专利名称：制备4-卤烷基烟酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及制备4-卤烷基-3-吡啶羧酸酯(4-卤烷基烟酸酯)的方法，及关于进一步反应生成可作为灭除有害生物的制剂的卤烷基烟酸衍生物的方法。
4-卤烷基烟酸酯可作为例如WO-A 98/57 969、EP-A 0 580 374及DE-A100 14 006中所述的杀虫剂的起始物质。
这些化合物可用两个步骤由4-卤烷基烟酸制得，通过用NaOMe将3-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)-2-甲基丙烯酸酯闭环的方式合成，其例如在EP-A 0 744 400中有描述。
令人惊讶地，本发明发现制备4-卤烷基烟酸甲酯(I)的简易方法，由此方法，4-卤烷基烟酰胺可借助氨解作用仅以一个步骤即可制得。
因此本发明提供制备4-卤烷基烟酸酯(I)的方法 其中RF为(C1-C4)-卤烷基且R为(C1-C6)-烷基；该方法包括a)使式(II)氨基酮RF-C(O)-CH＝CH-NH2(II)其中RF的定义如上，于减压下与式(III)至(V)化合物进行缩合反应，
(R1Z)CH＝CH-COOR (III)，(R1Z)2CH-CH2-COOR (IV)，HC≡C-COOR (V)，其中，R、R1为相同或相异的(C1-C6)-烷基，而各Z可为相同或相异的O、S、NR1及C(O)O，生成式(VI)和/或(VII)化合物，RF-C(O)-CH＝CH-NH-CH＝CH-COOR (VI)RF-C(O)-CH＝CH-NH-CH(ZR1)-CH2-COOR (VII)其中RF、R、R1及Z分别如上述所定义，并使其反应产物b)进行闭环反应。
令人惊讶地，根据本发明的制法产生4-(卤烷基)烟酸酯，相对地，例如EP-A 0 744 400所述，其中的闭环反应是产生酸或盐。
本发明还提供制备式(VI)和/或(VII)化合物的方法，其包括使式(II)化合物RF-C(O)-CH＝CH-NH2(II)于减压下与式(III)至(V)化合物进行缩合反应，(R1Z)CH＝CH-COOR(III)，(R1Z)2CH-CH2-COOR (IV)，HC≡C-COOR (V)，其中各符号如上述所定义。
本发明还提供利用4-卤烷基烟酸作为中间体以供制备植物保护剂(特别是灭除有害生物的制剂，例如杀虫剂)的用途。
本发明还提供制备4-卤烷基烟酰胺(VIII)的方法，
其包括使借助上述制法获得的4-卤烷基烟酸酯(I)与NH3反应。
与已知的由酸合成的方式相比较，本发明制法的特别经济之处在于，其不需要活化的酸衍生物，例如酰基氯。
式(II)化合物，例如4-氨基-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮是已知的，且可例如按EP-A 0 744 400所述的方式制得，其中由式(IX)的酰基卤，RF-COX (IX)其中X为卤原子，与式(X)化合物反应，CH2＝CHOR2(X)其中R2优选为具有1至6个碳原子的烷基，生成式(XI)化合物，CF3-C(O)-CH＝CH(OR2)(XI)其与氨反应后即生成化合物(II)。
式(III)至(V)化合物是已知的，其可商购取得或可借助本领域技术人员所熟知的已知方法制得，例如于J.Chem.Soc.；1969，406-408；Bull.Soc.Chim.Fr.1948，594及J.Org.Chem.；29，1964，1800-1808中所述的方法。
R、R1、R2为相同或相异且分别优选为具有1至6个(优选为1至4个)碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基或叔-丁基，优选为甲基或乙基，特别优选为甲基。
RF为(C1-C4)-卤烷基，其中卤代为F、CL、Br或I，优选为F或CL。优选为CH2F、CFCL2、CF2CL、CF3、C2F5及C3F7，更优选为CF2CL、C2F5及CF3，特别是CF3。
特别优选为式(I)中RF＝CF3且R＝甲基的化合物。
根据本发明，式(II)化合物是以缩合反应与一或多种式(III)至(V)化合物进行反应生成化合物(VI)和/或(VII)。
式(II)与一或多种化合物(III)至(V)的缩合反应以及随后的闭环反应通过举例方式是以下列反应式表示 根据本发明的反应是于减压下进行的，压力优选为5至150毫巴，特别优选为10至100毫巴，更优选为20至80毫巴；同时优选从反应混合物中蒸除低沸点产物以使两种反应物能完全反应。如此选择减压是有利的，即被分离的化合物R1ZH，例如CH3OH、EtOH或BuOH的沸点低于反应温度(优选低50至10℃)，且溶剂的沸点高于反应温度(优选高50至80℃)。
