酮钠将搅拌的1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二环氧-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-2(1H)-喹啉酮(2.25kg)于甲醇(33.8L)和水(11.3L)中的悬浮液在45分钟内加热至62℃。向热的混合物中于15分钟内加入4N的NaOH溶液(2.22kg)。将温度在62℃保持15分钟并在2小时内冷却至5℃。将该浆液在5℃搅拌30分钟，并通过真空过滤分离固体。滤饼用水(2×6.6L)和甲醇(2×6.6L)洗涤。固体在30-35℃下真空干燥。收率2.16kg(93％)。谱图数据见上面的步骤c)。
实施例751-(2-环丙基乙基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮a)6-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮将实施例58a的化合物(2.01g，6.85mmol)，三苯基膦(1.80g，6.85mmol)和2-环丙基乙醇(1.0g，11.6mmol)一起搅拌于氯仿中并用偶氮二羧酸二乙酯(1.08ml，6.85mmol)处理。将反应物在氮气氛下搅拌过夜，在硅胶上蒸发，并通过快速色谱进行纯化(硅胶，乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(1.5g，60.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝3Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.23(dd，J＝3和8Hz，1H)，4.48(t，J＝7Hz，2H)，1.70(dt，J＝7Hz，2H)，0.99(s，9H)，0.85(m，1H)，0.50(m，2H)，0.22(s，6H)，0.14(m，2H)。
b)6-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮将氢化钠(664mg的60％矿物油悬浮液，16.6mmol)加到实施例75a的化合物(1.50g，4.15mmol)及1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(1.11mg，4.15mmol)于四氢呋喃(30mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(1.45g，65％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.20(br.s，1H)，14.52(br.s，1H)，7.92(m，1H)，7.69(m，2H)，7.53(m，2H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，4.39(tJ＝7Hz，2H)，1.60(m，1H)，0.99(s，9H)，0.85(m，1H)，0.41(m，2H)，0.25(s，6H)，0.09(m，2H)。
c)1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，6-二羟基-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.5ml，1.0M溶液)加到实施例75b的化合物(1.21g，2.24mmol)于四氢呋喃(30ml)中的悬浮液中，搅拌该混合物直至得到澄清的黄色溶液。10分钟之后，加入3N盐酸(100ml)，然后加水直至生成沉淀为止。收集固体，用水、乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物，其为黄色固体(850mg，89％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 5.13(s，1H)，14.67(s，1H)，10.02(s，OH)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.79(dd，J＝2 and 8Hz，1H)，7.69-7.49(m，4H)，7.36(dd，J＝2 and 9Hz，1H)，4.39(tJ＝7Hz，2H)，1.58(m，2H)，0.82(m，1H)，0.43(m，2H)，0.10(m，2H)。
d)1-(2-环丙基乙基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮将实施例75c的化合物(429mg，1.01mmol)，2-(二甲基氨基)乙基氯盐酸盐(225mg，1.56mmol)，碘化钾(167mg，1.01mmol)及过量的无水碳酸钾在75℃下，于二甲基甲酰胺(55ml)中剧烈地搅拌过夜。将混合物在硅胶上蒸发并通过快速色谱进行纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，其为棕褐色的固体(120mg，24％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ16.10(s，1H)，7.56(m，2H)，7.46(m，1H)，7.22-7.07(m，4H)，4.17(tJ＝5Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.15(m，2H)，2.40(s，6H)，1.36(m，2H)，0.67(m，1H)，0.31(m，2H)，0.00(m，2H)。
实施例763-[7-(2-二甲基氨基乙氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮搅拌下，将4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(实施例64，68mg，0.159mmol)，2-(二甲基氨基)乙基氯盐酸盐(81mg，0.562mmol)，碘化钾(52mg，0.319mmol)，碳酸钾(259mg，1.87mmol)及二甲氧基乙烷/水(4∶1，2.5mL)的混合物加入回流18小时。冷却后，加水(20mL)，且将混合物用1M的盐酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，且减压蒸发。剩余物通过硅胶色谱进行纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到固体的标题化合物(14mg，18％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ16.12(1H，br s)，8.14(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.59(1H，m)，7.36-7.22(4H，m)，7.14(1H，t，J＝7.5Hz)，4.38(2H，m)，4.14(2H，m)，3.44(2H，m)，2.82(6H，s)，1.74(1H，m)，1.47(2H，m)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例773-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸甲基酰胺a)6-碘-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将三光气(5.64g，19mmol)一部分一部分地加到搅拌的2-氨基-5-碘苯甲酸(10g，38mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液中。将混合物搅拌1小时，然后向混合物中分部地加入水/冰/碳酸氢钠溶液的混合物。收集固体，用水、乙醚洗涤比国内并干燥，得到标题化合物(9.68g，88％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.83(s，1H)，8.12(d，1H)，8.00(dd，1H)，6.95(d，1H)。
b)6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将偶氮二羧酸二乙酯(3.76ml，23.88mmol)的氯仿(50ml)溶液滴加到搅拌的6-碘-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(6.90g，23.88mmol)，三苯基膦(6.26g，23.88mmol)及异戊醇(2.5ml，23.88mmol)于氯仿(150ml)中的悬浮液中。将混合物搅拌过夜且在硅胶上蒸发。利用快速色谱进行纯化(硅胶，梯度液，己烷/乙酸乙酯0-15％)，得到标题化合物，其为白色固体(5.45g，53％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(d，1H)，8.00(dd，1H)，6.92(d，1H)，4.02(m，2H)，1.60(m，1H)，1.57(m，2H)，1.01(d，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(2.4g的60％矿物油悬浮液，60mmol)加到实施例77b)的化合物(5.39g，15mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(4.02g，15mmol)于四氢呋喃(100mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集沉淀，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(5.5g，68％)。1H NMR(300MHz，d5-吡啶)δ15.24(br.s，1H)，14.50(br.s，1H)，8.59(d，1H)，8.25(m，1H)，8.05(m，1H)，7.89(m，1H)，7.79(m，1H)，7.69(m，1H)，7.59(m，1H)，4.44(m，2H)，1.94(m，1H)，1.70(m，2H)，1.16(d，6H)。
d)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸甲基酰胺将实施例77c)的化合物(450mg，0.84mmol)，Hunig碱(0.45mL，2.69mmol)，三苯基膦氯化钯(140mg，0.20mmol)于N-甲基吡咯烷(5.0mL)中的溶液用氮气然后用一氧化碳吹扫。将该溶液用甲基甲酰胺(300μL，40％的水溶液，2.58mmol)处理，然后用一氧化碳气球密封。将所得反应混合物在95℃下搅拌过夜，然后冷却并倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中。该溶液用氯仿萃取(20mL)。过滤沉淀的黄色粉末，用1∶1的乙腈和甲醇溶液浆化并过滤。蒸发乙腈/甲醇溶液，剩余物用乙酸乙酯研磨，得到淡黄色的粉末产物(200mg，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.7(d，J＝2.2Hz，1H)，8.5(m，1H)，8.0(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.7(dd，J＝1.0Hz，2H)，7.6(m，1H)，7.3(m，3H)，4.2(m，2H)，2.9(d，J＝3.0Hz，3H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.0(d，J＝7.0Hz，6H)。MS(ES+)m/e 469(M+H)。
实施例78
1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮a)3-氰基-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和45b)的方法，用2-环丙基乙醇替换环戊烷甲醇，得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.11(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.75(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，t，J＝7.3Hz)，4.28(2H，m)，1.50(2H，m)，0.78(1H，m)，0.39(2H，m)，0.04(2H，m)。
b)1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例55b)的方法，用2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺替换2-氨基-5-氯苯磺酰胺，用3-氰基-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮替换3-氰基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.26(1H，br s)，14.32(1H，br s)，8.21(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.89(1H，m)，7.80-7.70(2H，m)，7.46(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40-7.36(2H，m)，4.44(2H，m)，3.90(3H，s)，1.61(2H，m)，0.85(1H，m)，0.43(1H，m)，0.10(1H，m)。
实施例791-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-[(呋喃-2-基甲基)氨基]4-羟基-1H-喹啉-2-酮将实施例69的化合物(140mg，0.33mmol)，乙酸钠(29.0mg，0.33mmol)，乙酸(38ul，0.66mmol)及2-糠醛(2-furaldehyde)(27.3ul，0.33mmol)于甲醇(4.0ml)中搅拌并用氰基硼氢化钠(20.7mg，0.33mmol)处理。搅拌持续72小时，然后通过制备HPLC纯化该混合物，得到标题化合物，其为灰白色固体(15mg，9.0％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.14(s，1H)，14.85(s，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.80-7.53(m，4H)，7.34(m，3H)，6.63(m，NH)，6.40(d，2H)，4.36(m，4H)，1.60(m，2H)，0.83(m，1H)，0.41(m，2H)，0.09(m，2H)。
实施例80
3-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸二甲基酰胺将在实施例81b中制备的碘化物(228mg，0.426mmol)，PdCl2(Ph3)2(60mg，0.085mmol)，及N，N-二异丙基乙基胺(176mg，1.36mmol)悬浮于1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中，并将该混合物脱气，用CO吹扫，且置于CO气球下。然后加入二甲基胺(0.155mL，40％w/w的水溶液)，将反应混合物在95℃下搅拌2小时，冷却至室温，倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，并萃取到氯仿中。将收集的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。剩余物用乙酸乙酯研磨，并用热的DMSO(2mL)重结晶，得到标题化合物，其为浅黄色的结晶固体(78.5mg，39％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.0(br s，1H)；14.4(br s，1H)；8.21(m，1H)；7.92(s，1H)；7.85(m，1H)；7.75(m，3H)；7.45(m，1H)；4.43(m，2H)；3.00(br m，6H)；1.6(m，2H)；0.84(m，1H)；0.41(m，2H)；0.09(m，2H)。MS(ES+)m/e 481[M+H]+。Mp214-215℃。
实施例811-(2-环丙基乙基)-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮a)(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯将2-氨基-5-碘-苯磺酰胺(5.0g，16.77mmol)，吡啶(1.38g，16.77mmol)，及乙基丙二酰氯(ethylchloro malonate)(2.53g，16.77mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)，且在室温下搅拌18小时。真空浓缩反应物，剩余物用乙酸乙酯研磨并过滤。滤出的固体用5％HCl和水洗涤并干燥。将所得白色固体溶解于10％碳酸钠(200mL)和THF(100mL)的混合物中，且在室温下搅拌过夜。在真空中将反应物的体积减小至200mL，用6N HCl酸化，过滤所生成的沉淀物，并用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为灰白色固体(1.49g，15％)。1HNMR(d6-DMSO)δ12.4(br s，1H)；8.0(m，2H)，7.1(m，1H)；4.2(q，2H)；3.7(s，2H)；1.15(t，3H)。MS(ES+)m/e 395[M+H]+。
b)1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(292mg的60％油分散液，7.3mmol)加到搅拌的1-(2-环丙基-乙基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(422.0mg，1.82mmol)和(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯(719mg，1.82mmol)于新蒸馏的THF(10mL)中的悬浮液中。将混合物回流搅拌1.0小时，冷却，加入乙酸(2mL)。将该混合物加热回流1.0小时，冷却，并倒入1.0N HCl中。过滤沉淀，用己烷洗涤，并用热的DMSO(6.0mL)重结晶，得到标题化合物，其为白色的结晶固体(410mg，42％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.0(br s，1H)；14.4(br s，1H)；8.15(m，2H)；8.05(m，1H)；7.85(m，1H)；7.75(m，1H)；7.7(m，1H)；7.4(m，1H)；4.4(t，2H)；1.6(m，2H)；0.83(m，1H)；0.42(m，2H)；0.07(m，2H)。MS(ES+)m/e 536[M+H]+。mp 234-236℃。
实施例821-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-1H-喹啉-2-酮将实施例75d的化合物(150mg，0.353mmol)，2-溴乙醇(57ul，0.46mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)于二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物在80℃和氮气氛下剧烈搅拌72小时。将混合物冷却并倒入水中，沉淀物通过色谱进行纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为浅黄色固体(20mg，12％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.11(s，1H)，14.48(s，1H)，7.42-7.71(m，6H)，7.27(m，1H)，4.32(m，2H)，4.03(m，2H)，3.68(m，2H)，1.50(m，1H)，0.73(m，2H)，0.33(m，2H)，0.00(m，2H)。
实施例833-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸甲基酰胺根据实施例80的方法，只是用40％甲基胺替换40％二甲基胺，得到标题化合物，其为浅黄色结晶(31.2mg，24％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.0(br s，1H)；14.5(br s，1H)；8.75(m，1H)；8.35(m，1H)；8.2(m，2H)；7.85(m，1H)；7.80(m，2H)；7.45)m，1H)；4.40(m，2H)；2.80(d，3H)；1.7(m，2H)；0.8(m，1H)；0.4(m，2H)；0.09(m，2H)。MS(ES+)m/e 467[M+H]+。
实施例84
3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-羧酸甲基酰胺将实施例32c)的化合物(210mg，0.43mmol)，Hunig碱(0.3mL，3.2mmol)及三苯基膦氯化钯(50mg，0.07mmol)于N-甲基吡咯烷(5.0mL)中的溶液用氮气然后用一氧化碳吹扫。将该溶液用甲基甲酰胺(100uL，40％水溶液，0.86mmol)处理，然后用一氧化碳气球密封，在95℃搅拌过夜。将所得反应混合物冷却并倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中。将该溶液用氯仿萃取(3×20mL)。合并的氯仿洗涤液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。剩余物在真空下放置3小时，然后用乙酸乙酯研磨。滤出无色的粉末，并用乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到标题产物(50mg，25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.0(d，1H)，7.7(m，2H)，7.5(m，2H)，7.3(m，2H)，5.8(m，1H)，4.4(m，2H)，3.1(d，J＝4.0Hz，3H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.0(d，6H)。MS(ES+)m/e 469(M+H)。
实施例851-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮a)1-(3，3-二甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将搅拌的6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(3.96g，19.04mmol)，三苯基膦(5.0g，19.04mmol)和3，3-二甲基-1-丁醇(2.0ml，19.04mmol)于氯仿中的混合物通过冰浴冷却，并滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.0ml，19.04mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，并在硅胶上蒸发。利用快速色谱进行纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，其为黄色固体(483mg，17.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝3Hz，1H)，8.6(dd，J＝3和9Hz，1H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，4.14(m，2H)，1.66(m，2H)，1.08(s，9H)。
b)1-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(250mg的60％矿物油悬浮液，6.28mmol)加到实施例85a的化合物(483mg，1.57mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(421mg 1.57mmol)于四氢呋喃(25mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤。用二甲亚砜重结晶，得到标题化合物(219mg，30.0％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ15.56(s，1H)，14.07(s，1H)，9.13(d，J＝3Hz，1H)，8.53(dd，J＝3 and 9Hz，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.49(m，2H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，4.39(m，2H)，1.63(m，2H)，1.13(s，9H)。
实施例863-[6-氨基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺a)3-(1，1-二氧代-7-碘-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮根据实施例45(b)的方法，用1-(3-甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(实施例5a)替换1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，得到3-氰基喹啉中间体，采用实施例55(b)的方法，将该中间体与2-氨基-5-碘苯磺酰胺(A.Gouliaev等人，WO 99/42456，1999)偶联，得到标题化合物，其为固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.89(1H，br s)，8.90(1H，d，J＝2.7Hz)，8.55(1H，dd，J＝9.4，2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.6，1.9Hz)，7.80(1H，d，J＝9.4Hz)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)，4.33(2H，m)，1.79(1H，m)，1.54(2H，m)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)。
b)3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮根据实施例25的方法，用3-(1，1-二氧代-7-碘-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮替换3-(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到固体的标题化合物。LCMS(ES+)m/e 482[M+H]+。
c)3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺根据实施例44的方法，用3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮替换3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到固体的标题化合物，杂质为6％的原料。LCMS(ES+)m/e 500[M+H]+。
d)3-[6-氨基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺将3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺(189mg，0.378mmol)和钯-炭(170mg，5％，0.080mmol)于包含1M盐酸水溶液(2mL)的甲醇(20mL)中的混合物在氢气氛(1atm)下搅拌18小时，然后除去氢。将混合物用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且减压蒸发。剩余物用乙醚浆化，然后过滤并干燥，得到固体的标题化合物(130mg，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.07(1H，br s)，8.47(1H，d，J＝1.8Hz)，8.32(1H，br s)，8.23(1H，dd，J＝8.6，1.9Hz)，7.78(1H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，br s)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz)，7.32(1H，d，J＝2.3Hz)，7.24(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，5.73(2H，br s)，4.29(2H，m)，1.78(1H，m)，1.54(2H，m)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例876-氨基-1-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮将实施例85b的化合物(190mg，0.4mmol)和10％钯-炭(催化剂量)于二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液在50psi的在氢气氛下摇动4小时。将混合物通过Celite过滤并蒸发成黄色固体(110mg，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.58(dd，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.14(m，2H)，4.24(m，2H)，3.01(s，NH，2H)，1.54(m，2H)，1.03(s，9H)。分析(C22H24N4O4S)计算值C，59.98；H，5.49；N，12.72；S，7.28。测量值C，59.67；H，5.46；N，12.32；S，7.24.
