专利名称：一种注射用抗感染药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐及PVPK-30的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
盐酸头孢甲肟(Cefmenoxime)为半合成的第三代头孢霉素。抗菌谱与其它第三代头孢菌素类似，对革兰阴性菌有高效，对各种阴性菌产生的β内酰胺酶特别稳定，具有杀菌作用。对大肠杆菌、克雷白杆菌属、沙雷菌属、流感杆菌、肠杆菌属及枸橼酸杆菌属等均有效。对绿脓杆菌的抗菌活性比头孢哌酮及头孢唑肟强，但对链球菌属的抗菌效力不如第一、二代。1983年首次在日本制成盐酸头孢甲肟制剂并以Bestcall(倍司特克)商品名上市销售，此后在法国、德国、奥地利、韩国和中国等国家和地区相继上市。盐酸头孢甲肟临床上主要用于各种敏感菌所致的败血症、烧伤感染、上呼吸道感染、肺炎、胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎、盆腔炎、附件炎及手术后感染等。
但是，现有盐酸头孢甲肟制剂存在一定的缺陷 1、分子结构中β-内酰胺环极易水解，在原料放置过程中容易由于吸水而造成变质。
2、水溶液稳定性低，温度及pH对稳定性影响极大，PH＞8.5时，头孢类抗生素即可水解失效；当PH＜4.5时，即可发生沉淀失效，因此，在PH6～8比其它范围稳定，温度升高，水解加速。
3、盐酸头孢甲肟溶解性差，不易溶解于临床现有注射液，即使溶解也需要较长时间或较多溶液，为临床用药带来不便。
因此研制一种溶解性好、稳定性高的注射用盐酸头孢甲肟制剂，成为临床开发的需要。
发明内容
为了解决现有技术盐酸头孢甲肟溶解性差，在水溶液中极不稳定的问题，本发明提供一种溶解性好、稳定性高的盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐与PVPK-30的药物组合物及其制剂。
本发明的技术方案如下 一种抗感染药物组合物，该药物组合物由盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐与PVPK-30组成，其中盐酸头孢甲肟Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐PVPK-30为100∶0.1～10∶0.1～10，所述的组合物用注射用溶剂溶解后溶液的pH值为6～8； 优选盐酸头孢甲肟Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐PVPK-30为100∶0.5～5∶0.5～5； 进一步优选盐酸头孢甲肟Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐PVPK-30为100∶1∶1。
本发明药物组合物可以与药学上可接受的辅料制成任一剂型；优选注射剂，包括溶液型注射剂和注射用无菌粉末(包括注射用冷冻干燥制剂和注射用无菌分装制剂)；进一步优选为制成注射用无菌分装制剂。
本发明还提供了盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐与PVPK-30药物组合物无菌分装制剂的制备方法称取处方量的无菌盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐粉末和PVPK30；将Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐、PVPK-30超微粉化，将盐酸头孢甲肟、超微粉化的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐和PVPK-30置于无菌容器中，使用混粉机械进行无菌混粉，分装于抗生素玻璃瓶中。
经过本发明人的长期研究发现，将盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐和PVPK-30组成药物组合物联合应用，无菌粉末稳定性好，不易吸水变质，且可迅速溶解于临床上各种注射液，且溶液澄清稳定，不易发生变质。
与现有技术相比，本发明组合物的优点在于盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐和PVPK-30联合应用，与单用盐酸头孢甲肟相比，溶解性、稳定性明显提高，提高了临床用药的安全性，值得临床推广应用。
以下通过实验例进一步说明本发明的有益效果，但不应理解为对本发明的限制。
实验例1盐酸头孢甲肟、NaH2PO4/NaH2PO4缓冲盐与PVPK-30组合物的稳定性考察 供试品盐酸头孢甲肟、NaH2PO4/NaH2PO4缓冲盐与PVPK-30组合物无菌粉末，制备方法参见处方2，简称供试品B； 注射用盐酸头孢甲肟无菌粉末，市购，简称供试品A； 1盐酸头孢甲肟、NaH2PO4/NaH2PO4缓冲盐与PVPK-30组合物的影响因素考察考察条件 强光照射取供试品B按市售药品包装，和供试品A置光照实验箱(4500Lx)内10天，分别于第5、10天取样测定； 高温条件取供试品B按市售药品包装，和供试品A置60℃恒温箱内10天，分别于第5、10天取样测定； 高湿条件取供试品A和供试品B，打开包装，把内容物置于称量瓶内，分别置于相对湿度为75％和92.5％的干燥器内10天，于第5天、10天分别取样测定。
含量测定方法取本品，精密称定，加0.1mol/L磷酸盐缓冲液(PH6.8)溶解并定量稀释制成每1ml中约含有1ml中约含有25μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录VIA)测定，在232nm的波长处应有最大吸收。
实验结果 表1盐酸头孢甲肟、NaH2PO4/NaH2PO4缓冲盐与PVPK-30组合物的影响因素考察