视所使用的化合物及其它反应条件而定，反应中的两种成份(II)与(III)至(V)的比例可于宽广范围内变动。
通常成份(II)∶(III)至(V)的摩尔比为1.0-1.2∶1，优选为1.02-1.06∶1。
视所使用的化合物及其它反应条件而定，反应温度可于宽广范围内变动，一般而言，反应温度为-20℃至+100℃，优选为0℃至+30℃；且反应时间通常为0.5至12小时，优选为1至6小时。反应条件取决于使用哪一种(III)至(V)化合物而变动。
可使用的碱的实例包括碱金属氢化物，例如NaH或KH；烷基锂化合物，例如正-丁基锂或叔-丁基锂；碱金属(例如钠或钾)的烷醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或叔-丁醇钾(KOtBut)。优选为烷醇盐及碱金属氢化物，特别优选为NaH、NaOMe、NaOtBut及KOtBut。对工业规模而言，优选为NaOMe、NaOtBut及KOtBut，这些碱可个别使用或以混合物型式使用，碱的用量可于宽广范围内变动，其取决于所具体使用的式(III)化合物、是否采用溶剂和哪一种溶剂以及其它的反应条件；一般而言，每摩尔式(III)化合物是采用1.0至1.2当量数的碱，优选为1.02至1.06当量数的碱。
反应优选于溶剂中进行，成份(III)和(IV)先溶于溶剂中并使它们的溶液一起反应，或先将成份之一溶入溶剂中并添加另一成份，或将碱加入两种成份的溶液中。
优选的溶剂包括极性、无质子溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、环丁砜或乙腈及烃类。优选为极性无质子溶剂，特别优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及NMP，也可采用所提及的溶剂的混合物。
所采用的溶剂的量可于宽广范围内变动并取决于是否且添加何种碱。一般而言，溶剂的用量为采用1至30(优选为4至15)重量份每重量份的化合物(III)。
式(Ia)化合物是借助式(II)化合物与式(IV)化合物以两阶段反应而制得，第一阶段涉及将R1Z基分离以形成式(Ib)化合物，然后第二阶段再将另外的R1ZH分子分离产生式(Ia)化合物。
第一阶段
第二阶段 于所有的反应中，可采用盐类以取代纯化合物，或视反应而定可获得盐类。
当缩合反应是于含有碱金属的碱存在下进行时，化合物(Ia)和(Ib)会形成碱金盐类，在这些情况下，将缩合反应后随即进行酸的中和步骤。精处理是借助本领域技术人员所熟悉的已知方法进行，例如借助过滤、洗涤及干燥。
于优选的实施例中，根据本发明的制法是连续地进行，例如使化合物(II)、(III)和/或(IV)与碱于溶剂中形成的混合物在减压下通过加热的管式反应器。
化合物(VI)和/或(VII)经由闭环反应形成化合物(I)的过程优选于溶剂中进行，优选为醇类，更优选为一级(C1-C6)-醇类，特别优选为甲醇及乙醇，尤其是甲醇。也可采用所提及的溶剂的混合物。
化合物(VI)和/或(VII)可先溶于溶剂中，或将溶剂添加至反应混合物中。
视起始化合物及反应条件而定，用于闭环反应的溶剂的用量可于宽范围内变动，一般而言，每重量份的化合物(VI)和/或(VII)采用1至30(优选为4至15)重量份溶剂。
化合物(VI)和/或(VII)的闭环反应优选以醇作为溶剂且优选于弱碱存在下进行以获得中间体(XII)和/或(XIII)，随后酸化形成化合物(I) 其中R3优选为直链的(C1-C6)-烷基，优选为(C1-C4)-烷基，特别是(C1-C2)-烷基。
式(XII)及(XIII)同样也为本发明的目的。
可使用的碱的实例包括碱金属碳酸盐类、碱金属碳酸氢盐类及碱金属乙酸盐类，例如相应的Li、Na、K及Cs盐类，以及碱土金属碳酸盐类与碱土金属碳酸氢盐类，例如相应的Mg及Ca盐类。
优选为碱金属及碱土金属的碳酸盐类、碳酸氢盐类及乙酸盐类，例如Li2CO3、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、CaCO3及MgCO3。特别优选为Li2CO3、Na2CO3及K2CO3，尤其特别优选为Li2CO3及K2CO3。后两种碱特别允许提高反应选择性而趋向所需的终产物(I)且避免酯的皂化。
碱可个别使用或以混合物型式使用。一般而言，每摩尔式(VI)和/或(VII)化合物采用0.05至1当量数的碱，优选为0.1至0.8当量数的碱。若需要，反应后可将碱滤出并再利用。