实施例883-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-2H-喹啉-1-羧酸乙酯a)2-乙氧基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮在氩气氛下，于10分钟内，将氯代甲酸乙酯(4.30mL，45.0mmol)加到冰冷却的、搅拌的2-氨基苯甲酸(1.37g，10.0mmol)的吡啶(10mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌15分钟，在室温下搅拌3小时，然后倒入冰水(200mL)中。搅拌30分钟之后，过滤固体，用水洗涤并干燥，得到固体的标题化合物(1.12g，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(1H，m)，7.72(1H，m)，7.42(1H，m)，7.35(1H，m)，4.53(2H，q，J＝7.1Hz)，1.46(3H，t，J＝7.1Hz)。
b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-2H-喹啉-1-羧酸乙酯在氩气氛下，将氢化钠(125mg的60％油悬浮液，3.13mmol)加到搅拌的2-乙氧基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(191mg，1.00mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪基-3-乙酸乙酯(268mg，1.00mmol)于四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中。将该混合物加热回流2小时，然后冷却。加入乙酸(1mL)，并将混合物再次加热回流1小时。冷却后，加水(50mL)，过滤固体，用水和乙醚洗涤并干燥。将不纯的固体分配于1M盐酸水溶液与乙酸乙酯之间。过滤混合物，有机萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)且减压蒸发。剩余物用乙醚浆化，过滤并干燥，得到标题化合物(20mg，5％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.46(1H，br s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，7.93-7.74(3H，m)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57-7.48(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，4.62(2H，q，J＝7.1Hz)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例891-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(2-羟基乙基氨基)-1H-喹啉-2-酮将实施例87的化合物(80mg，0.182mmol)，溴乙醇(33ul，0.455ul)和吡啶(20ul，0.25mmol)于N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)(5ml)中的混合物一起在92℃和氮气氛下加热2.5小时。将混合物冷却，用水稀释，并收集固体。用乙醇重结晶，得到标题化合物(26mg，29.5％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.01(d，J＝8Hz，1H)，6.82(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.55(d，J＝8Hz，1H)，6.37(d，1H)，6.34(s，1H)，6.23(d，1H)，3.40(m，2H)，2.87(m，2H)，0.80(m，2H)，0.19(s，9H)。
实施例906-苄氧基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-2-酮将实施例59的化合物(154mg，0.36mmol)，碘化钾(72mg，0.43mmol)，过量的碳酸钾和苄基氯(0.5ml，0.43mmol)在85℃下，于二甲基甲酰胺(5ml)中剧烈搅拌过夜。混合物通过Celite过滤并蒸发。用乙醇研磨，得到并收集固体，依次用乙醇，水，乙醇，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物，其为灰白色固体(25mg，13％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.71(m，2H)，7.59(m，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，2H)，7.32(m，5H)，5.15(s，2H)，4.10(m，2H)，1.70(m，1H)，1.45(m，2H)，0.98(d，6H)。
实施例91{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈将4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(实施例64，202mg，0.473mmol)，碳酸钾(196mg，1.42mmol)，溴乙腈(0.050mL，0.709mmol)及DMF(4mL)的混合物在氩气氛和60℃下搅拌3小时，然后冷却，用水(50mL)稀释并用1M盐酸水溶液酸化至pH为2。过滤固体，用水洗涤并干燥。将该材料用乙醚浆化，过滤并干燥，然后通过硅胶色谱进行纯化(1-1.5％甲醇/二氯甲烷)，得到固体的标题化合物(106mg，48％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.14(br s)，14.36(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，m)，7.81(1H，d，J＝9.1Hz)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，d，J＝2.7Hz)，7.53-7.45(2H，m)，5.39(2H，s)，4.36(2H，m)，1.81(1H，m)，1.57(2H，m)，1.03(6H，d，J＝6.5Hz)。
实施例923-[7-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈(实施例91，37mg，0.079mmol)，乙酸(10mL)，1M盐酸水溶液(1mL)和钯-炭(50mg，5％，0.023mmol)的混合物在氢气氛(50psi)下摇动18小时，然后除去氢。将混合物用甲醇/二氯甲烷(1∶1，20mL)稀释并通过Celite过滤。减压蒸发滤液，将剩余物再溶解于甲醇/二氯甲烷(1∶1，10mL)，并再次过滤。再次蒸干滤液，且将剩余物用盐酸水溶液浆化。滤出固体，用水洗涤并干燥，然后加热于甲醇(1mL)中。加入乙酸乙酯/乙醚(1∶1，5mL)之后，将混合物冷却并滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，得到固体的标题化合物(22mg，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.20(1H，br s)，14.34(1H，br s)，8.23(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，8.09(3H，br s)，7.92(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，8.7Hz)，7.50-7.41(3H，m)，4.34-4.31(4H，m)，3.27(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例932-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺根据实施例44的方法，用3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈(实施例91)替换3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.24(1H，br s)，14.31(1H，br s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，7.91(1H，t，J＝7.2Hz)，7.75-7.67(3H，m)，7.49-7.39(4H，m)，4.61(2H，s)，4.36(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例943-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-喹啉-2-酮a)1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮向靛红酸酐(1.0g，6.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入三苯基膦(1.77g，6.74mmol)和(四氢呋喃-3-基)-甲醇(0.65mL，6.74mmol)。将偶氮二羧酸二异丙酯(1.33mL，6.74mmol)滴加到反应混合物中。将反应物在氮气氛下搅拌过夜，在硅胶上蒸发，并通过快速柱色谱纯化(10-50％乙酸乙酯于己烷中)，得到标题化合物(220mg，15％)。MS(ES+)m/e 248[M+H]+b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(65mg的60％矿物油悬浮液，1.6mmol)加到实施例94a)的化合物(100mg，0.40mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(107mg，0.40mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(43mg，25％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.3(s，1H)，14.4(s，1H)，8.30(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.90-8.0(m，2H)，7.80-7.90(m，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，4.50(m，2H)，3.95(m，1H)，3.70(m，3H)，2.80(m，1H)，2.05(m，1H)，1.85(m，1H)，1.29(m，2H)。MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
实施例953-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸乙酯a)6-碘-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将三光气(5.64g，19mmol)一部分一部分地加到2-氨基-5-碘苯甲酸的四氢呋喃(60ml)溶液中。将混合物搅拌1小时，然后一部分一部分加入冰/水/碳酸氢钠溶液的混合物。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，得到标题化合物(9.68g，88％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.83(s，NH)，8.12(d，J＝2Hz，1H)，8.02(dd，J＝2和9Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)。
b)6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将偶氮二羧酸二乙酯(3.76ml，23.9mmol)的氯仿溶液滴加到实施例95a的化合物(6.90g，23.9mmol)，三苯基膦(6.26g，23.9mmol)和异戊醇(2.5ml，23.9mmol)于氯仿中的悬浮液中。将混合物搅拌过夜，并在硅胶上蒸发。利用快速色谱进行纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，其为白色固体(5.45g，63％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.42(m，1H)，8.00(m，1H)，6.94(m，1H)，4.02(m，2H)，1.61(m，1H)，1.58(m，2H)，1.01(d，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例94b的方法，只是用实施例95b的化合物代替实施例94a的化合物，得到标题化合物，其为浅黄色固体(5.5g，68％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.25(br.s，1H)，14.54(br.s，1H)，8.59(d，1H)，8.25(m，1H)，8.06(m，1H)，7.90(m，1H)，7.49-7.79(m，3H)，4.44(m，2H)，1.9(m，1H)，1.67(m，2H)，1.16(d，6H)。
d)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸乙酯将实施例95c)的化合物(537mg，1.0mmol)，甲酰胺(90mg，2.0mmol)，DMAP(129mg，1.1mmol)，三苯基膦氯化钯(140mg，0.2mmol)及二氧己环(15mL)的溶液用氮气然后用一氧化碳吹扫，且用一氧化碳气球密封。将所得反应混合物在92℃搅拌两天，然后冷却并过滤。剩余物用乙醇(5mL)和4滴浓硫酸加热回流过夜。过滤反应中的无色沉淀物，得到所需的产物(30mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.7(d，1H)，8.3(dd，1H)，8.0(d，1H)，7.8(m，2H)，7.7(d，1H)，7.6(m，1H)，4.4(m，4H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.4(t，3H)，1.0(d，6H)。MS(ES+)m/e 484(M+H)。
实施例963-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-2-基)-4-羟基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-喹啉-2-酮a)1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮向靛红酸酐(1.0g，6.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入三苯基膦(1.77g，6.74mmol)和(四氢-呋喃-3-基)-甲醇(0.65mL，6.74mmol)。将偶氮二羧酸二异丙酯(1.33ml，6.74mmol)滴加到反应混合物中。将反应物在氮气氛下搅拌过夜，在硅胶上蒸发，并通过快速柱色谱进行纯化(10-50％乙酸乙酯于己烷中)，得到标题化合物(220mg，15％)。MS(ES+)m/e 248[M+H]+b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-2-基)-4-羟基-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(65mg的60％矿物油悬浮液，1.6mmol)加到实施例96a)的化合物(100mg，0.40mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(107mg，0.40mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(51mg，29％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.2(s，1H)，14.3(s，1H)，8.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85-7.88(m，1H)，7.78-7.79(m，2H)，7.68-7.71(m，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(m，1H)，4.39(d，J＝5.7Hz，2H)，4.18(m，1H)，3.75(m，1H)，3.55(m，1H)，1.6-2.0(m，4H)，1.85(m，1H)，1.29(m，2H)。MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
实施例973-(7-氟-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-5-氟苯磺酰胺根据实施例48(a)的方法，用4-氟苯胺替换2-甲基苯胺，得到固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.39(2H，br s)，7.29(1H，dd，J＝9.1，3.1Hz)，7.17(1H，m)，6.82(1H，dd，J＝9.0，4.7Hz)，5.75(2H，br s)。
b)3-(7-氟-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例55b)的方法，用2-氨基-5-氟苯磺酰胺替换2-氨基-5-氯苯磺酰胺，得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.01(1H，br s)，14.43(1H，br s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.94-7.83(3H，m)，7.73-7.67(2H，m)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，4.35(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例984-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基氧基]丁腈将实施例87的化合物(150mg，0.383mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)指定悬浮液用氢化钠(60％油悬浮液)(40mg，1mmol)处理，并在氮气氛下搅拌10分钟。加入4-溴丁腈(0.1ml，1.0mmol)，并将混合物在85℃搅拌16小时，然后使之冷却至室温。将混合物用水稀释，过滤并依次用水，乙醇，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物，其为浅黄色固体(81.5mg，43％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.20(br.s，1H)，14.51(br.s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.42-7.85(m，7H)，4.35(m，2H)，4.16(m，2H)，2.74(m，2H)，2.11(m，2H)，1.80(m，1H)，1.54(m，2H)，1.00(d，J＝3Hz，12H)。
实施例993-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例98的方法，只是用2-溴乙基甲基醚替换4-溴丁腈，制得标题化合物，并用二甲亚砜(30mg，16％)重结晶。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.21(br.s，1H)，14.54(br.s，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.51-7.89(m，7H)，4.34(m，2H)，4.23(m，2H)，3.72(m，2H)，3.34(s，3H)，1.78(m，1H)，1.53(m，2H)，1.00(d，J＝7Hz，12H)。分析(C25H31N3O6S)计算值C，59.37；H，5.60；N，8.65。测量值C，59.07；H，5.46；N，8.57。
实施例1003-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸将实施例95d)的化合物于甲醇(2.0mL)和LiOH溶液(2M，2mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将该溶液用3N HCl中和，直至pH为4。过滤所生成的沉淀物，用水洗涤，得到无色粉末产物(10mg，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.7(d，1H)，8.3(m，1H)，8.0(m，1H)，7.8-7.5(m，4H)，4.4(m，2H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.0(d，6H)。MS(ES+)m/e 456(M+H)。
实施例1013-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺将得自实施例81的碘化物(100mg，0.19mmol)，PdCl2(Ph3P)2(26.2mg，0.02mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.104mL，0.60mmol)，若干滴水及3-(二乙基胺)丙基胺(0.06mL，0.38mmol)悬浮于1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)中，并将该混合物用N2(2x)吹扫，然后用CO(2x)吹扫，且放置在CO气氛中。将反应混合物在92℃搅拌18小时。减压除去溶剂之后，剩余物悬浮于DMSO中，滤集所生成的固体，并在EtOAc中研磨，得到20mg(19％)产物，其为黄色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.85(br s，1H)；14.61(br s，1H)；8.97(brs，1H)；8.78-8.90(m，1H)；8.32(s，1H)；8.11(d，J＝7.8Hz，2H)；7.78-7.56(m，3H)；7.34(t，J＝7.3Hz，1H)；4.39-4.25(m，2H)；3.33-3.21(m，2H)；3.13-3.05(m，6H)；1.88-1.74(m，2H)；1.59-1.42(m，2H)；1.09(t，J＝7.0Hz，6H)；0.78-0.69(m，1H)；0.38-0.27(m，2H)；0.02-(-)0.05(m，2H)。MS(ES+)m/e 566[M+H]+。
实施例1023-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺根据实施例101的方法，只是用4-甲氧基-苯乙基胺替换3-(二乙基胺)丙基胺，得到标题化合物(18mg，16％)，其为灰色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.04(br s，1H)；14.45(br s，1H)；8.77(t，J＝5.4Hz，1H)；8.31(d，J＝1.7Hz，1H)；8.13-8.09(m，2H)；7.79(t，J＝8.5Hz，1H)；7.68(d，J＝8.5Hz，2H)；7.36(t，J＝8.6Hz，1H)；7.06(d，J＝8.5Hz，2H)；6.76(d，J＝8.6Hz，2H)；4.34(t，J＝7.6Hz，2H)；3.62(s，3H)；3.38(q，J＝7.0Hz，2H)；2.71(t，J＝7.4Hz，2H)；1.51(q，J＝7.3Hz，2H)；0.79-0.69(m，1H)；0.34-0.28(m，2H)；0.01-(-)0.02(m，2H)。MS(ES+)m/e 587[M+H]+。
实施例1033-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸苄基酰胺根据实施例101的方法，只是用苄基胺替换3-(二乙基胺)丙基胺，得到标题化合物(21mg，21％)，其为白色的粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.93(brs，1H)；14.47(br s，1H)；9.27(t，J＝5.8Hz，1 H)；8.39(d，J＝1.8Hz，1H)；8.16(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)；8.11(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；7.78(td，J＝8.5，1.4Hz，1H)；7.69(t，J＝8.6Hz，2H)；7.35(t，J＝7.6Hz，1H)；7.30-7.21(m，4H)；7.19-7.13(m，1H)；4.41(d，J＝5.7Hz，2H)；4.34(t，J＝7.5Hz，2H)；1.51(q，J＝7.3Hz，2H)；0.77-0.69(m，1H)；0.34-0.30(m，2H)；0.01-(-)0.02(m，2H)。MS(ES+)m/e 543[M+H]+。
实施例1041-(2-环丙基乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(1-吡咯烷-1-基-甲酰氧基)-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羟基-1H-喹啉-2-酮将得自实施例81的碘化物(100mg，0.19mmol)，PdCl2(Ph3P)2(26.2mg，0.02mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.104mL，0.60mmol)，若干滴水和吡咯烷(0.03mL，0.38mmol)悬浮于1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)，并将该混合物用N2(2x)，然后用CO(2x)吹扫，且放置在CO气氛中。将反应混合物在92℃搅拌18小时。减压除去溶剂之后，将剩余物悬浮于CHCl3中并过滤以除去残余的钯。然后将该溶液用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压蒸发溶剂。剩余物用EtOAc研磨，得到最终产物(48mg，63％)，其为棕褐色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.95(br s，1H)；14.39(br s，1H)；8.10(d，J＝8.0Hz，2H)；7.92(s，1H)；7.82-7.76(m，2H)；7.68-7.63(m，2H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；4.35-4.32(m，2H)；3.41-3.35(m，4H)；1.85-1.72(m，4H)；1.51(q，J＝6.9Hz，2H)；0.78-0.70(m，1H)；0.34-0.29(m，2H)；0.02-(-)0.03(m，2H)。MS(ES+)m/e 507[M+H]+。
