专利名称：一种合成ve烟酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域， 具体涉及一种合成VE烟酸酯的方法。
背景技术：
VE烟酸酯即维生素E烟酸酯(英文名称为Vitamin E Nicotinate)，化学名称烟酸-3，4- 二氢-2，5，7，8-四甲基-2- (4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃_6_基酯，分子式=C35H53NO3，分子量535. 81，结构式如式I所示，CAS号16676_75_8，外观白色或微黄色蜡酯状结晶。VE烟酸酯为油溶性产品，熔点40 47°C，极易溶于丙酮，乙醚，氯仿和苯，易溶于乙醇，在水中几乎不溶。维生素E (又称生育酚)为典型的生物抗氧剂，烟酸是血管扩张剂。维生素E烟酸酯是由维生素E和烟酸通过化学合成而得到的衍生物，兼备维生素E和烟酸二者作用。VE烟酸酯直接作用于血管壁，能舒张血管并抑制胆固醇的合成，为微循环活化剂。维生素E烟酸酯在药物方面的应用已广为人知，它主要用于治疗动脉硬化、中风、酯质代谢失常、高血压、高血酯、冠状动脉供血不全和血液循环障碍性的各种疾病，同时它也是一种优良的化妆品添加剂。
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H VO结构式I维生素E烟酸酯的合成，就是利用维生素E的酚羟基和烟酸的芳香羧基发生缩合反应。反应实质是在氧原子上引入酰基的O-酯化反应。许多学者对VE烟酸酯进行了深入研究，一种是采用亲电试剂为以烟酸和烟酰氯为原料的合成工艺，其中烟酰氯的活性比烟酸高，另一种是选用酯交换法和以异植醇为原料的VE烟酸酯合成工艺。VE烟酸酯的现有合成方法主要有以下几种I、以烟酸作为原料以酸和醇为原料，在催化剂存在下，加热回流发生O-酰化反应，是最为常用的酯合成方法。使用不同的催化剂催化酸醇缩合反应，形成了一系列维生素E烟酸酯的合成工艺。日本专利JP53116380报道了使用2-氯吡啶碘酸盐作催化剂的合成工艺，采用维生素E 8. 6g和烟酸2. 6g，6g2-氯吡啶碘酸盐和O. 04mol三乙胺催化剂，在50°C反应4h，可获得10. 2g维生素E烟酸酯，收率为95. 29 % ;日本专利JP54066682报道了使用I-甲基-2-氯卩比唳甲横酸盐(l-methyl-2-chloropyridinium methylsulfate)作催化剂的合成工艺，采用12.92g生育酚和4.43g烟酸，二氯甲烷做溶剂，10. 79g I-甲基_2_氯吡啶甲磺酸盐和6. 88g三乙胺为催化剂，室温25°C反应6h，收率为93%，纯度达98% ;日本专利JP51006967报道了使用N，N_ 二环己基碳酰亚胺(DCC)作催化剂的合成工艺，采用IOOg维生素E和35g烟酸，二甲基甲酰胺为溶剂，加入58g DCC，在100°C反应8h，收率为97% ;日本专利JP50030877报道了使用离子交换树酯作催化剂的合成工艺，采用6. 5g维生素E和2. 2g烟酸，离子交换树脂AmberliteIR-120(H+type)树脂IOOg作催化剂，回流12h，收率为70. 5%。上述合成方法均较为复杂，且使用的原料价格高，产品纯度不够，不利于工业化。2、以烟酸氯作为原料酰卤与醇或酚的反应活性比羧酸强，通常把酰氯与醇生成酯的反应叫做肖登-包曼反应(Schotten-Baumann反应),该反应避免了酯化反应的可逆性,是广为应用的酯的合成方法。日本专利JP47000062报道了 β-生育酚烟酸酯的合成工艺，即将4. 5g(0. Olmol)β -生育酚溶在50mL苯中，5. 5g(0. 03mol)烟酰氯盐酸盐溶解在IOOmL苯中，室温持续搅拌 5h，可得β -生育酚烟酸酯4. 9g，收率为86. 9%。该工艺使用到一类溶剂苯，不利于工业化。美国专利US6423847报道了一种α -生育酚烟酸酯的合成工艺，将34. 6g天然α-生育酚溶于IOOmL甲苯中，13. 6g烟酰氯盐酸盐溶于V (甲苯)V (吡啶)=1 I的IOOmL混合溶剂,室温下反应过夜,然后用IOOmL甲苯和质量分数5%的碳酸氢钠水溶液稀释，继续用5%碳酸氢钠碱洗、水洗、无水硫酸钠干燥，低压蒸发，过Ikg中性氧化铝柱，V(醋酸)V(正己烷)=1 I作为流动相洗脱，浓缩，最后丙酮正己烷重结晶即可得维生素E烟酸酯)，该工艺使用吡啶作溶剂，对环境污染大，不利于工业化。3、以烟酸乙酯作为原料日本专利JP53059672报道了用酯交换法合成维生素E烟酸酯的工艺，将4.Ig维生素E醋酸酯和4. 79g烟酸乙酯溶于200mL 二甲苯中，加入催化量的甲醇钠，加热170°C，反应6h，然后经水洗、干燥、蒸馏、分子蒸馏，得12. 39g产品，收率为77. 5%，酯交换法工艺反应虽简单、但后续单元操作复杂、收率不高。4、以异植醇为原料除了以维生素E或维生素E醋酸酯为原料与亲电试剂合成维生素E烟酸酯外，Sueta还报道以异植醇为原料，通过三步反应合成维生素E烟酸酯的工艺，具体工艺为 第一步，以2，3，6-三甲基对苯二酚和烟酰氯盐酸盐为原料，三氯甲烷作反应溶剂，然后加入一定量的吡啶为催化剂，室温搅拌反应过夜，生成白色结晶，过滤即可得2，3，6_三甲基对苯二烟酸酯；第二步，用质量分数15%的氢氧化钠甲醇溶液处理2，3，6-三甲基对苯二烟酸酯，可获得1，2，6-三甲基-3-羟基苯酚烟酸酯；第三步，向1，2，6-三甲基-3-羟基苯酚烟酸酯中加入异植醇醋酸溶液，然后添加一定量的浓硫酸，在80°C下反应2h，可生成维生素E烟酸酯，收率为82%。