碱的活性及选择性可借助相转移催化剂(PTK)控制，可使用的相转移催化剂典型地为冠醚类、穴状配体及季铵、鏻与鎓化合物，其实例包括12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、二苯并-18-冠-6、二环己基-18-冠-6、氯化四丁铵及溴化四丁铵，以及氯化四丁基鏻与溴化四丁基鏻，优选为18-冠-6。相转移催化剂的用量以化合物(VI)和/或(VII)计通常为1至10(优选为1至5)mol％。
式(XII)和/或(XIII)中间体可借助本领域技术人员常用的方法分离，例如通过去除溶剂并洗涤其残余物。
这些化合物同样地也为本发明的目的。
然而优选于在未经先分离的情况下通过用酸处理，使式(XII)和/或(XIII)中间体反应生成化合物(I)。
在此优选使用强酸，例如含水或气态的HCL、HBr、H2SO4和CF3COOH，反应混合物的pH值通常是调至1-2，其通常是通过0.1至1当量数的酸(以化合物(I)的理论值产量计)达到。
酯(I)可借助本领域技术人员所常用的方法转化为酰胺(VIII)，例如用Houben Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)中所述的方法。
于本发明制法的另一优选方案中，化合物(I)及(VIII)的合成是以单容器反应进行，即不分离式(V)、(VI)和/或(XII)/(XIII)的中间体。
化合物(I)及(VIII)可作为中间体用于例如制备植物保护剂(特别是杀有害生物剂，例如杀虫剂)。
特别地，其适宜进一步反应生成如WO-A 98/57969、EP-A 0 580 374及DE 100 14 006.8中所述的化合物，这些文献，尤其是各申请中的式(I)化合物及实施例，由此以参考方式并入本文中。
本发明还提供制备根据WO-A 98/57969、EP-A 0 580 374及DE 10014 006.8中所述的具有杀虫活性的4-卤烷基烟酸衍生物的方法，该方法包括以如上述方式制备4-卤烷基烟酸酯，视需要皂化及进一步借助引述文献中所述的制法反应生成具杀虫活性的各种式(I)终产物。
德国专利申请案10144410.9(也即本案所主张的优先权案)的内容及所附的摘要以参考方式并入本文中。
本发明借助下列非限制性实施例加以说明实施例13-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)-2-甲基丙烯酸酯的异构体混合物将117g叔丁醇钾于700mlDMF中的溶液于氮气下先装填至容量为1升且已装设温度计、KPG搅拌器、具气泡计数器的滴液漏斗、具冷却(-10℃)贮槽的下行式冷凝器及真空连接配备的四项瓶中，并将溶液冷却至0℃，于此温度下，在30分钟内逐滴添加142g 4-氨基-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮，当添加结束后，再搅拌该溶液30分钟并随即于此温度下逐滴添加148g 3，3-二甲氧基丙酸甲酯，移除滴液漏斗并使系统中的压力缓慢地减低至20-25毫巴。
然后于30-35℃及20-25毫巴真空搅拌该混合物3-5小时，同时其低沸点的产物(甲醇、叔丁醇)在减压下分离并于贮槽中冷凝。
于0-10℃下将反应混合物加至1000g具40mlHCL(比重1.19)的冰中，并以HCL调至pH2-3；经1小时后，滤出沉淀物，以300ml冰水洗涤的并干燥其产物，获得205g(92％)呈两种立体异构体的异构体混合物型式的3-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)甲基丙烯酸酯。
实施例24-三氟甲基-3-吡啶羧酸甲酯于三颈瓶中将19g(0.1mol)3-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)-甲基丙烯酸酯溶于200ml甲醇中，并添加1g Li2CO3，于回流下加热该反应混合物6-8小时，将其冷却至30℃并添加10mlHCL水溶液。搅拌该反应混合物1小时，于减压下去除甲醇并以二乙醚萃取产物，去除溶剂并借助真空蒸馏法纯化4-三氟烟酸甲酯，获得14g(81％)沸点为80℃/18毫巴的产物。
1H NMR(CDCL3)δ9.17(s，1H)，8.97(d，1H，3J(H，H)＝5Hz)，7.71(d，1H)，4.04(s，3H)ppm。
19F NMRδ-62.4(s，CF3)ppm。
实施例34-三氟甲基-3-吡啶羧酸甲酯重复实施例2，但是以1g K2CO3代替Li2CO3，产率75％。
实施例44-三氟甲基-3-吡啶羧酸甲酯重复实施例2，但是以1g乙酸钠代替Li2CO3，产率68％。