实施例1053-{7-[1-(4-乙酰哌嗪-1-基)-甲酰氧基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基}-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮根据实施例101的方法，只是用1-乙酰基哌啶替换3-(二乙胺)丙基胺，得到标题化合物(30mg，28％)，其为白色的粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.95(br s，1H)；14.43(br s，1H)；8.10(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)；7.87(s，1H)；7.78(t，J＝7.4Hz，1H)；7.72-7.65(m，3H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；4.33(t，J＝7.4Hz，2H)；3.50-3.35(m，8H)；1.93(s，3H)；1.50(q，J＝7.3Hz，2H)；0.79-0.66(m，1H)；0.34-0.30(m，2H)；0.01-(-)0.02(m，2H)。MS(ES+)m/e 564[M+H]+实施例1063-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺根据实施例104的方法，只是用四氢呋喃基胺替换吡咯烷，得到标题化合物(45mg，45％)，其为黄色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.97(br s，1H)；14.46(br s，1H)；8.81(t，J＝5.7Hz，1H)；8.36(d，J＝1.6Hz，1H)；8.14-8.11(m，2H)；7.87(s，1H)；7.81-7.77(m，1H)；7.68(d，J＝8.6Hz，2H)；7.36(t，J＝7.5Hz，1H)；4.34(t，J＝7.4Hz，2H)；3.90(quin，J＝6.3Hz，1H)；3.70(q，J＝7.4Hz，1H)；3.67(q，J＝6.7Hz，1H)；3.49-3.15(m，2H)；1.88-1.63(m，3H)；1.57-1.48(m，3H)；0.82-0.70(m，1H)；0.34-0.30(m，2H)；0.01-(-)0.02(m，2H)。MS(ES+)m/e 537[M+H]+实施例1073-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(2，2-二甲氧基乙基)酰胺根据实施例101的方法，只是用氨基乙醛替换3-(二乙基胺)丙基胺，得到标题化合物(24mg，24％)，其为白色的粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.91(br s，1H)；14.47(br s，1H)；8.82(t，J＝5.8Hz，1H)；8.36(d，J＝1.8Hz，1H)；8.13-8.10(m，2H)；7.81(td，J＝8.3，1.4Hz，1H)；7.70-7.66(m，2H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；4.45(t，J＝5.5Hz，1H)；4.34(t，J＝7.5Hz，2H)；3.31-3.24(m，2H)；3.21(s，6H)；1.51(q，J＝7.2Hz，2H)；0.78-0.67(m，1H)；0.35-0.30(m，2H)；0.01-(-)0.02(m，2H)。MS(ES+)m/e 541[M+H]+。
实施例1083-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺根据实施例101的方法，只是用1-(3-氨基丙基)-咪唑替换3-(二乙基胺)丙基胺，得到标题化合物(11mg，10％)，其为黄色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.91(br s，1H)；14.45(br s，1H)；8.83(t，J＝5.7Hz，1H)；8.69(s，1H)；8.32(d，J＝1.8Hz，1H)；8.18(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)；8.11(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)；7.75-7.60(m，2H)；7.59-7.40(m，3H)；7.21(t，J＝7.6Hz，1H)；4.35-4.15(m，4H)；3.42-3.19(m，2H)；2.15-2.04(m，2H)；1.60-1.49(m，2H)；0.89-0.78(m，1H)；0.50-0.42(m，2H)；0.15-0.09(m，2H)。MS(ES+)m/e561[M+H]+。
实施例1094-羟基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-3-甲氧基苯磺酰胺根据实施例48(a)的方法，用2-甲氧基苯胺替换2-甲基苯胺，得到固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.29(2H，br s)，7.19(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，6.62(1H，t，J＝8.0Hz)，5.48(2H，br s)，3.83(3H，s)。
b)4-羟基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例55b)的方法，用2-氨基-3-甲氧基苯磺酰胺替换2-氨基-5-氯苯磺酰胺，得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.32(1H，br s)，14.56(1H，br s)，8.23(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，7.91(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)，7.56-7.44(4H，m)，4.37(2H，m)，4.07(3H，s)，1.80(1H，m)，1.56(2H，m)，1.03(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例1104-羟基-3-(5-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮搅拌4-羟基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(实施例109，396mg，0.897mmol)于乙酸(40mL)和48％氢溴酸水溶液(10mL)中的溶液，同时加热回流64小时。冷却后，将混合物用水稀释(200mL)并过滤。将该固体用水洗涤并干燥，然后在二氯甲烷(20mL)中加热。滤出热混合物中的固体，用二氯甲烷洗涤并干燥，得到固体的标题化合物(38mg，10％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.42(1H，br s)，14.42(1H，br s)，11.48(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.91(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.7Hz)，7.49-7.35(3H，m)，7.26(1H，dd，J＝7.5，1.7Hz)，4.36(2H，m)，1.81(1H，m)，1，56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例1113-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基戊基)-1H-喹啉-2-酮a)1-(3-甲基戊基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮向靛红酸酐(1.0g，6.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入三苯基膦(1.77g，6.74mmol)和3-甲基戊-1-醇(0.84mL，6.74mmol)。将偶氮二羧酸二异丙酯(1.33mL，6.74mmol)滴加到反应混合物中。将反应物在氮气氛下搅拌过夜，在硅胶上蒸发，并通过快速柱色谱进行纯化(10-50％乙酸乙酯于己烷中)，得到标题化合物(220mg，15％)。MS(ES+)m/e 248[M+H]+。
b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基戊基)-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(24mg的60％矿物油悬浮液，0.60mmol)加到实施例111a)的化合物(36.8mg，0.15mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(40mg，0.15mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的悬浮液中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却并加水。收集产物，用水，乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(25mg，39％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.3(s，1H)，14.4(s，1H)，8.30(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.95-8.0(m，2H)，7.80-7.85(m，1H)，7.75(t，J＝8.3Hz，2H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，4.44(m，2H)，1.47-1.75(m，3H)，1.27-1.35(m，2H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
实施例1123-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-甲醛将得自实施例68a)的碘化物(350mg，0.65mmol)，Pd(OAc)2(7.3mg，0.03mmol)及1，3-二(二苯基膦基)丙烷(13.4mg，0.03mmol)悬浮于DMF(2.5mL)中。将该混合物脱气，用CO(2x)吹扫，然后置于CO气氛下。然后加入三乙胺(0.227mL，1.63mmol)。15分钟之后，于15分钟内滴加Et3SiH(0.208mL，1.303mmol)。将反应混合物加热至70℃并搅拌18小时。冷却至室温之后，将混合物倒入饱和的NaHCO3溶液中并用CHCl3萃取。收集的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发。剩余物用EtOAc研磨，得到229mg(80％)所需的产物，其为白色的粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)；8.27(d，J＝1.6Hz，1H)；8.15(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)；8.02(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)；7.57(t，J＝7.0Hz，1H)；7.45(d，J＝8.5Hz，1H)；7.26(d，J＝8.4Hz，1H)；7.12(t，J＝7.5Hz，1H)；4.15-4.10(m，2H)；1.82-1.70(m，1H)；1.54-1.44(m，2H)；1.00(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES+)m/e 440[M+H]+。
实施例1133-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮a)3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮将实施例81的化合物(450mg，0.84mmol)，氰化锌(295mg，2.52mmol)，四(三苯基膦)钯(O)(97mg，0.084mmol)和二甲基甲酰胺(9.0mL)的混合物在120℃和氮气氛下搅拌20小时，然后冷却并用水(50.0mL)稀释。过滤固体，用水洗涤并干燥。分离的产物用EtOAc研磨，过滤并干燥，得到标题化合物(345mg，77％)，其为白色的粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ8.14-8.11(m，2H)；7.97(d，J＝7.1Hz，1H)；7.62(t，J＝7.8Hz，1 H)；7.49(d，J＝8.6Hz，1H)；7.42-7.35(m，1H)；7.18(t，J＝7.4Hz，1H)；4.29-4.11(m，2H)；1.59-1.42(m，2H)；0.85-0.73(m，1H)；0.49-0.40(m，2H)；0.19-0.08(m，2H)。
b)3-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮将钯(10％wt于活性炭上，大约20mg)加到实施例113a)的化合物于6mLAcOH和0.5mL 1N HCl中的悬浮液中，将该混合物在H2(45psi)气氛下摇动20小时。将反应混合物用10％MeOH的CHCl3溶液(20mL)稀释，通过加入氢氧化钠(2.5N水溶液)使之呈碱性(pH＝14)，通过Celite过滤。通过加入3N HCl将滤液的pH调节为7.0，过滤沉淀并干燥。固体用DMSO重结晶并用乙醚/EtOAc研磨，得到标题化合物，其为棕褐色粉末(25mg，31％)。1H-NMR(d6-DMS0)δ16.47(br s，1H)；8.20(br s，2H)；8.13(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)；7.86(d，J＝1.7Hz，1H)；7.60-7.50(m，2H)；7.33(d，J＝8.4Hz，1H)；7.11(d，J＝7.6Hz，1H)；4.17-4.15(m，2H)；4.11(s，2H)；1.55-1.44(m，2H)；0.90-0.78(m，1H)；0.47-0.39(m，2H)；0.10-0.19(m，2H)。MS(ES+)m/e 439[M+H]+。
实施例1144-羟基-3-(6-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺在氮气氛下，将2M的氨于甲醇中的溶液(10mL，20.0mmol)滴加到搅拌的4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯(2.52g，10.0mmol)于四氢呋喃(30mL)中的冰冷却的溶液中。搅拌1小时之后，减压除去溶剂。剩余物在甲醇(30mL)中与钯-炭(200mg，5％，0.094mmol)在氢(1atm)气氛下搅拌18小时。除去氢并通过Celite过滤混合物。在减压下从滤液中除去溶剂，得到标题化合物(867mg，43％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，br s)，6.31(1H，d，2.5Hz)，6.21(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，5.86(2H，br s)，3.72(3H，s)。
b)4-羟基-3-(6-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例55b)的方法，用2-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺替换2-氨基-5-氯苯磺酰胺，得到固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.39(1H，br s)，14.27(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.9Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.30(1H，s)，7.11(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，4.35(2H，m)，3.93(3H，s)，1.81(1H，m)，1.57(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
c)4-羟基-3-(6-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例110的方法，用4-羟基-3-(6-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮替换4-羟基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.35(1H，br s)，14.12(1H，br s)，10.85(1H，s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.91(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，d，J＝8.7 Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，6.87(1H，d，J＝2.2Hz)，4.35(2H，m)，1.80(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例115(E)-3-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺a)4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氩气氛下，将1M的二甲基氯化铝的己烷溶液(1mL，1.00mmol)加到搅拌着的2-氨基-5-碘苯磺酰胺(298mg，1.00mmol，A.Gouliaev等人，WO99/42456，1999)的二氧己环(8mL)溶液中。将混合物在100℃下搅拌2分钟，冷却并加入3-氰基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(实施例45b，256mg，1.00mmol)。将混合物在搅拌下加热回流6小时，然后冷却。加入1M的NaOH水溶液(10mL)，将混合物再次加热回流1小时，然后稍微的冷却并加入1M的盐酸水溶液(20mL)。使之冷却至室温之后，将混合物用水稀释(20mL)并过滤固体，用水洗涤，干燥并通过硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷)，得到标题化合物(121mg，23％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.99(1H，br s)，14.42(1H，br s)，8.23-8.19(2H，m)，8.09(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.92(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)，7.54(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，4.35(2H，m)，1.80(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(1H，d，J＝6.6Hz)。
b)(E)-3-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺在氩气氛下，将4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(100mg，0.186mmol)，丙烯酰胺(26mg，0.372mmol)，乙酸钯(8mg，0.036mmol)，乙酸钠(46mg，0.558mmol)，二甲基甲酰胺(2mL)和水(0.5mL)在90℃下搅拌18小时，然后冷却并用1M的盐酸水溶液(20mL)稀释。过滤固体并干燥，然后将其溶解于1M的碳酸钾水溶液(1mL)和二甲基甲酰胺(5mL)中并过滤。酸化滤液(1M盐酸水溶液)并过滤固体，用水洗涤并干燥。产物通过在1∶1的二甲亚砜/二甲基甲酰胺(2mL)中加热而进一步地纯化，然后用水沉淀。待过滤了冷却的混合物之后，将固体用水和乙醚洗涤，然后干燥，得到固体的标题化合物(39mg，44％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.09(1H，br s)，14.48(1H，br s)，8.23(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，8.11(1H，s)，7.98-7.89(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.56-7.44(3H，m)，7.25(1H，br s)，6.79(1H，d，J＝15.9Hz)，4.35(2H，m)，1.81(1H，m)，1.57(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例1163-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，5，6-三羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)5，6-二甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将6-叔丁氧基羰基氨基-2，3-二甲氧基-苯甲酸(根据Bengtsson，S.；Hgberg，T.J.Org.Chem.1989，54，4549中所述方法制备)(3.89g，13.1mmol)于无水苯(30.0mL)中的溶液用草酰氯(1.26mL；14.4mmol)处理，并将反应物加热回流30分钟，然后真空浓缩。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(br s，1H)，7.01(d，J＝9Hz，1H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)。MS(ES+)m/e 224[M+H]+。
b)5，6-二甲氧基-1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将实施例116a)的化合物(3g，13.1mmol)于无水二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液用氢化钠(60％矿物油分散液)(0.681g；17.0mmol)处理，然后用1-溴-3-甲基丁烷(2.35mL，19.7mmol)处理。将反应物在室温下搅拌18小时，然后倒入1M的盐酸水溶液中。过滤所得沉淀物，用H2O洗涤，并真空干燥，得到标题化合物，其为淡黄色固体(1.3g，33％，2 steps)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝9Hz，1H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，4.04-3.98(m，2H)，3.98(s，3H)，3.90(s，3H)，1.74(dq，J＝7，13Hz，1H)，1.65-1.58(m，2H)，1.01(d，J＝7Hz，6H)。MS(ES+)m/e 294[M+H]+。
c)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将实施例116b)的化合物(0.328g，1.12mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(0.300g，1.12mmol)于无水四氢呋喃(10.0mL)中的溶液用氢化钠(60％矿物油分散液)(0.179g；4.47mmol)处理。将反应物加热回流2.5小时，冷却至室温，加入乙酸(2.0mL)。将反应物再次加热回流1小时，然后冷却至室温并倒入1M的盐酸水溶液中。过滤所生成的沉淀物并用温的甲醇洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色固体(0.267g，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ14.8(s，1H)，14.3(s，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.78(t，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.56(t，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，4.31(m，2H)，3.91(s，6H)，1.79(m，1H)，1.54(m，2H)，1.01(d，J＝6Hz，6H)。MS(ES+)m/e 472[M+H]+。
d)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，5，6-三羟基-1-(3甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将实施例116c)的化合物(0.200g，0.424mmol)于冰乙酸(20.0mL)中的溶液用溴化氢水溶液(48％，4mL)处理并加热回流18小时。将反应物冷却至室温并用H2O(25mL)处理。过滤所生成的沉淀物并真空干燥，得到标题化合物，其为黄色固体(0.175g，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ14.1(s，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.74(t，J＝7Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.51(t，J＝7Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，4.22(m，2H)，1.76-1.71(m，1H)，1.57(m，2H)，0.98(d，J＝6Hz，6H)。MS(ES+)m/e444[M+H]+。
实施例1173-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲氧基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用3-甲氧基-1-丁醇替换环戊烷甲醇，得到标题化合物(388mg，56％)，沉淀经H2O，己烷和Et2O洗涤之后为浅黄色的结晶。1H-NMR(CDCl3)δ15.23(s，1H)；14.59(s，1H)；8.30(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)；8.01(d，J＝7.9Hz，1H)；7.77(ddd，J＝8.6，7.2，1.5Hz，1H)；7.66-7.60(m，1H)；7.57(d，J＝8.6Hz，1H)；7.48-7.29(m，3H)；4.52-4.35(m，2H)；3.54-3.47(m，1H)；3.41(s，3H)；1.94-1.83(m，2H)；1.24(d，J＝6.1Hz，3H)。MS(ES+)m/e 428[M+H]+。
实施例1183-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用3-吡啶基甲醇替换环戊烷甲醇，得到标题化合物的盐酸盐(185mg，50％)，沉淀经H2O，Et2O和己烷洗涤之后为白色的粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.12(s，1H)；8.83(br s，1H)；8.69(br s，1H)；8.27(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)；8.10(d，J＝7.7Hz，1H)；7.97(d，J＝7.9Hz，1H)；7.85-7.76(m，2H)；7.70-7.54(m，4H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；5.77(s，2H)。MS(ES+)m/e 433[M+H]+。分析(C22H16N4O4SHCl)计算值C，56.35；H，3.65；N，11.95。测量值C，56.15；H，3.73；N，11.91.
实施例1193-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用4-吡啶基甲醇替换环戊烷甲醇，得到标题化合物的盐酸盐(151mg，41％)，沉淀经H2O，Et2O，2mL EtOAc和己烷洗涤之后为白色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.04(s，1H)；8.76(d，J＝6.5Hz，2H)；8.29(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)；7.97(d，J＝7.8Hz，1H)；7.84-7.76(m，4H)；7.67(d，J＝8.0Hz，1H)；7.60-7.47(m，3H)；5.86(s，2H)。MS(ES+)m/e 433[M+H]+。分析(C22H16N4O4SHCl)计算值C，56.35；H，3.65；N，11.95。测量值C，56.30；H，3.63；N，11.89.