该工艺以异植醇和2，3，6-三甲基对苯二酚为基本原料，构建维生素E母体的同时合成了维生素E烟酸酯，但工艺路线较长，并且使用了溶剂氯仿与吡啶，不利于工业化。维生素E烟酸酯是一种重要的新型微循环活化剂，因此发展了一系列维生素E烟酸酯的合成工艺，其中以烟酸与维生素E为原料合成维生素E烟酸酯的工艺最具工业竞争力，但也不难从工艺发展中看出，寻找温和高效的催化剂仍将是今后的探索目标，有待更加深入的研究。因此有必要发明一种工艺原料易得，且价格便宜，具有高转化率、高选择性、原料易得、辅助原料易回收套用、三废污染较少个环境友好的且适合工业生产的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种收率高、产品质量好、环境友好、成本低的合成VE烟酸酯的方法。羧酸的酰氯化有较多的方法，可采用氯化亚砜、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷等中的一种进行酰氯化。氯化亚砜、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷都具有强烈的腐蚀性，在实际生产中存在很多问题。三光气(Triphosgene),又名固体光气，化学名为双(三氯甲基)碳酸酯(Bis-(trichloromethyl) carbonate,简称 BTC),分子式为 C3Cl6O3,是一种稳定的固体化合物。BTC室温下稳定，表面蒸气压极低，热稳定性高，即使在蒸馏温度(206°C )，亦仅有少量分解。因此在储存、运输及使用过程中极为安全。BTC与作用物的反应通常是在活化亲核剂(Nu)-三乙胺、吡啶或二甲基甲酰胺等存在下进行。ImolBTC起着3mol光气的作用。正 是基于这一机理.近十几年来其应用领域及应用市场迅速上升。在国外，BTC广泛用于医药、农药、染料、颜料及选种高分子材料的合成生产。三光气有着“实验室和工业金矿”的美誉，几乎可在光气所有的反应中实现替代。BTC作为光气的替代品，不但毒性低，使用安全方便.而且反应条件温和.计量准确，选择性好，收率高。本发明发现以烟酸和生育酚为原料，采用三光气对烟酸进行酰氯化，在反应条件温和的前提下能够一锅法合成VE烟酸酯。一种合成VE烟酸酯的方法，包括步骤将烟酸加入到有机溶剂中，加入三光气和生育酚，滴加三乙胺，滴加完后继续反应完全，然后加水洗涤，分出有机溶剂相，有机溶剂相经碳酸氢钠水溶液洗涤，减压回收有机溶剂，得到粗产品，粗产品经精制得到VE烟酸酯。本发明反应过程如下
权利要求
1.一种合成VE烟酸酯的方法，包括步骤 将烟酸加入到有机溶剂中，加入三光气和生育酚，滴加三乙胺，滴加完后继续反应完全，然后加水洗涤，分出有机溶剂相，有机溶剂相经碳酸氢钠水溶液洗涤，减压回收有机溶齐U，得到粗产品，粗产品经精制得到VE烟酸酯。
2.根据权利要求I所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯或二氯甲烷。
3.根据权利要求I所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，所述的生育酚、烟酸、三光气、三乙胺的摩尔比为I : I 3 O. 33 I : I 6。
4.根据权利要求3所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，所述的生育酚、烟酸、三光气、三乙胺的摩尔比为I : I. I I. 5 O. 37 O. 5 2. 2 4. 5。
5.根据权利要求I所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，滴加三乙胺的过程中，反应液温度控制在_5°C 20°C。
6.根据权利要求5所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，滴加三乙胺的过程中，反应液温度控制在_5°C 10°C。
7.根据权利要求I所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，滴加完后继续反应的反应温度与滴加三乙胺的过程中的温度相同。
8.根据权利要求I所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，滴加完后继续反应的时间为4小时 6小时。
9.根据权利要求I所述的合成VE烟酸酯的方法，其特征在于，粗产品精制所用的溶剂为无水乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种合成VE烟酸酯的方法，包括步骤将烟酸加入到有机溶剂中，加入三光气和生育酚，滴加三乙胺，滴加完后继续反应完全，然后加水洗涤，分出有机溶剂相，有机溶剂相经碳酸氢钠水溶液洗涤，减压回收有机溶剂，得到粗产品，粗产品经精制得到VE烟酸酯。该方法粗品收率可以达到95％左右，综合纯品收率可达90％以上。同时，该方法操作简单，且使用的溶剂均可回收套用，也便于回收，该方法原料易得，且价格便宜，三废排放比较少，是一个较好的环境友好生产方法，具有高转化率、高选择性、原料易得、辅助原料易回收套用、三废污染较少和适合工业生产的特点。
文档编号C07D405/12GK102816153SQ20121032836
公开日2012年12月12日 申请日期2012年9月7日 优先权日2012年9月7日
发明者杨和军, 李洪武, 张小兵, 许永平 申请人:浙江新赛科药业有限公司