实施例54-羟基-6-甲氧基-4-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢-3-甲基吡啶羧酸酯(R及S)异构体于氮气下，将19g(0.01mol)3-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)-2-甲基丙烯酸酯溶于三颈瓶中的200ml甲酯中，并添加2g Li2CO3。于50-60℃搅拌该反应混合物8小时，滤出沉淀物并于减压下进一步去除甲醇，借助于SiO2上的层析法(洗脱液为乙酸乙酯/庚烷)分离其两种异构体并纯化，产率88％。
异构体1产率44％熔点148-149℃1H NMR(CDCL3)(ABX自旋系统)δ1.98 dm(HA)，2J(HaHb)＝17Hz；2.68dm(HB)，3.39(s，3H，OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)，4.57 m(1H)，5.6 bs(NH)；6.33(1H，OH)；7.6d(1H，CH，3J＝7Hz)ppm。
19F NMRδ-79.3(s)ppm。
异构体2产率43％(粘稠油状物)1H NMR(CDCL3)(ABX自旋系统)δ1.97 ddkw(HA)，2J(HaHb)＝16Hz；2.53ddd(HB)3J＝5.2，3J＝1.5Hz，3.42(s，3H，OCH3)，3.71(s，3H，OCH3)，4.57dd(1H)，5.6bs(NH)；6.6(1H，OH)；7.6d(1H，CH，3J＝7Hz)ppm。
19F NMRδ-81.0(s)ppm。
此两种产物与HCL于室温下反应生成4-三氟甲基-3-甲基吡啶羧酸酯，产率95％。
实施例6(对比实施例)3-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)甲基丙烯酸酯重复实施例1，但是未采减压。
产率77％，纯度95％。
实施例73-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)甲基丙烯酸酯重复实施例1，但是采用3-甲氧基丙烯酸甲酯代替3，3-二甲氧基丙酸甲酯。
产率91％。
权利要求
1.制备式(I)的4-卤烷基烟酸酯的方法， 其中RF为(C1-C4)-卤烷基且R为(C1-C6)-烷基；其包括a)使式(II)氨基酮RF-C(O)-CH＝CH-NH2(II)于减压下与式(III)至(V)化合物进行缩合反应，(R1Z)CH＝CH-COOR (III)，(R1Z)2CH-CH2-COOR (IV)，HC≡C-COOR(V)，其中R1为(C1-C6)-烷基及Z为O、S、NR1或C(O)O，得到式(VI)和/或(VII)化合物，RF-C(O)-CH＝CH-NH-CH＝CH-COOR(VI)RF-C(O)-CH＝CH-NH-CH(ZR1)-CH2-COOR (VII)b)并使反应产物进行闭环反应。
2.如权利要求1的方法，其中于式(I)-(VII)中，R为CH3及RF为CF3。
3.如权利要求1或2的方法，其中于步骤a)中，受减低的压力范围为5至150毫巴。
4.如上述权利要求一或多项的方法，其中步骤a)是于选自下列的碱存在下进行KO-tBu及NaOMe。
5.如上述权利要求一或多项的方法，其中步骤b)是于碱金属碳酸盐及碱土金属碳酸盐的存在下进行。
6.制备4-(C1-C4)卤烷基烟酰胺(VIII)的方法， 其中RF为(C1-C4)-卤烷基，其包括使根据权利要求1至5一或多项的方法制得的式(I)的4-(C1-C4)-卤烷基烟酸酯进行氨解反应， 其中RF为(C1-C4)-卤烷基及R为(C1-C6)-烷基。
7.如权利要求1或2中式(I)的4-(C1-C4)-卤烷基烟酸酯作为杀虫剂制备的中间体。
8.式(XII)及(XIII)的中间体， 其中R为(C1-C6)-烷基；RF为(C1-C4)-卤烷基及R3为(C1-C6)-烷基。
9.如权利要求8的中间体，其中R为CH3RF为CF3及R3为CH3。
10.制备式(VI)和/或(VII)化合物的方法，RF-C(O)-CH＝CH-NH-CH＝CH-COOR (VI)RF-C(O)-CH＝CH-NH-CH(ZR1)-CH2-COOR (VII)其中RF为(C1-C4)-卤烷基，R，R1为相同或相异的(C1-C6)-烷基及Z为O、S、NR1或C(O)O，其包括使式(II)的4-氨基丁烯酮RF-C(O)-CH＝CH-NH2(II)于减压下与式(III)至(V)化合物进行缩合反应，(R1Z)CH＝CH-COOR (III)(R1Z)2CH-CH2-COOR (IV)HC≡C-COOR (V)
全文摘要
本发明涉及制备式(I)的4－卤烷基烟酸酯的方法，其中R
文档编号C07D213/80GK1553898SQ02817703
公开日2004年12月8日 申请日期2002年7月25日 优先权日2001年9月11日
发明者S·佩森诺克, S 佩森诺克 申请人:拜尔作物科学有限公司