实施例1203-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-(5，6-亚甲基二氧基)-1H-喹啉-2-酮将实施例116d)的化合物(0.037g，0.083mmol)于无水二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液用碳酸钾(0.115g，0.834mmol)和二氯甲烷(0.027mL，0.417mmol)处理并在105℃下加热18小时。加入另外的二氯甲烷(0.020mL，0.312mmol)并将反应物在105℃下再次加热6小时。将反应物冷却至室温并用1M的盐酸水溶液淬灭，且用盐水稀释。产物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速柱色谱纯化(50-100％乙酸乙酯于己烷中)，得到标题化合物，其为浅黄色固体(0.020g，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ15.4(s，1H)，14.4(s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.72(t，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.27(t，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝9Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.14(m，2H)，1.74-1.67(m，1H)，1.48(m，2H)，0.98(d，J＝7Hz，6H)。MS(ES+)m/e 456[M+H]+。
实施例1213-(1，1-二氧代-7-(2-氧代-2-吡啶-3-基乙氧基)-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氩气氛和70℃下，将氢化钠(48mg的60％油悬浮液，1.20mmol)加到搅拌着的4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(实施例64，100mg，0.234mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中。5分钟之后，加入一部分3-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐(105mg，0.374mmol)并将混合物在70℃搅拌2小时，然后冷却，用盐酸水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。用0.1M的碳酸钾水溶液，水，1M的盐酸水溶液，及盐水洗涤萃取液，然后干燥(硫酸镁)并减压蒸发。剩余物用热的乙醚浆化，冷却并过滤固体，用乙醚洗涤并干燥，得到固体的标题化合物(42mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.25(1H，br s)，14.29(1H，br s)，9.24(1H，d，J＝1.7Hz)，8,88(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.39(1H，m)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.91(1H，m)，7.75-7.59(4H，m)，7.50-7.44(2H，m)，5.86(2H，s)，4.36(2H，m)，1.81(1H，m)，1.57(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例1224-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-喹啉-2-酮
a)4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮在-40℃和搅拌下，将N-甲基苯胺(4.21g，39.3mmol)的硝基乙烷(10ml)溶液滴加到氯磺酰基异氰酸酯(4.2ml，48.45mmol)的硝基乙烷(50ml)溶液中。5分钟之后，加入氯化铝(6.53g，49mmol)并立即将混合物转移至预热到110℃的油浴中。将混合物在该温度下搅拌20分钟，然后倒在冰上，得到标题化合物，其为固体(5.3g，63％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.86(dd，1H)，7.79(m，1H)，7.53(d，1H)，7.39(m，1H)，3.43(s，3H)。
b)2-甲基氨基苯磺酰胺将实施例122a的化合物(5.25g，24mmol)在50％的硫酸(25ml)中于130℃下加热直至溶解。将该混合物倒在冰上，并用氢氧化钠溶液调节至pH为8。标题化合物缓慢地结晶(2.25g，50％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.79(dd，J＝1 and 8Hz，1H)，7.45(m，1H)，6.79(m，1H)，5.70(br.s，NH)，4.85(br.s，NH2，2H)，2.90(s，3H)。
c)N-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)丙酰胺酸乙酯将实施例122b的化合物(1.0g，5.36mmol)和吡啶(0.5ml，38mmol)的混合物于氯仿(10ml)中搅拌并用3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.75ml，5.85mmol)处理。将混合物搅拌过夜，倒入1M的盐酸中，并萃取到二氯甲烷中且浓缩。利用快速色谱进行纯化(硅胶，2％甲醇于二氯甲烷中)，得到标题化合物(1.3g，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.63(m，1H)，7.53(m，1H)，7.33(m，1H)，5.72(s，NH)，5.61(s，NH)，4.28(dq，1H)，4.10(q，1H)，3.56-3.77(4 lines，1H)，3.31(d，3H)，3.0-3.23(4 lines，1H)，1.32(t，1.5H)，1.20(t，1.5H)。
d)(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯将实施例122c的化合物(1.1g，7.6mmol)在磷酰氯(phosphorusoxychloride)(5ml)中加热回流2小时。将混合物倒在冰上，用碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。蒸发得到油状物，该油状物结晶，得到标题化合物(650mg，63％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.12(m，1H)，8.05(m，1H)，7.91(d，1H)，7.80(m，1H)，4.41(q，2H)，4.31(s，2H)，3.86(s，3H)，3.26(s，2H)，1.45(t，3H)。
e)4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-喹啉-2-酮将氢化钠(160mg的60％油悬浮液，4.0mmol)加到实施例122d的化合物(295mg，1.0mmol)于无水二氧己环(10ml)中的悬浮液中。10分钟之后，加入1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(233mg，1.0mmol)，并将该混合物加热回流2小时。将混合物冷却，用乙酸酸化并再次加热回流3小时。用水稀释，得到固体的标题化合物(150mg，35％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.94(br.s，1H)，8.12(dd，1H)，7.95(m，1H)，7.50-7.86(m，5H)，7.35(m，1H)，4.20(m，2H)，3.54(d，3H)，1.72(m，1H)，1.51(m，2H)，0.98(m，6H)。
实施例1233-(1，1-二氧代-7-甲基-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)3-(1，1-二氧代-7-甲基-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯将冷却至0℃的2-氨基-5-甲基-苯磺酰胺(Girard，Y.；Atkinson，J.G.；Rokach，J.J.Chem.Soc.，Perkin I 1979，1043-1047)(500mg，2.69mmol)和吡啶(0.218mL，2.69mmol)于CH2Cl2(10mL)中的悬浮液用ClCOCH2COOEt处理，升温至室温并搅拌18小时。然后减压蒸发溶剂，将剩余物分配于1N HCl与EtOAc之间。分出有机层，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压恒发。剩余物用己烷/EtOAc(1∶1)研磨，得到560mg的N-(4-甲基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯。MS(ES+)m/e 301[M+H]+。
将N-(4-甲基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯(560mg，1.86mmol)于10％的NaHCO3水溶液(10mL)中的悬浮液升温至45℃直至全部固体溶解成溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌20分钟，用1N HCl处理至pH＝7且滤集所生成的固体，得到70mg(13％)的标题化合物，其为白色的粉末。
b)3-(1，1-二氧代-7-甲基-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将实施例123a)的化合物(66mg，0.234mmol)，1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(54.5mg，0.234mmol)和NaH(37.4mg的60％矿物油悬浮液，0.936mmol)于THF(5mL)中的悬浮液加热回流2.5小时，冷却至室温，用AcOH(1mL)处理并加热回流1.5小时。冷却后，将反应混合物倒入1N HCl中并用水稀释。滤集所生成的固体，用水、Et2O洗涤，且用EtOAc(2x)研磨，得到15mg(15％)的标题化合物，其为棕褐色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.28(s，1H)；14.51(s，1H)；8.21(d，J＝8.0Hz，1H)；7.90(t，J＝7.9Hz，1H)；7.76(s，1H)；7.68(d，J＝8.6Hz，1H)；7.63-7.58(m，2H)；7.46(t，J＝7.5Hz，1H)；4.36-4.32(m，2H)；2.44(s，3H)；1.80(sept，J＝6.7Hz，1H)；1.58-1.52(m，2H)；1.01(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
实施例1243-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例9a)和9b)的方法(只是用3-(溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷代替4-溴-1-丁烯)，按下列修改制备标题化合物加入AcOH并加热回流1.5小时之后，将反应混合物冷却，用1mL的水和2.5mL的AcOH处理并加热回流18小时。然后将悬浮液冷却，倒入1N HCl中并滤集固体，且通过快速硅胶色谱进行纯化(3％～10％梯度的10％MeOH于CHCl3/CHCl3中的溶液)，得到标题化合物(51mg，14％)，其为白色的结晶。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.20(br s，1H)；14.41(br s，1H)；8.22(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；7.98-7.69(m，5H)；7.57(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(t，J＝7.5Hz，1H)；4.75(br s，1H)；4.41(t，J＝7.4Hz，2H)；3.59(t，J＝6.0Hz，1H)；1.89-1.85(m，2H)。MS(ES+)m/e 400[M+H]+。
实施例1253-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(2-羟基丁氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将2-乙基环氧乙烷(0.02mL，0.24mmol)加到实施例59c)的化合物(50mg，0.12mmol)，碳酸钾(138mg，1.0mmol)和碘化钾(64.5mg，0.4mmol)于二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物中。将该混合物在85℃和氮气氛下加热过夜。将该混合物冷却，加水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到棕色的油状物。通过快速色谱进行纯化(0-10％甲醇于氯仿中)，得到标题化合物(25mg，39％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.44(s，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.15(q，2H)，3.95(m，2H)，3.72(d，2H)，3.60(m，1H)，1.0-1.60(m，5H)，0.85(m，9H)。MS(ES+)m/e 500[M+H]+。
实施例1263-(7-二甲基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例69的方法，只是用实施例21e的产物(3-(1，1-二氧代-7-硝基-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮)代替实施例67b的产物(1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮)，得到标题化合物，收率69％。1H NMR(d6-DMSO)δ15.5(s，1H)，14.1(s，1H)，8.2(dd，1H)，7.89(m，1H)，7.68(d，1H)，7.4-7.5(2H，m)，6.91-6.97(m，2H)，5.85(s，2H)，4.38(m，2H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.02(d，6H)。MS(ES+)m/e 427[M+H]+。
b)3-(7-二甲基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例72的方法，只是用实施例126a的产物替换实施例69的产物，分离标题化合物并通过色谱纯化(ODS硅胶，梯度10-90％的乙腈/水，0.01％TFA)(15％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.5(s，1H)，14.1(s，1H)，8.2(1H)，7.89(m，1H)，7.68(d，1H)，7.4-7.5(2H，m)，6.91-6.97(m，2H)，4.38(m，2H)，3.6(s，6H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.02(d，6H)。MS(ES+)m/e 455[M+H]+。
实施例1273-{7-[(2R)-氨基丁氧基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基}-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)(R)-N-叔丁基-2-氨基-1-丁醇将(R)-2-氨基-1-丁醇(4.95g，55.5mmol)和重碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl-dicarbonate)(12.73g，58.3mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后将所得反应混合物用水洗涤并浓缩有机层，得到标题化合物，其为清澈的胶状物(10.50g，100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.5(t，1H)，3.4-3.2(m，3H)，1.4(s，9H)，0.8(t，3H)。
b)甲磺酸(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁基酯将实施例127a)的化合物(0.946g，5.0mmol)，三乙基胺(0.51g，5.0mmol)和甲磺酰氯(0.573g，5.00mmol)的溶液在室温下搅拌18小时。将该溶液用水洗涤且干燥并浓缩有机层，得到标题化合物，其为白色的结晶(100mg，75％)。
c)3-{7-[(2R)-氨基丁氧基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基}-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将实施例64的化合物(86mg，0.2mmol)和实施例127b)的化合物(52mg，0.2mmol)于无水DMF(1.5mL)中的溶液用氢化钠(24mg的60％矿物油悬浮液，0.6mmol)和碘化钾(12mg，0.07mmol)处理。所得反应混合物在100℃搅拌18小时并浓缩，得到胶状物。该胶状物通过HPLC纯化，得到标题化合物，其为白色粉末(20mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.2(d，1H)，7.9(t，1H)，7.7(m，2H)，7.5(t，1H)，7.4(m，1H)，6.8(d，1H)，4.4(m，2H)，4.0(d，2H)，1.8-1.5(m，4H)，1.0(m，6H)，0.9(t，3H)，MS(ES+)m/e 499(M+H)。
实施例1283-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-硝基苄基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例9a)和9b)的方法，只是用4-硝基苄基溴替换4-溴-1-丁烯，得到标题化合物(109mg，34％)，其经EtOAc研磨之后为黄色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ15.31(br s，1H)；14.17(bs，1H)；8.27(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)；8.19(d，J＝8.8Hz，2H)；7.96(d，J＝7.5Hz，1H)；7.83-7.68(m，3H)；7.60-7.44(m，5H)；5.50(s，2H)。MS(ES+)m/e 477[M+H]+。
实施例1291-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮根据实施例9a)和9b)的方法，只是用(5-溴甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(Lirschoten，M.；Polla，M.；Svensson，P.PCT Int.Application WO 0066557，2000)替换4-溴-1-丁烯，除去保护基之后得到标题化合物。将该固体悬浮于EtOAc(3mL)和3M HCl(2mL)中72小时，减压除去溶剂，剩余物吸收于4MHCl的二氧己环溶液(8mL)中并持续搅拌48小时。在将混合物倒入水中之后，通过过滤收集固体，并将该固体在EtOAc中研磨，得到标题化合物的盐酸盐，其为棕褐色粉末(164mg，31％)。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.63(br s，1H)；14.17(s，1H)；8.25(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)；8.04(br s，2H)；8.01(d，J＝1.5Hz，1H)；7.95(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)；7.91(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)；7.84(ddd，J＝8.6，7.1，1.5Hz，1H)；7.79(ddd，J＝8.3，7.4，1.3Hz，1H)；7.68(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)；7.58(ddd，J＝7.9，7.2，0.9Hz，1H)；7.49-7.45(m，1H)；6.97(d，J＝9.2Hz，1H)；5.52(s，2H)。MS(ES+)m/e 448[M+H]+。
实施例1301-(4-溴苄基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮根据实施例9a)和9b)的方法，只是用4-溴苄基溴替换4-溴-1-丁烯，得到标题化合物(274mg，51％)，其经DMSO重结晶之后为白色的结晶。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.28(br s，1H)；14.10(s，1H)；8.13(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)；7.85(d，J＝7.8Hz，1H)；7.70-7.65(m，2H)；7.57(d，J＝8.1Hz，1H)；7.47(t，J＝7.8Hz，1H)；7.44-7.40(m，3H)；7.34(t，J＝7.6Hz，1H)；7.18(d，J＝8.4Hz，2H)；5.51(s，2H)。MS(ES+)m/e 510[M+H]+。
实施例1311-(3-溴苄基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮根据实施例9a)和9b)的方法，只是用3-溴苄基溴替换4-溴-1-丁烯，得到标题化合物(232mg，43％)，其经EtOAc研磨之后为白色的结晶。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.25(br s，1H)；14.12(s，1H)；8.17(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)；7.89(d，J＝7.5Hz，1H)；7.75-7.69(m，2H)；7.61(d，J＝7.8Hz，1H)；7.52-7.46(m，3H)；7.42-7.35(m，2H)；7.24-7.18(m，2H)；5.58(s，2H)。MS(ES+)m/e510[M+H]+。
实施例1321-(2-环丙基乙基)6-氟-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-喹啉-2-酮a)7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮在-40℃和搅拌下，将4-茴香胺(20g，162mmol)的硝基乙烷(100ml)溶液滴加到氯磺酰异氰酸酯(17ml，195mmol)的硝基乙烷(150ml)溶液中。5分钟之后，加入氯化铝(28g，210mmol)并将混合物立即转移至预热至110℃的油浴中。将混合物在该温度下搅拌20分钟。然后倒在冰上，得到标题化合物，其为紫色的固体(24g，65％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.14(s，NH)，7.20(m，3H)，3.81(s，3H)。
b)2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺将实施例132a的化合物(3.2g，14mmol)在50％的硫酸(25ml)中于130℃下加热直至溶解。将混合物倒在冰上，中和并萃取到乙酸乙酯中。蒸发溶剂，得到标题化合物(2.0g，70％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.25(s，NH2，2H)，7.11(d，J＝3Hz，1H)，6.94(dd，J＝3和9Hz，1H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，5.44(s，NH2，2H)，3.67(s，3H)。
c)N-(4-甲氧基-2-氨磺酰基苯基)丙酰胺酸乙酯将实施例134b的化合物(9.1g，45mmol)与丙二酸二乙酯(14ml，92mmol)的混合物一起在160℃下加热1小时。冷却混合物并用乙醚稀释，得到标题化合物，其为固体(8.5g，60％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.44(s，NH)，7.75(d，J＝9Hz，1H)7.51(s，NH2，2H)，7.37(d，J＝3Hz，1H)，7.20(dd，J＝3和9Hz，1H)，4.14(q，2H)，3.81(s，3H)，3.57(s，2H)，1.23(t，3H)。
d)(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯将实施例132c的化合物(2.4g，7.6mmol)在磷酰氯(50ml)中加热回流2.5小时。蒸发溶剂，将剩余物溶解于乙酸乙酯。中和该溶液，用2M盐酸洗涤，干燥并蒸发成固体。用乙醚研磨，得到标题化合物(1.8g，79％)。1H NMR(300MHz，d6-丙酮)δ11.10(s，NH)，7.26-7.80(m，3H)，4.32(q，2H)，3.79(s，3H)，3.26(s，2H)，1.49(t，3H)。
e)1-(2-环丙基乙基)6-氟-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-喹啉-2-酮在氩气氛下，将实施例132d的化合物(130mg，0.44mmol)和实施例74b的化合物(109mg，0.44mmol)于无水四氢呋喃(10ml)中的混合物用氢化钠(60％矿物油悬浮液)(80mg，2.0mmol)处理并加热回流1小时。将该混合物用乙酸酸化并另外加热回流1小时。除去部分溶剂并将混合物用水稀释。收集固体，用水、乙醚、己烷洗涤，得到标题化合物(110mg，55％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.21(br.s，1H)，14.54(br.s，1H)，7.71-7.82(m，2H)，7.58-7.69(m，2H)，7.27(m，2H)，4.32(m，2H)，3.78(s，3H)，3.34(s，3H)，1.49(m，2H)，0.72(m，1H)，0.30(m，2H)，0.00(m，2H)。
实施例1333-(7-苄基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氩气氛下，向干燥密封试管中加入碘化铜(10mg，0.05mMol)，K3PO4(425mg，2.0mMol)，异丙醇(1ml)，乙二醇(111μl，2.0mMol)，苄基胺(131μl，1.2mMol)和4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮。将该试管密封并于80℃加热14小时。加水，并将所得混合物用乙醚萃取三次。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至残渣。粗产物通过色谱进行纯化(硅胶，梯度0-10％甲醇/氯仿)，得到白色的固体产物(25.9mg，25％)。MS(ES+)m/e 517[M+H]+。
实施例134(E)-3-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺a)1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-碘-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮将氢化钠(133mg的60％矿物油悬浮液，2.0mmol)加到3-(2-环丙基乙基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(125mg，0.5mmol)和(7-碘-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯(197mg，0.5mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。将该混合物加热回流1.5小时，冷却并用乙酸酸化。然后将该混合物再加热回流1.5小时，冷却然后用水淬灭。收集产物，用水、乙醚及己烷洗涤，得到标题化合物(150mg，54％)，其为黄色的粉末。MS(ES+)m/e554[M+H]+。
b)(E)-3-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺将实施例134a)的化合物(103mg，0.18mmol)，丙烯酰胺(26mg，0.36mmol)，乙酸钠三水合物(46mg，0.36mmol)，乙酸钯(8mg)，水(0.5mL)和DMF(2mL)的混合物在80℃搅拌18小时，然后冷却、用水稀释并过滤。灰色的沉淀物用水和乙醚洗涤，得到所需产物(87mg，94％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.5(broad，1H)，14.0(s，1H)，8.0(s，1H)，7.9-7.4(m，5H)，7.1(s，1H)，6.7(d，1H)，4.4(m，2H)，1.5(m，2H)，0.8(m，2H)，0.4(d，2H)，0.0(d，2H)。MS(ES+)m/e 497(M+H)。
实施例1353-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙酰胺将实施例134b)的化合物(25mg，0.05mmol)于DMF(5mL)中的混合物与10％的钯-炭(100mg)一起在50psi的氢气氛下摇动4天。将混合物通过Celite进行过滤，用DMF洗涤，并蒸发至固体。剩余物通过色谱进行纯化(ODS硅胶，梯度0-90％乙腈/水(0.01％TFA))，得到标题化合物，其为白色粉末(5mg，20％)。MS(ES+)m/e 499(M+H)。
实施例1361-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮a)(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯在氮气氛下，将机械搅拌的实施例132d的化合物(17.0g，57mmol)于1，2-二氯乙烷(800ml)中的悬浮液在冰浴(5-10℃)中冷却。在20分钟内，滴加三溴化硼(200ml，1M的二氯甲烷溶液)，撤去冰浴，将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物倒在冰上，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥并蒸发至泡沫。将产物溶解于乙醇(100ml)并加入硫酸(1ml)。将该混合物加热回流45分钟，部分蒸发并用乙酸乙酯稀释。将该溶液用水洗涤，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机溶液干燥并蒸发至油状物。用二氯甲烷结晶，得到标题化合物，其为灰色的固体(6.3g，39％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.07(s，1H)，10.17(s，1H)，7.02-7.29(m，3H)，4.15(q，2H)，1.21(t，3H)。