由表1可见 强光照射试验结果表明，在照度为4500lx的可调光照箱中光照10天，供试品A有关物质有所增加，性状和含量无明显变化，供试品B性状、有关物质和含量均无明显变化； 高温试验结果表明，在温度为60℃的恒温干燥箱内放置10天，供试品A有关物质有所增加，性状和含量有轻微变化，供试品B性状、有关物质和含量均无明显变化； 高湿度试验结果表明在相对湿度为75％的条件下，有关物质明显增加，性状为白色粘稠块状物，供试品B放置10天有关物质和性状均无明显变化；在相对湿度为92.5％的条件下，供试品A放置10天有关物质显著增加，性状为黄色粘稠块状物，供试品B放置10天有物明显变化。
由上述实验结果可知，高湿为盐酸头孢甲肟的主要影响因素，与供试品A相比，供试品B在高湿条件下具有好的稳定性，有关物质无明显增加。
2盐酸头孢甲肟、NaH2PO4/NaH2PO4缓冲盐与PVPK-30组合物的长期试验考察 取供试品A和供试品B，打开包装，把内容物置于称量瓶内，置于室温条件下于0、3、6、12、18月分别取样测定。
含量测定方法同上 表2盐酸头孢甲肟、NaH2PO4/NaH2PO4缓冲盐与PVPK-30组合物的长期试验考察
结果显示在未经包装条件下，3个月时，市售盐酸头孢甲肟即有性状改变，18个月时已经变成灰色，本发明制得无菌粉溶解于溶液后比现有技术中的盐酸头孢甲肟同时长时间放置18个月，无性状改变，有更高的稳定性。
实验例2本发明在溶液中8小时内的稳定性考察 盐酸头孢甲肟、NaH2PO4/NaH2PO4缓冲盐与PVPK30组合物与市售盐酸头孢甲肟用注射用水溶解，制成的溶液于室温(25℃)下保存8小时，考察其稳定情况。
供试品盐酸头孢甲肟、NaH2PO4/NaH2PO4缓冲盐与PVPK-30组合物无菌粉末，制备方法参见处方2，简称供试品B； 注射用盐酸头孢甲肟无菌粉末，市购，简称供试品A； 表3本发明和市售盐酸头孢甲肟的8小时稳定性比较
结果显示制成溶液后，4小时，市售盐酸头孢甲肟即出现浑浊现象，8小时即有沉淀产生，说明其在水溶液中极不稳定，本发明无菌粉末溶于水后，在8小时内均未性状变化，说明本发明制得无菌粉比现有技术中的盐酸头孢甲肟在水溶液中更稳定。
实验例3本发明溶解速度考察 本实验例是利用本发明所制备的盐酸头孢甲肟、NaH2PO4/NaH2PO4缓冲盐与PVPK-30组合物的无菌粉与市售的盐酸头孢甲肟无菌粉溶解速度对比研究。
供试品盐酸头孢甲肟、NaH2PO4/NaH2PO4缓冲盐与PVPK-30组合物无菌粉末，制备方法参见处方2，简称供试品B； 注射用盐酸头孢甲肟无菌粉末，市购，简称供试品A；对比测定结果如下表 表4本发明和市售盐酸头孢甲肟的溶解速度比较 结果显示本发明制得无菌粉的溶解速度远远快于专利市售盐酸头孢甲肟跑无菌粉针的溶解速度。
具体实施例方式 以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例本发明组合物无菌粉针的制备 处方1 盐酸头孢甲肟 500g Na2HPO4 20g NaH2PO4 5g PVPK-30 25g 共制备1000支 处方2 盐酸头孢甲肟 1000g Na2HPO4 8g NaH2PO4 2g PVPK3010 共制备1000支 制备方法按处方分别精密称取盐酸头孢甲肟、Na2HPO4、NaH2PO4和PVPK-30原料，过筛粉碎成粒径为10μm的超微粉，将盐酸头孢甲肟、Na2HPO4、NaH2PO4和PVPK-30置于无菌容器中，使用混粉机械进行无菌混粉，分装于抗生素玻璃瓶中。
权利要求
1.一种抗感染药物组合物，其特征在于，该药物组合物由盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐和PVPK-30组成，其中盐酸头孢甲肟Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐PVPK-30为100∶0.1～10∶0.1～10，所述的组合物用注射用溶剂溶解后溶液的pH值为6～8。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，盐酸头孢甲肟Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐PVPK-30为100∶0.5～5∶0.5～5。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，盐酸头孢甲肟Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐PVPK-30为100∶1∶1。
4.如权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，制成注射剂。
5.如权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，制成无菌分装制剂。
6.如权利要求5所述的无菌分装制品的制备方法，包括以下步骤
精密称取处方量的盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐和PVPK-30无菌粉末；过筛；将盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐和PVPK-30置于无菌容器中，使用混粉机械进行无菌混粉，分装于抗生素玻璃瓶中。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐及PVPK-30的药物组合物及其制备方法。该药物组合物中盐酸头孢甲肟Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐PVPK-30为100∶0.1～10∶0.1～10，盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐及PVPK-30最佳重量比为100∶1∶1。本发明解决了现有技术中盐酸头孢甲肟溶解性差，稳定性不好的问题，本发明药物组合物性质稳定、贮藏方便且溶解速度快，增强了临床用药安全性。
文档编号A61K31/546GK101816660SQ20091000928
公开日2010年9月1日 申请日期2009年2月27日 优先权日2009年2月27日
发明者郭维城, 车冯升, 孟宪慧, 贾中新, 霍彩霞 申请人:深圳四环医药有限公司, 海南四环心脑血管药物研究院有限公司