专利名称：盐酸纳美芬与聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物及制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸纳美芬与聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物及制备方法。
背景技术：
盐酸纳美芬(Nalmefene)由美国Ivax/Ohmeda公司创制，1995年在美国上市，是继纳洛酮和纳曲酮之后合成的又一新的纯阿片受体拮抗剂，本身无内在活性，但能竞争性拮抗各类阿片受体。它与阿片受体μ、κ、δ均能结合，其中与μ受体结合作用最强。
盐酸纳美芬 盐酸纳美芬生效迅速，拮抗作用强，同时逆转阿片激动剂所有作用，另外还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。此外，可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。尚有抗休克的作用，不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。盐酸纳美芬因具有作用时间长、生物利用度高、副作用少的特点，越来越受到关注，临床应用广泛，已用于拮抗麻醉性镇痛剂引起的呼吸抑制和用于心力衰竭、休克、酒精中毒、成瘾等的治疗。
目前临床应用的是盐酸纳美芬的水针，但是因为盐酸纳美芬结构中含有酚羟基，导致其在光照和高温条件下易被氧化分解，长期贮存易变质，影响用药的安全性。
CN200510083046.5公开了盐酸纳美芬的注射液，专利中公开在盐酸纳美芬注射液中加入抗氧剂、螯合剂、pH值调节剂来增加水针的稳定性，但是盐酸纳美芬的不稳定的性质依然没有得到根本的解决；CN200410022782.5、CN200510074476.0将盐酸纳美芬制成冻干粉针剂来增加盐酸纳美芬的稳定性，但是长时间复杂的冻干过程导致生产成本的大大提高，而且盐酸纳美芬主要用于急救，粉针剂在急救时需要注射用水溶解后方能使用，使临床使用更为繁琐。
所以，迫切需要一种性质稳定，临床用药安全有效的盐酸纳美芬制剂的产生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种性质稳定、安全、可控的盐酸纳美芬与聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物。
本发明药物组合物中，盐酸纳美芬与聚乙烯吡咯烷酮的重量分数比为1∶0.1～5，优选为1∶0.5～3。
本发明药物组合物还含有药用载体，包括渗透压调节剂、抗氧剂和pH调节剂。
所述的渗透压调节剂，选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油、乳糖、山梨醇、甘氨酸、蔗糖、右旋糖酐、果糖中的一种或几种，优选氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的一种或几种，更优选氯化钠。
所述的抗氧剂选自枸橼酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、依地酸二钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种，优选枸橼酸钠、亚硫酸钠、依地酸二钠中的一种或几种，更优选枸橼酸钠。
所述的pH调节剂选自枸橼酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、甲磺酸、乳酸、醋酸、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、氢氧化钠、盐酸、硫酸、磷酸中的一种或几种，优选枸橼酸、盐酸、碳酸氢钠中的一种或几种，更优选枸橼酸。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，是由N-乙烯基-2-吡咯烷酮单体催化聚合生成的水溶性聚合物，易溶于水，而且化学性质稳定。根据聚合程度的不同，PVP标号中的K值与聚合物的平均分子量有关，K后面的数字越大表明分子量越大。PVP K15的分子量约是8000g/mol，PVP K30的分子量约是50000g/mol，PVP K60的分子量约是400000g/mol，PVP K90的分子量约是1000000g/mol，不同K值PVP的性质存在差异，在相同浓度的PVP水溶液，其粘度按照PVPK15＜PVP K30＜PVP K60＜PVP K90的顺序增加。
本发明通过光照实验考察不同K值的聚乙烯吡咯烷酮对盐酸纳美芬稳定性的影响，选择合适的聚乙烯吡咯烷酮作为交联剂。
以盐酸纳美芬与聚乙烯吡咯烷酮重量比为1∶1的配比，按照本发明的制备方法制成每1mL含有纳美芬0.1mg的注射液作为供试品。将供试品置于澄明度检测仪下(光强度为46001x)放置10天，分别于第5天、10天取样检测，并与0天的数据比较，结果见表1。
有关物质的测定取含量测定项下的供试品溶液作为有关物质测定的供试品溶液；另精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为记录仪满量程的20％；再精密量取供试品溶液、对照溶液和空白溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液的色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液色色谱图中如显杂质峰，量取各杂质的峰面积之和，应不得过对照溶液的主峰面积的2倍。
含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液∶甲醇∶乙腈(60∶30∶10)为流动相；检测波长为206nm。理论板数按盐酸纳美芬峰计算应不低于2000。
测定法精密量取原液20μL作为供试品注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸纳美芬对照品适量，精密称定，用水溶解并稀释制成每1mL中约含纳美芬0.1mg的溶液作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中C21H25NO3的含量。
表1不同K值的聚乙烯吡咯烷酮对本发明药物组合物的稳定性的影响