b)1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例132的方法，只是用实施例135a的化合物代替实施例136a的化合物，得到标题化合物，其为黄色固体(105mg，28％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.25(s，1H)，14.14(s，1H)，10.31(s，1H)，7.62-7.81(m，3H)，7.50(d，1H)，7.08(m，2H)，4.33(m，2H)，1.50(m，2H)，0.73(m，1H)，0.33(m，2H)，0.00(m，2H)。
实施例137{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈将实施例136b的化合物(95mg，0.21mmol)于二甲基甲酰胺(5ml)中的悬浮液用氢化钠(24mg的60％油悬浮液，0.6mmol)处理并搅拌(温和地加热)直至阴离子生成为止。缓慢地加入溴乙腈(30ul，0.43mmol)，并将混合物在60℃搅拌2小时。将混合物用乙酸酸化，用水稀释，得到标题化合物，其为棕褐色的固体(90mg，87％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.25(s，1H)，14.16(s，1H)，7.60-7.82(m，4H)，7.46(d，1H)，7.40(m，1H)，5.26(s，2H)，4.33(m，2H)，1.50(m，2H)，0.73(m，1H)，0.33(m，2H)，0.00(m，2H)。
实施例138{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺根据实施例137的方法，只是用2-溴乙酰胺代替溴乙腈，得到标题化合物，其为黄色固体(45mg，39％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.30(s，1H)，14.15(s，1H)，7.50-7.85(m，5H)，7.29(m，3H)，4.50(s，2H)，4.33(m，2H)，1.51(m，2H)，0.73(m，1H)，0.31(m，2H)，0.00(m，2H)。
实施例1393-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲基环丙基甲基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用2-甲基环丙烷甲醇替换环戊烷甲醇，沉淀物经H2O，己烷和Et2O洗涤及EtOAc(2x)研磨之后为白色粉末，得到标题化合物(385mg，54％)。NMR分析表明其为94∶6比例的甲基立体异构体，主立体异构体(相对立体结构未知)的数据如下。1H-NMR(CDCl3)δ15.26(s，1H)；14.59(s，1H)；8.31(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；7.98(dd，J＝7.9，0.5Hz，1H)；7.75(ddd，J＝8.5，7.1，1.5Hz，1H)；7.62(ddd，J＝8.2，7.4，1.4Hz，1H)；7.53(d，J＝8.6Hz，1H)；7.46-7.42(m，1H)；7.38-7.34(m，1H)；7.30(d，J＝8.1Hz，1H)；4.28(d，J＝6.5Hz，2H)；1.01(s，3H)；0.99-0.95(m，2H)；0.73-0.69(m，1H)；0.34-0.30(m，1H)。MS(ES+)m/e 410[M+H]+。
实施例1401-(2-氨基吡啶-4-基甲基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(Linschoten，M.；Polla，M.；Svensson，P.PCT Int.Application WO0066557，2000)替换环戊烷甲醇，其经除去保护基(10mL，4M的HCl二氧己环溶液，5天，室温)并用AcOH重结晶之后，得到标题化合物的盐酸盐(33mg，11％)为白色结晶。1H-NMR(d6-DMSO)δ13.96(br s，1H)；8.09(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；7.74(d，J＝6.9Hz，2H)；7.64-7.55(m，4H)；7.45(d，J＝8.2Hz，1H)；7.36(t，J＝7.6Hz，1H)；7.31-7.27(m，2H)；6.69(dd，J＝6.7，1.5Hz，1H)；6.39(bs，1H)；5.45(s，2H)。MS(ES+)m/e 448[M+H]+。
实施例1416-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例14c的方法，只是用实施例136a的化合物代替1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯，制得标题化合物，其为浅黄色固体(650mg，37％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.20(br.s，1H)，14.05(br.s，1H)，10.29(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.62(m，2H)，7.44(d，1H)，7.04(m，2H)，4.21(m，2H)，1.66(m，1H)，1.40(m，2H)，0.88(d，6H)。
实施例142{3-[6-氟-4-羟基-2-氧代-1-(3-甲基丁基)-2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈在20℃下，将氢化钠(100mg的60％矿物油悬浮液，2.55mmol)加到实施例141的化合物(377mg，0.85mmol)于无水二甲基甲酰胺悬浮液中。在15分钟内将混合物升温至50℃，然后滴加溴乙腈(0.1ml，4.0mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜，冷却，加入乙酸(0.5ml)，然后加水。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，其为浅黄色固体(370mg，90％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.90(br.s，1H)，14.14(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.65(m，3H)，7.48(d，1H)，7.37(dd，1H)，5.24(s，2H)，4.22(m，2H)，1.68(m，1H)，1.42(m，2H)，0.88(d，6H)。
实施例1434，6-二羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮a)4，6-二羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例58c)的方法，只是用实施例132d)的化合物代替1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯，得到标题化合物(210mg，69％)，沉淀物经H2O和Et2O洗涤之后为棕褐色粉末。MS(ES+)m/e 458[M+H]+。
b)4，6-二羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮将实施例143a)的化合物(210mg，0.459mmol)悬浮于12mL的AcOH中，加热回流直至得到溶液为止，并用48％HBr水溶液(3mL)处理。将反应混合物在搅拌下加热回流过夜，然后加入1mL 48％的HBr。加热回流3小时之后，加入0.5mL 48％的HBr，并再加热回流2小时，将混合物稍微冷却并倒入H2O中。冷却后，收集固体并用H2O洗涤，然后用Et2O洗涤并干燥，得到135mg(66％)的标题化合物，其为黄绿色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)δ15.27(s，1H)；14.54(s，1H)；10.43(s，1H)；10.01(s，1H)；7.62-7.58(m，2H)；7.55(d，J＝2.9Hz，1H)；7.42(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)；7.23-7.19(m，2H)；4.37-4.33(m，2H)；1.81(sept，J＝6.7Hz，1H)；1.58(q，J＝6.7Hz，2H)；1.04(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES+)m/e 444[M+H]+。
实施例144[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙腈将氢化钠(99.2mg的60％矿物油分散液，2.48mmol)加到实施例143b)的化合物(110mg，0.248mmol)的DMF(5mL)溶液中。10分钟之后，加入溴乙腈(0.086mL，1.24mmol)且将反应混合物在39℃搅拌16小时，冷却并倒入1N HCl中。收集固体，用H2O，Et2O，及己烷洗涤并干燥，得到115mg(89％)的标题化合物，其为棕褐色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.05(br s，1H)；14.26(br s，1H)；7.64-7.60(m，2H)；7.56(d，J＝9.3Hz，1H)；7.49(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)；7.44(d，J＝2.7Hz，1H)；7.33(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)；5.20(s，2H)；5.18(s，2H)；4.21-4.16(m，2H)；1.63(sept，J＝6.6Hz，1H)；1.39(q，J＝7.1Hz，2H)；0.84(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES+)m/e 522[M+H]+。
实施例1452-{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-丙酰胺向实施例136b的化合物(50mg，0.11mmol)的DMF(3mL)溶液中加入氢化钠(18mg的60％矿物油悬浮液，0.45mmol)。将混合物在氮气氛下搅拌15分钟，然后加入2-溴-丙酰胺(25.7mg，0.17mmol)。将混合物在60℃加热2小时。冷却至室温之后，通过加入冰水使反应淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层通过MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱进行纯化(0-10％甲醇于氯仿中)，得到标题化合物，其为黄色固体(20mg，36％)。MS(ES+)m/e 515[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.1(s，1H)，14.3(s，1H)，7.8(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.70-7.56(m，2H)，7.57(s，1H)，7.25(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.22(s，1H)，4.69(q，J＝7Hz，1H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，1.50(m，2H)，1.39(d，J＝7Hz，3H)，0.69(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
实施例1461-(2-环丙基-乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(四唑-5-基甲氧基)-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮向实施例137的化合物(21mg，0.044mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(azidotrimethylsilane)(20mg，0.17mmol)和催化剂量的二丁基氧化锡。将混合物于160℃下暴露于微波辐射40分钟。将混合物冷却至室温之后，减压除去有机溶剂。剩余物用己烷和乙醚洗涤，得到标题化合物，其为棕色的固体(13mg，56.8％)。MS(ES+)m/e 526[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.1(s，1H)，14.3(s，1H)，7.8(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.48(d，J＝3Hz，1H)，7.38(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.29(s，1H)，5.57(s，2H)，4.33(t，J＝7Hz，2H)，1.50(m，2H)，1.39(d，J＝7Hz，3H)，0.69(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
实施例147{3-[6-氟-4-羟基-2-氧代-1-(3-甲基丁基)-2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺将实施例142的化合物(358mg，0.74mmol)溶解于硫酸(10ml)并加水(1.0ml)，确保化合物保持溶解状态。将混合物搅拌3天并倒在冰上。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，其为棕褐色固体(320mg，86％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.32(Br.s，1H)，14.33(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.80-7.93(m，4H)，7.75(s，1H，NH)，7.51(m，2H)，4.71(s，2H)，4.46(m，2H)，1.90(m，1H)，1.65(m，2H)，1.12(d，6H)。
实施例1482-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺将实施例144的化合物(70mg，0.134mmol)于H2SO4(5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。然后将该溶液倒在冰上并滤集沉淀物，空干，将其溶解于热的DMSO，并通过0.2μm Acrodisc进行过滤。减压蒸发溶剂之后，剩余物用CHCl3研磨，得到标题化合物(18mg，24％)，其为棕褐色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.29(br s，1H)；14.51(br s，1H)；7.78-7.61(m，6H)；7.48-7.45(m，4H)；4.67(s，2H)；4.64(s，2H)；4.41-4.37(m，2H)；1.85(sept，J＝6.6Hz，1H)；1.60(q，J＝6.9Hz，2H)；1.07(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES+)m/e 558[M+H]+。
实施例1492-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-环丙基-乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺a)1-(2-环丙基-乙基)-4，6-二羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮将实施例75a)的化合物(500mg，1.38mmol)，实施例136a)的化合物(393.2mg，1.38mmol)和NaH(220.8mg的60％矿物油分散液，5.52mmol)于THF(10mL)中的悬浮液加热回流2.5小时。然后将反应混合物冷却，用AcOH(1.5mL)处理，加热回流1.5小时，冷却并倒入1N HCl中。收集所生成的沉淀物，用H2O和Et2O洗涤，干燥，然后悬浮于1.5mL的THF中。之后加入1M TBAF的THF溶液(1.8mL)，并将所得溶液在室温下搅拌3小时，倒入1N HCl中并搅拌10分钟。收集沉淀，用H2O洗涤并干燥，得到标题化合物，其为棕褐色粉末(145mg，24％)。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.14(s，1H)；14.44(s，1H)；10.32(s，1H)；9.94(s，1H)；7.56(d，J＝9.3Hz，1H)；7.48(d，J＝9.6Hz，1H)；7.42(d，J＝2.7Hz，1H)；7.28(m，1H)；7.11-7.08(m，2H)；4.33-4.29(m，2H)；1.28-1.20(m，2H)；0.78-0.71(m，1H)；0.34-0.31(m，2H)；0.03-(-)0.01(m，2H)。
b)2-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-环丙基-乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺将实施例149a)的化合物(103mg，0.233mmol)，溴乙酰胺(128.7mg，0.933mmol)和K2CO3(322mg，2.33mmol)于CH3CN(8mL)中的悬浮液加热回流4.5小时。减压除去溶剂之后，将剩余物悬浮于1N HCl(30mL)中并将该混合物搅拌40分钟。滤集固体，用H2O，EtOAc和Et2O洗涤，空干并用AcOH重结晶，得到标题化合物(21mg，16％)，其为黄色结晶。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.25(s，1H)；14.50(s，1H)；8.02-7.50(m，6H)；7.42-7.36(m，4H)；4.60(s，2H)；4.58(s，2H)；4.45-4.41(m，2H)；1.63-1.58(m，2H)；0.85-0.81(m，1H)；0.44-0.39(m，2H)；0.03-(-)0.01(m，2H)。MS(ES+)m/e556[M+H]+。
实施例150[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基氨基]乙腈a)6-氨基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮。
氩气氛下，将氢化钠(800mg的60％油悬浮液，20.0mmol)加到搅拌的冰冷却的6-氨基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(3.56g，20.0mmol)和1-碘-3-甲基丁烷(3.93g，20.0mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。产气过程结束之后，将混合物在室温下搅拌3天，然后加入冰水(250mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥，然后在二氯甲烷(300mL)中浆化，并通过Celite进行过滤。在减压下从滤液中除去溶剂，剩余物通过硅胶色谱进行纯化(0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.45g，9％)，其为黄色的固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.19-7.10(3H，m)，5.44(2H，s)，3.95(2H，m)，1.70(1H，m)，1.52(2H，m)，0.97(6H，d，J＝6.6Hz)。
b)6-氨基-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例23b的方法，用6-氨基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮替换1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，且用(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯(实施例132d)替换(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸甲酯，得到固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.80(1H，br s)，7.66(1H，m)，7.42(1H，m)，7.37-7.31(3H，m)，7.23(1H，m)，5.53(2H，br s)，4.28(2H，m)，3.89(3H，s)，1.77(1H，m)，1.54(2H，m)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)。
c)6-氨基-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例110的方法，用6-氨基-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮替换4-羟基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到标题化合物，其为轻微不纯的固体，且无需进一步纯化即可用于下一步反应。MS(ES+)m/e 443[M+H]+。
d)[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基氨基]乙腈搅拌6-氨基-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(0.128g，0.289mmol)，溴乙腈(0.060mL，0.867mmol)，碳酸钾(0.120g，0.867mmol)和二甲基甲酰胺(2mL)的混合物，同时在100℃下于微波合成器中加热1.5小时。冷却后，滴加乙酸(0.3mL)，然后在搅拌下加水(50mL)。将混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤并在减压下蒸干。剩余物通过硅胶色谱进行纯化(2-6％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.042g，28％)，其为黄色的固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.16(1H，br s)，14.72(1H，br s)，7.78(1H，m)，7.61-7.59(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.41(2H，m)，6.69(1H，br s)，5.38(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.5Hz)，4.34(2H，m)，1.80(1H，m)，1.57(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例1512-{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-2-甲基-丙酰胺向实施例136b的化合物(50mg，0.11mmol)的DMF(3mL)溶液中加入氢化钠(18mg的60％矿物油悬浮液，0.45mmol)。将该混合物在氮气氛下搅拌15分钟，然后加入2-溴-2-甲基丙酰胺(根据Weidner，J.J.；Weintraub，M.P.；Schnettler，A.R.；Peet，P.N.Tetrahedron，1997，53(18)，6303中所述方法制备)(210mg，1.17mmol)。将混合物在100℃下暴露于微波辐射30分钟。冷却至室温之后，通过加入冰水使反应淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层通过MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱进行纯化(0-10％甲醇于氯仿中)，得到标题化合物，其为黄色固体(38mg，64％)。MS(ES+)m/e 529[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.1(s，1H)，14.2(s，1H)，7.8(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.70-7.56(m，3H)，7.30(s，1H)，7.24(s，1H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，1.51(m，2H)，1.48(s，6H)，0.69(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
实施例1523-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-硝基-苄基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例9a)和9b)的方法，只是用3-硝基苄基溴替换4-溴-1-丁烯，得到标题化合物(465mg，58％)，其经EtOAc(2x)研磨之后为淡棕褐色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.41(br s，1H)；14.24(br s，1H)；8.34(s，1H)；8.32(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)；8.20(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)；8.01(d，J＝7.9Hz，1H)；7.86-7.61(m，7H)；7.52(t，J＝7.5Hz，1H)；5.85(s，2H)。MS(ES+)m/e 477[M+H]+。
实施例1533-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-喹啉-2-酮根据实施例28a)和28b)的方法，只是用(2-甲基-吡啶-4-基)-甲醇替换环戊烷甲醇，得到标题化合物的盐酸盐(145mg，44％)，沉淀物经H2O，Et2O和己烷洗涤之后为白色的结晶。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.11(s，1H)；8.73(d，J＝6.0Hz，1H)；8.34(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)；8.01(d，J＝8.0Hz，1H)；7.88-7.81(m，2H)；7.77(d，J＝5.9Hz，1H)；7.72-7.69(m，2H)；7.56-7.61(m，1H)；7.56-7.52(m，2H)；5.88(s，2H)；2.67(s，3H)。MS(ES+)m/e 447[M+H]+。
实施例154[3-[7-(氰基甲基-氨基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙腈根据实施例150d的方法，用6-氨基-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(实施例27)替换6-氨基-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到标题化合物，其为棕色粉末。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.37(1H，br s)，14.53(1H，br s)，7.60-7.58(2H，m)，7.41-7.39(2H，m)，7.18-7.15(2H，m)，6.91(1H，br t，J＝6.6Hz)，6.67(1H，br t，J＝6.5Hz)，4.45(2H，d，J＝6.6Hz)，4.41(2H，d，J＝6.6Hz)，4.33(2H，m)，1.79(1H，m)，1.56(2H，m)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例1553-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮a)1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-3-(7-硝基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮向实施例74c的产物1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-喹啉-2-酮(25mg，0.058mmol)于1ml环丁砜(sulfolane)中的溶液中加入1M四氟硼酸硝鎓的环丁砜溶液(58μl，0.058mmol)。将该混合物在80℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温并加入5ml的水。滤集所生成的黄色沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到11.9mg所需产物(0.025mmol，43％)。MS(ES+)m/e 473[M+H]+。
b)3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮将实施例155a的化合物(11.9mg，0.025mMol)于乙醇(10.0ml)和2MNaOH(1.0ml)中的溶液与10％钯-炭一起在50psi的氢气氛下摇动30分钟。将混合物通过Celite过滤，用乙醇和乙酸乙酯洗涤，然后浓缩。通过色谱进行纯化(硅胶，氯仿/甲醇梯度液)，得到2.9mg(0.0065mMol，26％)所需的产物。MS(ES+)m/e 443[M+H]+。
实施例156{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酸向实施例136(b)的化合物(20mg，0.045mmol)的DMF(3mL)溶液中加入氢化钠(7.2mg的60％矿物油悬浮液，0.18mmol)。将混合物在N2气氛下搅拌15分钟，然后加入氯乙酸(6.4mg，0.068mmol)。将混合物在60℃加热4小时。冷却至室温之后，通过加入冰水和乙酸使反应淬灭。通过离心收集沉淀物，用水和乙醚洗涤，且真空干燥，得到标题化合物，其为黄色固体(15mg，67％)。MS(ES+)m/e 502[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.2(s，1H)，14.2(s，1H)，13.1(s，1H)，7.78(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.72(dd，J＝4，9Hz，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.58(d，J＝9Hz，1H)，7.26(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.23(d，J＝3Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，1.50(m，2H)，0.74(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
实施例1572-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基氨基]乙酰胺在室温和搅拌下，将水(0.5mL)缓慢地加到[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙腈(实施例150，0.056g，0.108mmol)的硫酸(3mL)溶液中。搅拌64小时之后，加入冰水(80mL)，过滤固体，并用水和乙醚洗涤。粗产物在乙酸钠(0.05g，0.61mmol)的甲醇/水溶液(2∶1，30mL)中沸腾，然后冷却并过滤。剩余物于二氯甲烷/甲醇(5∶1，20mL)中加热，并于冷却后过滤固体，然后用二氯甲烷洗涤并干燥，得到粉末状的标题化合物(0.031g，52％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.15(1H，br s)，14.76(1H，br s)，7.70(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.9Hz)，7.45-7.39(4H，m)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.13-7.11(2H，m)，6.32(1H，br s)，4.60(2H，s)，4.31(2H，m)，3.71(2H，d，J＝4.3Hz)，1.78(1H，m)，1.54(2H，m)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例1586-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮a)6-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮将偶氮二羧酸二异丙酯(0.326mL，1.66mmol)滴加到冷却的(0℃)实施例14a)的化合物(300mg，1.66mmol)，PhP3(434mg，1.66mmol)及4-吡啶甲醇(181mg，1.66mmol)于CH2Cl2(15mL)的悬浮液中。在室温下持续搅拌20小时，然后蒸发溶剂，剩余物用Et2O研磨。滤集固体，用Et2O洗涤，得到所需产物与剩余原料的混合物。将该固体混合物悬浮于CHCl3(75mL)中，加热，冷却并过滤。蒸发滤液，得到标题化合物(230mg，51％)，其为白色固体。1H-NMR(d6-DMSO)δ8.59-8.57(m，2H)；7.90(dd，J＝7.9，3.0Hz，1H)；7.70(ddd，J＝9.1，8.3，3.1Hz，1H)；7.51-7.49(m，2H)；7.26(dd，J＝9.2，4.0Hz，1H)；5.39(s，2H)。
b)6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮将DBU(0.209mL，1.39mmol)加到实施例158a)的化合物(152mg，0.558mmol)和实施例136a)的化合物(158.7mg，0.558mmol)的DMF(4.5mL)溶液中，并将该混合物在室温搅拌22小时。然后加入乙酸(2mL)并在65℃下持续搅拌40分钟。将混合物冷却至室温并倒入1N HCl中。减小水体积之后，收集所得的精细沉淀物，并用H2O洗涤。再次浓缩滤液，并再次收集一些固体，总计得到75mg(29％)标题化合物的盐酸盐，其为浅黄色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.00(br s，1H)；10.63(br s，1H)；8.78-8.76(m，2H)；8.08(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)；7.81(td，J＝9.1，2.9Hz，1H)；7.69-7.49(m，4H)；7.31-7.28(m，2H)；5.89(s，2H)。MS(ES+)m/e 467[M+H]+。
实施例1591-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮将实施例146的化合物(62mg，0.118mmol)的乙酸酐(5mL)溶液在氮气氛下回流2小时。混合物冷却至室温之后，减压除去有机溶剂。剩余物通过色谱进行纯化(硅胶，梯度0-10％的甲醇于氯仿中)，得到标题化合物，其为白色的固体(22mg，35％)。MS(ES+)m/e 540[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.1(s，1H)，14.3(s，1H)，7.80(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.75-7.60(m，3H)，7.49(d，J＝3Hz，1H)，7.38(dd，J＝3，9Hz，1H)，5.47 (s，2H)，4.33(m，2H)，1.50(m，2H)，1.15(s，3H)，0.75(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
实施例1606-氯-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮将实施例6a的化合物(700mg，2.62mmol)和实施例136a的化合物(780mg，2.62mmol)的混合物于二甲基甲酰胺(20ml)中搅拌并用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.98ml，6.55mmol)处理。将该混合物搅拌18小时，然后加入乙酸(5.0ml)。再持续搅拌3小时，此时生成稠的黄色沉淀。将混合物用水稀释并收集固体。将该固体依次用水、乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(460mg，38％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.10(br.s，1H)，13.90(br.s，1H)，10.27(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(m，1H)，7.54(m，1H)，7.42(m，1H)，7.00(m，2H)，4.14(m，2H)，1.61(m，1H)，0.92(m，2H)，0.82(d，6H)。
实施例161{3-[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(3-甲基丁基)-2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈在20℃下，将氢化钠(120mg的60％矿物油悬浮液，3.00mmol)加到实施例160的化合物(336mg，0.73mmol)于无水二甲基甲酰胺的悬浮液中。在15分钟内，将该混合物升温至50℃。然后滴加溴乙腈(0.15ml，6.0mmol)。将该混合物在50℃搅拌2小时，冷却，加入乙酸(1.0ml)，然后加水。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，其为浅黄色固体(250mg，68％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.80(br.s，1H)，13.98(s，1H)，7.97(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.55(d，1H)，7.47(d，1H)，7.35(dd，1H)，5.23(s，2H)，4.17(m，2H)，1.68(m，1H)，1.42(m，2H)，0.86(d，6H)。
实施例162{3-[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(3-甲基丁基)-2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺将实施例161的化合物(200mg，0.40mmol)溶解于硫酸(5ml)，然后加水(0.5ml)，确保化合物保持溶解状态。将混合物搅拌72小时，然后倒在冰上。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，其为棕褐色固体(190mg，91％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.20(Br.s，1H)，14.02(s，1H)，8.05(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.64(m，3H)，7.32(m，3H)，4.53(s，2H)，4.24(m，2H)，1.73(m，1H)，1.45(m，2H)，0.93(d，6H)。
实施例1633-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6-氟-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-3-(7-硝基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1 16-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮向得自实施例14c的产物3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(138mg，0.322mmol)于3ml环丁砜的溶液中加入0.5M四氟硼酸硝鎓的环丁砜溶液(644μl，0.322mmol)。将混合物在80℃搅拌1小时。将反应物冷却至室温并加入10ml的水。滤集所生成的黄色沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到81mg(0.170mmol，53％)所需的产物。MS(ES+)m/e 475[M+H]+。
b)3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮将实施例163a的化合物(81mg，0.170mmol)于甲醇(10.0ml)和2MNaOH(1.0ml)中的溶液与催化剂5％的钯-炭一起在50psi的氢气氛下摇动3小时。将混合物通过Celite进行过滤，用甲醇和乙酸乙酯滤洗。然后蒸发溶剂，剩余物通过色谱进行纯化(硅胶，9∶1氯仿/丙酮)，得到标题化合物(30mg；0.0675mmol，40％)。1H NMR(d6-DMSO)15.1(s，1H)，14.4(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(d，J＝7.57Hz，1H)，7.71(d，J＝6.83Hz，1H)，7.57(s，1H，)，7.20(d，1H)，7.08(d，1H)5.75(s，2H)，4.64(m，2H)，1.78(m，1H)，1.41(m，2H)，0.84(s，6H)。MS(ES+)m/e 445[M+H]+。
实施例164
{3-[6-氨基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈在搅拌下，将氢化钠(0.016g的60％油悬浮液，0.409mmol)加到6-氨基-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(实施例150c，0.071g，0.136mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中。产气完成之后，加入溴乙腈(0.020g，0.163mmol)，并将混合物在60℃(微波合成器)搅拌15分钟，然后冷却。在搅拌下滴加乙酸(0.3mL)，然后加水(10mL)。过滤沉淀，用水和乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(0.057g，88％)，其为绿色的粉末。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.87(1H，br s)，7.77(1H，d，J＝9.0Hz)，7.60(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.43(1H，d，J＝9.1Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.23(1H，d，J＝7.3Hz)，5.55(2H，br s)，5.37(2H，s)，4.28(2H，m)，1.78(1H，m)，1.53(2H，m)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例1652-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-N，N-二甲基乙酰胺向实施例136(b)的化合物(50mg，0.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二甲基胺盐酸盐(8.9mg，0.1mmol)，二异丙基乙基胺(19μL，0.1mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(13.6mg，0.1mmol)和聚苯乙烯-结合的乙基二异丙基碳酰亚胺(polystyrene-bound ethyl disopropylcarbodiimide)(161mg，0.2mmol)。将混合物在氮气氛下搅拌过夜。滤除聚合物并用二氯甲烷(3×10mL)洗涤。浓缩滤液并通过色谱纯化(硅胶，梯度0-10％的甲醇于氯仿中)，得到标题化合物，其为白色的固体(21mg，40％)。MS(ES+)m/e 529[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.17(s，1H)，14.18(s，1H)，8.23(s，1H)，7.83(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.70-7.56(m，3H)，7.28(m，2H)，4.94(s，2H)，4.34(m，2H)，2.92(s，3H)，2.77(s，3H)，1.51(m，2H)，0.69(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
实施例166
2-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-N-甲基乙酰胺向实施例136(b)的化合物(120mg，0.24mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入甲基胺(0.12mL，2M的THF溶液，0.24mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(32.6mg，0.24mmol)和聚苯乙烯-约束的乙基二异丙基碳酰亚胺(387mg，0.48mmol)。将混合物在氮气氛下搅拌过夜。滤除聚合物并用二氯甲烷(3×20mL)洗涤。浓缩滤液并通过色谱纯化(硅胶，梯度0-10％的甲醇于氯仿中)，得到标题化合物，其为白色的固体(32.6mg，27％)。MS(ES+)m/e 515[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.2(s，1H)，14.2(s，1H)，8.08(m，1H)，7.81(dd，J＝2，6Hz，1H)，7.70-7.56(m，3H)，7.33(s，2H)，4.55(s，2H)，4.32(d，J＝4.0Hz，2H)，2.58(d，J＝4Hz，3H)，1.51(m，2H)，0.70(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
实施例167{3-[4-羟基-6-(2-羟基乙基氨基)-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈将{3-[6-氨基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈(实施例164，0.045g，0.093mmol)，溴乙醇(0.023g，0.187mmol)，碘化钾(0.031g，0.187mmol)，碳酸钾(0.026g，0.187mmol)和二甲基甲酰胺(1mL)的混合物在100℃下于微波合成器中搅拌0.5小时。加入另外的溴乙醇(0.032g，0.256mmol)和碳酸钾(0.026g，0.188mmol)，并再加热0.5小时。加入乙酸(0.5mL)和水(30mL)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取液用水洗涤，干燥(硫酸钠)且减压蒸发。剩余物通过色谱进行纯化(硅胶，3％甲醇/二氯甲烷)得到固体，该固体用乙醚研磨，得到标题化合物(0.020g，41％)，其为黄色粉末。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.06(1H，br s)，14.85(1H，br s)，7.75(1H，br m)，7.59(1H，s)，7.47(2H，m)，7.32(1H，br m)，7.18(1H，s)，6.06(1H，br s)，5.37(2H，s)，4.78(1H，br s)，4.29(2H，m)，3.62(2H，m)，3.18(2H，m)，1.77(1H，m)，1.53(2H，m)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例168
1-(2-环丙基乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮向实施例136(b)的化合物(50mg，0.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入吡咯烷(8.3μL，0.1mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(13.6mg，0.1mmol)和聚苯乙烯-约束的乙基二异丙碳酰亚胺(161mg，0.2mmol)。将混合物在氮气氛下搅拌过夜。滤除聚合物，并用二氯甲烷(3×20mL)洗涤。浓缩滤液并通过色谱纯化(硅胶，梯度0-10％的甲醇于氯仿中)，得到标题化合物，其为白色的固体(22mg，40％)。MS(ES+)m/e 555[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.2(s，1H)，14.2(s，1H)，7.81(dd，J＝2，6Hz，1H)，7.70-7.56(m，3H)，7.27(d，J＝7Hz，2H)，4.84(s，2H)，4.33(t，J＝4.0Hz，2H)，3.39(t，J＝6Hz，2H)，3.30(m，2H)，1.82(t，J＝7Hz，2H)，1.70(t，J＝7Hz，2H)，1.51(m，2H)，0.70(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
实施例1691-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-[7-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮向实施例136(b)的化合物(50mg，0.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入吗啡(morphine)(8.8μL，0.1mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(13.6mg，0.1mmol)和聚苯乙烯-约束的乙基二异丙基碳酰亚胺(161mg，0.2mmol)。将该混合物在氮气氛下搅拌过夜。滤除聚合物，并用二氯甲烷(3×10mL)洗涤。浓缩滤液并通过色谱纯化(硅胶，体地0-10％的甲醇于氯仿中)，得到标题化合物，其为白色的固体(9mg，16％)。MS(ES+)m/e 571[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.2(s，1H)，14.2(s，1H)，7.81(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.73-7.56(m，3H)，7.25-7.29(m，2H)，4.94(s，2H)，4.33(t，J＝4.0Hz，2H)，3.54(t，J＝4Hz，3H)，3.31(t，J＝4Hz，2H)，3.47(t，J＝4Hz，2H)，3.37(t，J＝4Hz，2H)，1.51(m，2H)，0.70(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
实施例170-227这些标题化合物根据上述实施例的方法制备如下，所有产物均进行了纯化，并得到令人满意的LCMS分析结果




利用本领域的技术人员公知的标准方法，例如Behrens等人，EMBO J.1512-22(1996)，Lohmann等人，Virology 249108-118(1998)及Ranjith-Kumar等人，J.Virology 758615-8623(2001)中所述的方法，测定式I，II，III及IV的化合物的HCV NS5B抑制活性。
本说明书中所引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，均引入本文作为参考，就如同明确和分别地指出每个单独的出版物完全引入本文作为参考一样。
上述说明充分地公开了如何实现和利用本发明。然而，本发明并不限于上述的具体实施方案，而是包括于所附权利要求及其等价物的范围内这些具体实施方案的所有修饰。本领域的技术人员可以认识到，根据常规实验在不脱离本发明的范围的情况下，可以作出很多更改和修饰。
序列表<110>史密斯克莱恩比彻姆公司(SmithKline Beecham Corporation)<120>新的抗感染药物<130>P51283<140>暂无<141>2002-06-07<150>60/296,712<151>2001-06-07<150>60/336,428<151>2001-10-29<160>6<170>FastSEQ for Windows Version 4.0<210>1<211>18<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>新霉素基因用引物<400>1ccggctacct gcccattc 18<210>2<211>22<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>新霉素基因用引物<400>2ccagatcatc ctgatcgaca ag 22
<210>3<211>24<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>新霉素基因用引物<400>3acatcgcatc gagcgagcac gtac 24<210>4<211>36<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>新霉素基因用引物<400>4acatgcgcgg catctagacc ggctacctgc ccattc 36<210>5<211>18<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>新霉素基因用引物<400>5acatgcgcgg catctaga 18<210>6<211>22<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>新霉素基因用引物<400>6
ccagatcatc ctgatcgaca ag 223/31/权利要求
1.下面式I的化合物 式中R1为氢，卤素，C1-C4烷基，-OR11，-SR11，-NR10R11，芳基，-C(O)OH，-C(O)NHR11，氰基或硝基；R2为氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C6环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，卤素，-C(O)OR9，-C(O)R9，-C(O)NR9R10，-OR9，-SR9，-S(O)R12，-S(O)2R12，-NR9R10，保护的-OH，-N(R10)C(O)R9，-OC(O)NR9R10，-N(R10)C(O)NR9R10，-P(O)(OR9)2，-SO2NR9R10，-SO3H，或-N(R10)SO2R12，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-OH，-SH，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2R10，-C(O)OC1-C4烷基，-CONR10R11，-CONH2，芳基，及杂芳基，且其中所述的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤素，-OH，-SH，-NH2，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)及-CONH2；R3为氢，卤素，氰基，C1-C6烷基，-OH，或-CO2H；R4，R5和R6各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C6烷基，-OH，及-OC1-C4烷基；R7为氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C6环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，卤素，-C(O)OR9，-C(O)R9，-C(O)NR9R10，-OR9，-SR9，-S(O)R12，-S(O)2R12，-NR9R10，保护的-OH，-N(R10)C(O)R9，-OC(O)NR9R10，-N(R10)C(O)NR9R10，-P(O)(OR9)2，-SO2NR9R10，-SO3H，或-N(R10)SO2R12，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-OH，-SH，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CONR10R11，-CONH2，芳基，杂芳基，杂环烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂环烷基，及-C(O)杂芳基，其中所述的芳基，杂芳基，杂环烷基，芳基，-C(O)芳基，-C(O)杂环烷基，或-C(O)杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-OH，-SH，-NH2，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，氰基和硝基，且其中所述的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤素，-OH，-SH，-NH2，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)和-CONH2；R8为氢，卤素，羟基或C1-C4烷基；或者R1和R2，或R5和R6，或R6和R7，或R7和R8合在一起为亚烷二氧基；W为氢，-C(O)OR11，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基，C3-C6环烷基，-(C1-C6烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C2-C6链烯基)-(C3-C6环烷基)，-(C2-C6炔基)-(C3-C6环烷基)，-(C1-C6烷基)-杂环烷基，-(C2-C6链烯基)-杂环烷基，-(C2-C6炔基)-杂环烷基，-(C1-C6烷基)-芳基，(C2-C6链烯基)-芳基，-(C2-C6炔基)-芳基，-(C1-C6烷基)-杂芳基，-(C2-C6链烯基)-杂芳基，或-(C2-C6炔基)-杂芳基，其中所述的C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-OH，-OC1-C4烷基，-SH，-SC1-C4烷基，-S(O)(C1-C4烷基)，-SO3H，及-S(O)2(C1-C4烷基)，所述C3-C6环烷基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，C1-C4烷基，-OH，-OC1-C4烷基，-SH，-SC1-C4烷基，-S(O)(C1-C4烷基)，-SO3H，及-S(O)2(C1-C4烷基)，且其中所述的-(C1-C6烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C2-C6链烯基)-(C3-C6环烷基)，-(C2-C6炔基)-(C3-C6环烷基)，-(C1-C6烷基)-杂环烷基，-(C2-C6链烯基)-杂环烷基，-(C2-C6炔基)-杂环烷基，-(C1-C6烷基)-芳基，(C2-C6链烯基)-芳基，-(C2-C6炔基)-芳基，-(C1-C6烷基)-杂芳基，-(C2-C6链烯基)-杂芳基，或-(C2-C6炔基)-杂芳基的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤素，氰基，硝基，-OH，-NH2，-OC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，及-NH(C1-C4烷基)；X为O或S；Y为-OH或-SH；Z为氢或C1-C4烷基；其中每个R9独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C8环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C1-C6烷基-C3-C8环烷基，-C1-C6烷基-杂环烷基，-C1-C6烷基-芳基，-C1-C6烷基-杂芳基，-C2-C6链烯基-C3-C8环烷基，-C2-C6链烯基-杂环烷基，-C2-C6链烯基-芳基，-C2-C6链烯基-杂芳基，-C2-C6炔基-C3-C8环烷基，-C2-C6炔基-杂环烷基，-C2-C6炔基-芳基，及-C2-C6炔基-杂芳基，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8链烯基，或C2-C8炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-OR11，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2R11，-CONR10R11，-NR10CONR10R11，-OCONR10R11，-SO2NR10R11，及-COR11，且其中所述的任何环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基(包括所述-C1-C6烷基-C3-C8环烷基，-C1-C6烷基-杂环烷基，-C1-C6烷基-芳基，或-C1-C6烷基-杂芳基的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分)是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-OR11，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2R11，-CONR10R11，-NR10CONR10R11，-OCONR10R11，-SO2NR10R11，及-COR11；每个R10独立地选自氢和C1-C6烷基；每个R11独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C1-C4烷基-C3-C8环烷基，-C1-C4烷基-杂环烷基，-C1-C4烷基-芳基，或-C1-C4烷基-杂芳基其中所述的环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-烷基环烷基，-烷基杂环烷基，-烷基芳基或-烷基杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤素-OC1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基，氰基，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NH(C1-C6烷基)，-NH2，-CO2C1-C6烷基，-CO2H，-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CONH(C1-C6烷基)，及-CONH2；或者，当存在于NR9R10或NR10R11中时，每个R9与R10或每个R10与R11，各自独立地与其所连结的氮结合在一起，代表3-6员的饱和环，该环任选地包含另一个选自氧和氮的杂原子，其中所述的3-6员环是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