由表1可以看出，在相同的光照条件下，不同K值的聚乙烯吡咯烷酮对本发明药物组合物注射液的有关物质和主药含量没有影响，考虑到PVP的粘度与制剂的可行性，所以，选择分子量为5000～700000的聚乙烯吡咯烷酮应用到本发明药物组合物中。
本发明药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型，优选注射液。
本发明还要求保护本发明药物组合物注射液的制备方法 称取盐酸纳美芬、聚乙烯吡咯烷酮，加入注射用水搅拌溶解后，调节溶液的pH为3～6，加注射用水至全量，过滤后充氮灌封，灭菌，得到盐酸纳美芬注射液；或者， 称取渗透压调节剂和抗氧剂溶于75～95％注射用水中，以pH调节剂调节pH至3～6，补加注射用水至全量，加入活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22μm滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬、聚乙烯吡咯烷酮，搅拌溶解后，以0.22μm滤膜过滤后充氮灌封，105～125℃湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。
本发明药物组合物的优点在于聚乙烯吡咯烷酮可以与盐酸纳美芬分子形成氢键，可有效防止因为光照、高温等因素引起的氧化降解；聚乙烯吡咯烷酮与盐酸纳美芬形成复合物，使药物进入人体内后缓慢释放，延长药物的作用时间；盐酸纳美芬与聚乙烯吡咯烷酮配伍使用，与单用盐酸纳美芬相比，使临床用药更加准确、安全、有效；制备工艺简单、成本低廉。以下通过实验例进一步说明本发明的有益效果，但不应理解为对本发明的限制。
实验例1高温对本发明药物组合物的稳定性考察 供试品本发明药物组合物注射液不同重量比组，盐酸纳美芬∶聚乙烯吡咯烷酮K30为1∶0.05、1∶0.1、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶8，制备方法参见制备实施例，规格0.1mg/1mL； 实验方法将上述供试品置于温度40±2℃的条件下加速试验6个月，在试验期间第3个月、6个月末各取样一次，考察有关物质及主药含量，测定方法如前文所述。结果见表2。
表2高温对本发明药物组合物的稳定性考察
由表2可以看出，在相同的高温条件下放置6个月后，本发明药物组合物1∶0.05组，有关物质有所升高，主药含量有所下降；本发明药物组合物1∶0.1、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶8组的有关物质和主药含量基本不变或者变化很小；说明，盐酸纳美芬与聚乙烯吡咯烷酮配伍使用，有效的改善了盐酸纳美芬的稳定性，且聚乙烯吡咯烷酮的用量越大越好，但是考虑到生产成本和制剂的可行性，本发明优选盐酸纳美芬与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶0.1～5范围内。
实验例2本发明药物组合物与对照品的稳定性比较 供试品 本发明药物组合物注射液不同重量比，盐酸纳美芬∶聚乙烯吡咯烷酮K15为1∶0.1、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5，制备方法参见制备实施例，规格0.1mg/1mL； 对照品 盐酸纳美芬注射液，市购，规格0.1mg/1mL。
实验方法 将上述供试品置于温度60±2℃的条件下放置10天，在试验期间第5天、10天各取样一次，考察有关物质及主药含量，测定方法如前文所述。结果见表3。
表3光照对本发明药物组合物和对照品的影响实验
由表3可以看出，在相同的高温条件下，本发明药物组合物与盐酸纳美芬注射液相比，有关物质和主药含量均无明显变化，而对照品的有关物质和主药含量变化显著。
由上述结果可知，本发明药物组合物注射液1∶0.1～5范围内，稳定性显著优于对照品盐酸纳美芬注射液，说明本发明药物组合物与现有技术相比有显著进步。
具体实施例方式 以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1 处方1 盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K60) 0.0111g 氯化钠 9.1g 枸橼酸钠0.44g 枸橼酸 调节pH至3.8 注射用水加至1000mL 制成1000支 处方2 盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.0554g 氯化钠 9.1g 枸橼酸钠0.44g 枸橼酸 调节pH至3.8 注射用水加至1000mL 制成1000支 处方3 盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.1108g 氯化钠 9.1g 枸橼酸钠0.44g 枸橼酸 调节pH至3.8 注射用水加至1000mL 制成1000支 处方4 盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.2216g 氯化钠 9.1g 枸橼酸钠0.44g 枸橼酸 调节pH至3.8 注射用水加至1000mL 制成1000支 处方5 盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K15) 0.3324g 氯化钠9.1g 枸橼酸钠 0.44g 枸橼酸调节pH至3.8 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 处方6 盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K15) 0.4432g 氯化钠9.1g 枸橼酸钠 0.44g 枸橼酸调节pH至3.8 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 处方7 盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K15) 0.5540g 氯化钠9.1g 枸橼酸钠 0.44g 枸橼酸调节pH至3.8 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 制备工艺取枸橼酸钠、氯化钠溶于90％注射用水中，以枸橼酸调节pH至3.8，补加注射用水至全量，加入活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22μm滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬、聚乙烯吡咯烷酮(K15、K30或K60)，搅拌溶解后，以0.22μm滤膜过滤后充氮灌封，121℃湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。