代氢，C1-C6烷基，卤素，氰基，-OC1-C6烷基，-OH，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NH(C1-C6烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C6烷基，-C(O)C1-C6烷基，-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CONH(C1-C6烷基)，-CONH2，C3-C6环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，C3-C6环烷基-C1-C6烷基-，杂环烷基-C1-C6烷基-，芳基-C1-C6烷基-及杂芳基-C1-C6烷基-，且其中所述的环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，环烷基烷基-，杂环烷基烷基-，芳基烷基-或杂芳基烷基-是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤素-OC1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基，氰基，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NH(C1-C6烷基)，-NH2，-CO2C1-C6烷基，-CO2H，-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CONH(C1-C6烷基)，及-CONH2；每个R12独立地选自C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C8环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C1-C6烷基-C3-C8环烷基，-C1-C6烷基-杂环烷基，-C1-C6烷基-芳基，-C1-C6烷基-杂芳基，-C2-C6链烯基-C3-C8环烷基，-C2-C6链烯基-杂环烷基，-C2-C6链烯基-芳基，-C2-C6链烯基-杂芳基，-C2-C6炔基-C3-C8环烷基，-C2-C6炔基-杂环烷基，-C2-C6炔基-芳基，及-C2-C6炔基-杂芳基，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8链烯基，或C2-C8炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-OR13，-NR10R13，氰基，硝基，-CO2R13，-CONR10R13，-NR10CONR10R13，-OCONR10R13，-SO2NR10R13，及-COR13，且其中所述的任何环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-OR13，-NR10R13，氰基，硝基，-CO2R13，-CONR10R13，-NR10CONR10R13，-OCONR10R13，-SO2NR10R13，及-COR13；每个R13独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C8环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C1-C6烷基-C3-C8环烷基，-C1-C6烷基-杂环烷基，-C1-C6烷基-芳基，及-C1-C6烷基-杂芳基；条件是，当X为O，Y为OH和Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及R8为氢时W不为氢，-CH3，-C2H5，-nC3H7，-nC4H9，-nC5H11，-nC6H13，-nC7H15，-(CH2)CH(CH3)2，-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)3CN，-(CH2)4CN，-(CH2)苯基，-(CH2)吡啶-2-基，或-(CH2)2OCH3；或其互变异构体，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，卤素，C1-C4烷基，芳基，-ORa，-C(O)ORa，-C(O)NRaRa或氰基；R2为氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，卤素，-C(O)ORa，-C(O)C1-C6烷基，-C(O)NRaRa，-ORb，保护的-OH，-SRb，-S(O)Rc，-S(O)2Rb，-NRaRc，-NRaC(O)C1-C6烷基，-NRaCO芳基，-NRaCO(C1-C4烷基)芳基，-NRaC(O)杂芳基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)杂芳基，-NRaC(O)环烷基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)环烷基，-NRaC(O)杂环烷基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)杂环烷基，其中每个所述的C1-C6烷基任选为未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，及-CONH2，且其中每个所述的芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基任选为未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，硝基和氰基；R3为H，卤素或-C(O)OH；R4为H，卤素，或C1-C4烷基；R5为H，卤素，C1-C4烷基，或-ORa；R6为H，卤素，或-ORa；R7为氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，卤素，-C(O)ORa，-C(O)C1-C6烷基，-C(O)NRaRd，-ORb，-NRaRd，-N(Ra)C(O)Rd，-OC(O)NRaRd，或-N(Ra)C(O)NRaRd，其中所述的烷基，链烯基或炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基，及杂芳基，且其中所述的芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基及硝基；R8为氢或卤素；或者R1和R2，或R5和R6，或R6和R7，或R7和R8合在一起为亚烷二氧基；W为氢，-C(O)ORa，C3-C8烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C1-C4烷基)-杂环烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-杂芳基，其中该C1-C8烷基，C2-C6链烯基或C2-C6炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-ORa，-SRa，-S(O)C1-C4烷基，-S(O)2C1-C4烷基，且其中所述-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C1-C4烷基)-杂环烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-杂芳基的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，硝基，氰基，-ORa，-NRaRa；X为O；Y为OH；及Z为氢或甲基；每个Ra独立地为H或C1-C4烷基；每个Rb独立地为H或C1-C4烷基，其中所述烷基任选为未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基，杂芳基，杂环烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂环烷基，及-C(O)杂芳基，其中所述的芳基，杂芳基，杂环烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂环烷基，或-C(O)杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基及硝基；每个Rc独立地为C1-C4烷基，其任选为未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基及杂芳基，且其中所述的芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基及硝基；每个Rd独立地为H或C1-C4烷基，其中该烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-C(O)C1-C4烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳基及杂芳基，且其中所述的芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，卤素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基及硝基；或者，当存在于NRaRb或NRaRd中时，每个Ra和Rb或每个Ra和Rd独立地与其相结合的氮原子合在一起形成5或6员杂环烷基环，该环任选包含一个或多个选自氧或氮的杂原子，且其可以是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-C(O)C1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-C(O)C1-C4烷基；条件是，当Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及R8为氢时，W不为氢，-CH3，-C2H5，-nC3H7，-nC4H9，-nC5H11，-nC6H13，-nC7H15，-(CH2)CH(CH3)2，-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)3CN，-(CH2)4CN，-(CH2)苯基，-(CH2)吡啶-2-基，或-(CH2)2OCH3；或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1为H，苯基，-CH3，F，Cl，Br，-OH，-C(O)OH，或-C(O)NHCH3；R2为H，F，Cl，Br，I，-OH，-OCH3，-CH3，-CH2(4-OCH3-苯基)，-CH＝CHC(O)NH2，-NO2，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-CONHCH3，-CON(CH3)2，-CO2H，-CO2CH2CH3，-O(CH2)2CH(CH3)2，-O(CH2)3CN，-OCH2CN，-O(CH2)2OCH3，-O(CH2)2OH，-OCH2CH(OH)CH2CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-OCH2苯基，-OCH2CONH2，-O(6-Br-吡啶-2-基)，-O(6-OCH3-吡啶-2-基)，-OSi(CH3)2(叔丁基)，-NHCH2CO2H，-NHCH2CO2CH2CH3，-NHCH2-2-呋喃基，-NH(CH2)2OH，-NHCH2CN，-NHCH2C(O)NH2，-NHC(O)CH3，-NHC(O)CH2CH(CH3)2，-NHC(O)CH2N(CH3)2，-NHC(O)苯基，-NHC(O)(3-CH3O-苯基)，-NHC(O)(4-NO2-苯基)，-NHC(O)(3-CN-苯基)，-NHC(O)(3-CF3-苯基)，-NHC(O)(3-F-苯基)，-NHC(O)(3-吡啶基)，-NHC(O)(2-呋喃基)，-NHC(O)(2-噻吩基)，-NHC(O)(4-OCH3-苯基)，-NHC(O)(环戊基)；R3为H，F，Cl，Br，或-CO2H；R4为H，Br或-(CH2)2CH(CH3)2；R5为H，-CH3，-OCH3或-OH；R6为H，Br，-OH，或-OCH3；R7为H，-CH3，-OH，-OCH3，苯基，F，Cl，Br，I，NO2，-NH2，-N(CH3)2，-NHCH2CN，-CN，-CH2NH2，-CH2CH2C(O)NH2，-CH＝CHC(O)NH2，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-CHO，-C(O)CH3，-CO2CH3，-CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，-OCH2CO2CH3，-OCH2CO2H，-OCH2CH(NH2)CH2CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-OCH2CN，-O(CH2)2NH2，-OCH2C(O)NH2，-OCH2CONHCH3，-OCH2CON(CH3)2，-OCH(CH3)C(O)NH2，-OCH2-四唑-5-基，-OCH2C(O)(3-吡啶基)，-OCH2C(O)(N-吡咯烷基)，-OCH2C(O)(N-哌嗪基)，-OCH2C(O)(N-吗啉基)，-OCH2(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)，-C(O)NH(CH2)3(N-咪唑基)，-C(O)NHCH2CH(OCH3)2，-C(O)(4-乙酰哌嗪-1-基)，-C(O)NHCH2(2-四氢呋喃基)，-C(O)NHCH2苯基，-C(O)NH(CH2)3N(CH2CH3)2，-C(O)(N-吡咯烷基)，-C(O)NH(CH2)2(4-OCH3苯基)，或-NHCH2苯基；R8为H；或者R1和R2合在一起为亚甲二氧基；W选自-(CH2)1-3-苯基，-CH2-(2-CN-苯基)，-(CH2)1-2-环丙基，-CH2(2-CH3-环丙-1-基)，-(CH2)-环丁基，-(CH2)-环戊基，-(CH2)-环己基，-CH2-(2-四氢呋喃基)，-CH2-(3-四氢呋喃基)，-CH2-(3-吡啶基)，-CH2-(6-NH2-3-吡啶基)，-CH2-(4-吡啶基)，-CH2-(2-NH2-4-吡啶基)，-CH2-(2-CH3-4-吡啶基)，-CH2-(4-溴苯基)，-CH2-(3-溴苯基)，-CH2-(3-NO2-苯基)，-CH2-(3-呋喃基)，-(CH2)2-(2-噻吩基)，-(CH2)2-(3-噻吩基)，-(CH2)2CH(CH3)2，-(CH2)2C(CH3)3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2CH(CH3)(CF3)，-(CH2)2CH＝CH2，-CH2CH＝CH2，-(CH2)2CHBr(CH3)，-(CH2)CH＝C(CH3)2，-(CH2)3CF3，-(CH2)3CN，-(CH2)3-4OH，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-(CH2)2C≡CH，-(CH2)3C≡CH，-CO2CH2CH3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2SCH3，(CH2)3SCH3，-(CH2)2S(O)CH3，-(CH2)2S(O)2CH3；X为O；Y为OH；及Z为氢或甲基；条件是，当Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及R8为氢时W不为-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)3CN，或-(CH2)苯基；或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R3各自独立地为H或F；R2为氢，卤素，-ORb′，-NHRb′，NO2，其中Rb′为H或C1-C2烷基，且其中C1-C2烷基任选为未取代的或者被选自下列的取代基所取代氰基，-OH，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CONH(C1-C2烷基)，及未取代的单环杂芳基；R4，R6和R8各自为H；R5为H或-OH；R7为氢，卤素，C1-C2烷基，C2链烯基，-C(O)ORa′，-C(O)Rb″，-ORb″，-NRa′Rd′，-C(O)NRa′Rd′，其中所述烷基或链烯基为未取代的或者被选自-NH2和-CONH2的取代基所取代，Ra′为H或甲基，Rb″为H或C1-C4烷基，其中该C1-C4烷基任选为未取代的或者被选自下列的取代基所取代氰基，-NH2，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，单环杂芳基，-C(O)单环杂环烷基，及-C(O)-单环杂芳基，其中所述的杂芳基，-C(O)杂环烷基，或-C(O)杂芳基为未取代的或者被C1-C4烷基，卤素，氰基，-OH，-NH2，及-CONH2中的一个或多个所取代，Rd′为H或C1-C2烷基，其中该C1-C2烷基为未取代的或者被选自下列的取代基所取代氰基及未取代的芳基，或Ra′和Rd′与其所连结的氮原子一起形成5或6员杂环烷基环，其任选包含另外的氮杂原子，且可以是未取代的或者被-C(O)C1-C2烷基所取代；或者R1和R2合在一起为亚烷二氧基；W为C4-C6烷基，C4链烯基，C4炔基，-(C1-C2烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C1烷基)-杂环烷基，-(C1烷基)-芳基，或-(C1烷基)-杂芳基，其中该C4-C6烷基，C4链烯基或C4炔基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素，-OH，-OCH3，-SCH3，且其中该-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)，-(C1-C4烷基)-杂环烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-杂芳基的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代-CH3，卤素，硝基，氰基，-ORa，-NRaRa；X为O；Y为OH；及Z为氢；条件是，当R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及R8为氢时W不为-nC4H9，-nC5H11，-nC6H13，-nC7H15，-(CH2)CH(CH3)2，-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)苯基，或-(CH2)吡啶-2-基；或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
5.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其具有下面的结构式 或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
6.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其具有下面的结构式 或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
7.选自下列的化合物1-环丙基甲基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮，6-氯-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，6-溴-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-H-喹啉-2-酮，1-丁-3-烯基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，1-(3-溴丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-1H-喹啉-2-酮，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基]-4-氟苯甲酰胺，1-环己基甲基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-5-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，6，7-二氟-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-7-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-喹啉-2-酮，6-氨基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-羟基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，2-二氢-7-硝基苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-戊-4-炔基-1H-喹啉-2-酮，3-(7-溴-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，8-溴-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，6-氨基-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-环戊基甲基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-1H-喹啉-2-酮，1-环丁基甲基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-5-甲基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，5-氯-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，5-溴-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]丁腈，1-丁-3-炔基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，1-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4--二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，呋喃-2-羧酸[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2--二氢喹啉-6-基]酰胺，3-氰基-N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酰胺，环戊烷羧酸[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]-3-甲氧基苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]-苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]-4-硝基苯甲酰胺，3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺，3-(6-溴-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]-3-甲基丁酰胺，[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基氨基]乙酸乙酯，4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(5-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，2-二甲基氨基-N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]乙酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲硫基乙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲硫基丙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-呋喃-3-基甲基-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-噻吩-2-基-乙基)-1-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-噻吩-3-基-乙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-氯-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸甲基酯，3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸，6-(叔丁基二甲硅烷氧基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，6-二羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4，4，4-三氟-3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基氨基]-乙酸，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-5-苯基-1H-喹啉-2-酮，4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-乙酸甲酯，{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-乙酸，1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮，3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸二甲基酰胺，6-氨基-1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲亚磺酰乙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲磺酰乙基)-1H-喹啉-2-酮，(2-环丙基乙基)-6-二甲基氨基-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基氨基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基乙基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，3-[7-(2-二甲基氨基乙氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸甲基酰胺，1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，3-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸二甲基酰胺，1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-1H-喹啉-2-酮，3-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸甲基酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-羧酸甲基酰胺，1-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮，3-[6-氨基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺，6-氨基-1-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，1-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(2-羟基乙基氨基)-1H-喹啉-2-酮，6-苄氧基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，3-[7-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-氟-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基氧基]丁腈，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸，3-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺，3-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸苄基酰胺，1-(2-环丙基乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(1-吡咯烷-1-基-甲酰氧基)-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，3-{7-[1-(4-乙酰哌嗪-1-基)-甲酰基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基}-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，3-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺，3-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(2，2-二甲氧基乙基)酰胺，3-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺，4-羟基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-羟基-3-(5-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-戊基)-1H-喹啉-2-酮，3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-甲醛，3-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-环丙基乙基-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，4-羟基-3-(6-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，(E)-3-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，5，6-三羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲氧基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-(5，6-亚甲二氧基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-7-(2-氧代-2-吡啶-3-基乙氧基)-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-4-甲基-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-7-甲基-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(2-羟基丁氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-二甲基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-{7-[(2R)-氨基丁氧基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基}-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-硝基苄基)-1H-喹啉-2-酮，1-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，1-(4-溴苄基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，1-(3-溴苄基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-苄基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙酰胺，1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲基环丙基甲基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-氨基吡啶-4-基甲基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，4，6-二羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮，[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙腈，2-{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-丙酰胺，1-(2-环丙基-乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(四唑-5-基甲氧基)-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[6-氟-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-乙酰胺，2-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺，2-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-环丙基-乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺，[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙腈，2-{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-2-甲基-丙酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-硝基-苄基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-喹啉-2-酮，[3-[7-(氰基甲基-氨基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙腈，3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酸，2-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基氨基]乙酰胺，6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮，6-氯-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氯-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-{3-[6-氯-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氨基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-N，N-二甲基乙酰胺，2-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-N-甲基乙酰胺，{3-[4-羟基-6-(2-羟基乙基氨基)-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，1-(2-环丙基乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-[7-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[6-氨基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[6-氯-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，1-(2-环丙基乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，1-环丁基甲基-6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，[3-(1-环丁基甲基-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基]乙腈，2-[3-(1-环丁基甲基-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基]乙酰胺，{3-[1-(3，3-二甲基丁基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，1-环丁基甲基-6-氟-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，1-(3，3-二甲基丁基)-6-氟-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-乙酰基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，(S)-2-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}丙酰胺，(R)-2-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}丙酰胺，{3-[1-(3，3--二甲基丁基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-3-氧代丙酰胺，2-{3-[4-羟基-6-(2-羟基乙基氨基)-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，2-{3-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-6-(2-羟基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，2-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氨基}乙酰胺，及2-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-2-甲基丙酸，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
8.根据权利要求7的化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
9.根据权利要求7的化合物，其选自1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺，2-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，2-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺，1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙酰胺，{3-[6-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-环丙基-乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺，1-(2-环丙基-乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(四唑-5-基甲氧基)-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-丙酰胺，6-氨基-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，(E)-3-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺，6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[1-(2-环丙基-乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-2-甲基丙酰胺，[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氧基]乙腈，{3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酸，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基氨基]乙酰胺，6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮，6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氯-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-{3-[6-氯-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氨基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，3-[1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酸，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基氨基]乙酰胺，6-氟-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-]，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基乙基)-6-氟-4-羟基-3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮，6-氯-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(3-甲基丁基)-2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，及{3-[6-氨基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
10.根据权利要求9的化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
11.选自下面的化合物3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-苯基乙基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-氰基苄基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H-喹啉-2-酮，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸乙酯，3-[1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺，4-[3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧喹啉-1-基]丁酰胺，3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-7-羧酸，7-溴-3-(1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-7-苯基-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，噻吩-2-羧酸[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基]酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基]-3-三氟苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基]-3-氟苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基]-烟酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基]乙酰胺，4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基-4-羟基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]-丁酸乙酯，4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]-丁酸，[3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(3-甲基-丁氧基)-2-氧代-2H-喹啉-1-基]乙酸，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-8-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-5-羧酸二甲基酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-5-羧酸，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，4-羟基-3-(6-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，6-(6-溴-吡啶-2-基氧基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-羟基乙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-(6-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(5-氟-2-甲基-苄基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，及3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-硝基-苄基)-1H-喹啉-2-酮，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
12.根据权利要求11的化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
13.一种抑制含RNA的病毒的方法，该方法包括将所述病毒与有效量的根据权利要求1～12中任一项的化合物接触。
14.一种治疗含RNA的病毒所导致的感染的方法，该方法包括将有效量的根据权利要求1～10中任一项的化合物给药于需要它的患者。
15.根据权利要求14的方法，该方法包括治疗HCV感染。
16.根据权利要求13或14的方法，该方法包括抑制丙型肝炎病毒。
17.根据权利要求15的方法，其中所述HCV感染为急性肝炎感染，慢性肝炎感染，肝细胞癌或肝纤维化。
18.根据权利要求14的方法，该方法包括治疗登革热，HIV或微小核糖核酸病毒导致的感染。
19.根据权利要求14的方法，包括将所述化合物与一种或多种选自免疫调节剂和抗病毒剂的药剂组合给药。
20.根据权利要求19的方法，其中所述免疫调节剂选自α-干扰素，β-干扰素，γ-干扰素，细胞因子，维生素，营养补剂，抗氧剂化合物，疫苗及包含抗原和佐剂的疫苗。
21.根据权利要求14的方法，包括将所述化合物与干扰素组合给药。
22.根据权利要求14的方法，包括将所述化合物与HCV抗敏剂组合给药。
23.根据权利要求14的方法，包括将所述化合物与免疫球蛋白，核酸肽结合物，寡核苷酸，核酶，多核苷酸，抗炎剂，促炎剂，抗生素或肝保护剂组合给药。
24.一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，包括抑制正链和负链HCV-RNA的复制，所述方法包括使所述病毒感染的细胞与有效量的根据权利要求1～12中任一项的化合物接触。
25.一种治疗丙型肝炎病毒导致的感染的方法，包括抑制正链和负链HCV-RNA的复制，所述方法包括将有效量的根据权利要求1～10中任一项的化合物给药于需要它的患者。
26.根据权利要求24的方法，其中所述化合物基本上等同地抑制正链HCV-RNA复制和负链HCV-RNA复制。
27.根据权利要求25的方法，其中所述化合物基本上等同地抑制正链HCV-RNA复制和负链HCV-RNA复制。
28.一种制备权利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步骤a)用光气或光气等价物，处理下式的2-氨基苯甲酸 得到具有下式的苯并[d][1，3]噁嗪 或者用过酸处理具有下式的吲哚-2，3-二酮 得到具有下式的苯并[d][1，3]噁嗪 b)将上述苯并[d][1，3]噁嗪转化成具有下式的N-烷基化苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮 及c)将N-烷基化的苯并[d][1，3]噁嗪与下式的噻二嗪偶联 式中R为C1-C4烷基，得到式I的化合物。
29.一种制备权利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步骤a)用氰基乙酸盐酯处理具有下式的苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮 得到具有下式的3-氰基喹啉 b)用2-氨基苯磺酰胺处理3-氰基喹啉，得到式I的化合物，或者将3-氰基喹啉转化成具有下式的脒 并用2-氯苯磺酰氯处理该脒，得到式I的化合物。
30.一种制备权利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步骤a)用氯磺酰异氰酸酯，然后用酸处理苯胺，得到具有下式的噻二嗪化合物 b)用酸的水溶液处理噻二嗪，得到具有下式的2-氨基苯磺酰胺 c)在碱存在下，用氯代丙二酸乙酯处理2-氨基苯磺酰胺，得到具有下式的酰胺 式中R为C1-C4烷基，d)用脱水剂处理该酰胺，得到具有下式的噻二嗪 及e)用具有下式的苯并[d][1，3]噁嗪处理所述噻二嗪 得到式I的化合物。
31.一种制备权利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步骤a)转化具有下式的7-甲氧基噻二嗪 式中R为C1-C4烷基，至具有下式的7-羟基化合物 b)用具有下式的苯并[d][1，3]噁嗪处理该7-羟基化合物 得到具有下式的包含羟基的式I的化合物 c)任选用试剂处理该含羟基的式I的化合物，得到具有下式的式I的化合物 式中R9′的定义与上面的R9相同，只是R9′不为H。
32.一种制备权利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步骤a)在还原剂存在下，用具有式W-CHO的醛处理具有下式的2-氨基苯甲酸 得到具有下式的N-烷基化的2-氨基苯甲酸 b)用光气或光气等价物处理N-烷基化2-氨基苯甲酸得到具有下式的N-烷基化苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮 及c)将N-烷基化的苯并[d][1，3]噁嗪与具有下式的噻二嗪偶联 式中R为C1-C4烷基，得到式I的化合物。
33.一种制备权利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步骤a)在铜催化剂存在下，用具有式W-NH的N-取代胺，处理具有下式的2-卤代苯甲酸 其中所述卤素为溴或氯，生成具有下式的N-烷基化2-氨基苯甲酸 及b)将该N-烷基化2-氨基苯甲酸转化成式I的化合物。
34.根据权利要求33的方法，还包括如下步骤a)用光气或光气等价物处理N-烷基化2-氨基苯甲酸，得到具有下式的N-烷基化苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮 及b)将N-烷基化的苯并[d][1，3]噁嗪与具有下式的噻二嗪偶联 式中R为C1-C4烷基，得到式I的化合物。
35.一种制备权利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步骤a)在催化剂存在下，用具有式W-NH的N-取代胺，处理具有下式的2-卤代苯甲酸 其中所述卤素为溴或氯，生成具有下式的N-烷基化的2-氨基苯甲酸 b)用光气或光气等价物处理N-烷基化的2-氨基苯甲酸，得到具有下式的N-烷基化苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮 及c)将N-烷基化的苯并[d][1，3]噁嗪与具有下式的噻二嗪偶联 其中R为C1-C4烷基，得到式I的化合物。
36.根据权利要求28～35中任一项的方法，还包括用碱处理式I的化合物，以便得到其药学上可接受的盐的步骤。
37.根据权利要求36的方法，其中该碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
38.根据权利要求36的方法，其中所述药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
39.具有下式的化合物 式中R2为氢，卤素，-ORb′，-NHRb′，NO2，其中Rb′为H或C1-C2烷基，且该C1-C2烷基任选为未取代的或者被选自氰基，-OH，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CONH(C1-C2烷基)，及未取代的单环杂芳基的取代基所取代，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
40.具有下式的化合物 式中R2为氢，卤素，-ORb′，-NHRb′，NO2，其中Rb′为H或C1-C2烷基，且该C1-C2烷基任选为未取代的或者被选自氰基，-OH，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CONH(C1-C2烷基)，及未取代的单环杂芳基的取代基所取代，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
41.根据权利要求39或40的化合物，其中R2为氟。
42.选自下列的化合物1-苯乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-氰基苄基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-环丙基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-氯-1-(3-甲基丁基)苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-溴-1-(3-甲基丁基)-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-甲氧基-(3-甲基丁基)苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-丁-3-烯基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-环己基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-5-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6，7-二氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-7-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，3-氰基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧基脒，1-戊-4-炔基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸甲酯，8-溴-2-异丁氧基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮，1-环丙基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-5-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-5-氯苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，5-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮，7-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮，4-(6-甲氧基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮-1-基)丁腈，1-丁炔-3-基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3，3-二甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-环丙基乙基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，3-氰基-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-甲硫基)乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-甲硫基)丙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-呋喃甲基)甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-[2-(2-噻吩基)]乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-[2-(3-噻吩基)]乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-环丙基乙基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-(叔丁基-二甲硅烷氧基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮，3-氰基-1-(2-环丙基乙基)-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯，1-(3，3-二甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，3-(1，1-二氧代-7-碘-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮，3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺，1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基戊基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，5，6-二甲氧基-1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮，N-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)丙酰胺酸乙酯，(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯，3-(1，1-二氧代-7-甲基-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯，1-(4-硝基苄基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(4-溴苄基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-溴苄基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮，N-(4-甲氧基-2-氨磺酰基苯基)丙二酸乙酯，(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯，1-(2-环丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-7-碘-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮，(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯，1-([(2-甲基环丙基)甲基]-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-([(2-甲基环丙基)甲基]-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，4，6-二羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-环丙基-乙基)-4，6-二羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，6-氨基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-氨基-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，6-氨基-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，及1-(3-硝基苄基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-[(2-甲基吡啶-4Ll)甲基]-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
全文摘要
本发明公开了用于抗HCV感染的具有下式的化合物，其中的各变量如文中所定义的。本发明还公开了制备和使用该化合物的方法。
文档编号C07D285/24GK1535151SQ02814662
公开日2004年10月6日 申请日期2002年6月7日 优先权日2001年6月7日
发明者柴德平, G 达西, 迈克尔·G·达西, 特 达纳克, 达什扬特·达纳克, J 达菲, 凯文·J·达菲, A 埃克里森, 格雷格·A·埃克里森, M 菲奇, 杜克·M·菲奇, T 盖茨, 亚当·T·盖茨, K 约翰斯顿, 维克托·K·约翰斯顿, T 萨里斯基, 罗伯特·T·萨里斯基, J 夏普, 马修·J·夏普, N 肖, 安东尼·N·肖, 特德斯科, 罗莎娜·特德斯科, J 威加尔, 肯尼思·J·威加尔, N 齐默尔曼, 迈克尔·N·齐默尔曼 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司