实施例2 处方1 盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K15) 0.2216g 葡萄糖52.7g 枸橼酸钠 0.44g 枸橼酸调节pH至3.8 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 处方2 盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.1108g 葡萄糖 111.2g 枸橼酸钠0.44g 枸橼酸 调节pH至3.8 注射用水加至1000mL 制成1000支 制备工艺取亚硫酸氢钠、葡萄糖溶于90％注射用水中，以碳酸氢钠调节pH至3.8，补加注射用水至全量，加入活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22μm滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬、聚乙烯吡咯烷酮(K15或K30)，搅拌溶解后，以0.22μm滤膜过滤后充氮灌封，121℃湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。
实施例3 处方1 盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K60) 0.1108g 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 处方2 盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K60) 0.2216g 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 处方3 盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.3324g 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 处方4 盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g) 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.4432g 注射用水 加至1000mL 制成 1000支 制备工艺称取处方量的盐酸纳美芬溶于95％的注射用水中，加入聚乙烯吡咯烷酮(K15、K30或K60)，搅拌溶解后，调节溶液的pH为3.8，以0.22μm滤膜过滤后充氮灌封，121℃湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，含有盐酸纳美芬与聚乙烯吡咯烷酮，二者的重量比为1∶0.1～5。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，盐酸纳美芬与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶0.5～3。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，还含有药用载体，包括渗透压调节剂、抗氧剂和pH调节剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，渗透压调节剂为氯化钠。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，抗氧剂为枸橼酸钠。
6.如权利要求3所示的药物组合物，其特征在于，pH调节剂为枸橼酸。
7.如权利要求1～6任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为5000～700000。
8.如权利要求1～6任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，可制成药学上可接受的任一剂型。
9.如权利要求1～6任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，制成注射液。
10.如权利要求8所述的注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤
称取盐酸纳美芬、聚乙烯吡咯烷酮，加入注射用水搅拌溶解后，调节溶液的pH为3～6，加注射用水至全量，过滤后充氮灌封，灭菌，得到盐酸纳美芬注射液；或者，
称取渗透压调节剂和抗氧剂溶于75～95％注射用水中，以pH调节剂调节pH至3～6，补加注射用水至全量，加入活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22μm滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬、聚乙烯吡咯烷酮，搅拌溶解后，以0.22μm滤膜过滤后充氮灌封，105～125℃湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了盐酸纳美芬与聚乙烯吡咯烷酮的组合物及制备方法，该组合物盐酸纳美芬与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶0.1～5，还可以含有其他药用载体。本发明组合物性质稳定、临床用药安全有效，用于已知或疑似阿片类物质过量的治疗。
文档编号A61P11/00GK101816654SQ20091000928
公开日2010年9月1日 申请日期2009年2月27日 优先权日2009年2月27日
发明者车冯升, 郭维城, 贾中新, 霍彩霞, 孟宪慧 申请人:北京四环制药有限公司, 海南四环医药有限公司