专利名称：一类嘌呤衍生物的制备方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类嘌呤衍生物的制备方法及其中间体。
背景技术：
乙型肝炎是一种乙型肝炎病毒(HBV)感染人猿类包括人类的肝脏，并且引起肝脏炎症的传染性疾病。该疾病最初被认为是“血清肝炎”，现已在亚洲和非洲广泛流行，并在中国部分地区流行，乙肝病毒的传播途径主要是接触血液或含有血液的体液。急性乙型肝炎会引起肝脏发炎、呕吐、黄疸等症状；而慢性乙型肝炎，最终可能导致肝硬化和肝癌，其中肝癌是对化学疗法感应很低的致命性疾病。目前，世界上大约有三分之一的人口，超过20亿人，已经感染了乙肝病毒，其中包括3. 5亿慢性乙型肝炎病毒携带者。
乙肝病毒是最小的包膜性动物病毒之一，粒子直径为42nm，属于嗜肝病毒。乙肝病毒由一个外封和一个二十面体脂质核衣壳蛋白的核心组成。其中，夕卜封中包含的嵌入式病毒蛋白涉及到病毒接触，进而进入易感细胞；核衣壳包裹着病毒DNA和DNA聚合酶，具有与逆转录病毒类似的逆转录酶活性。恩替卡韦，即一水合2-氨基-9- [ (IS，3R，4S) -4-羟基-3-(羟基甲基)-2-亚甲基环戊烷基]-6，9- 二甲基-3氢-嘌呤-6-酮，是一种核苷类似物，能够在病毒的复制过程中抑制反转录、DNA复制和转录，是目前用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物之一。Zahler在专利U. S. Pat. No. 5，206，244中报导了恩替卡韦及其作为抗病毒药物的作用。Zhou等人在专利US2009/014358中、Bisacchi等人在专利WO 98/09964中以及Pendri等人在专利W02004/052310和US20040192912中公开了恩替卡韦制备工艺的改进。Colonno等人在专利WO 01/64221中公开了一些含低剂量恩替卡韦的组合物用于日常治疗乙肝感染和/或并发感染的实例。目前恩替卡韦的生产以非手性物质为起始原料(如专利W02004/052310中所例举)，由于需要进行手性拆分，降低了原料的利用效率，增加了生产成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中恩替卡韦类药物的制备以非手性化合物为原料，需要进行手性拆分，操作繁琐、合成效率低、成本高的缺陷，而提供了一类嘌呤衍生物的制备方法。该方法原料廉价易的、制备方法简便、高效，适于工业化生产。因此，本发明涉及一类如式IV所示的嘌呤衍生物的制备方法，其包含下列步骤有机溶剂中，在碱、钯催化剂的作用下，将化合物II与化合物III进行偶联反应，即可。
权利要求
1.一类如式IV所示的嘌呤衍生物的制备方法，其包含下列步骤有机溶剂中，在碱、钯催化剂的作用下，将化合物II与化合物III进行偶联反应，即可；
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的R1为H或苄基；所述的R2为H或苄基；所述的R3为F、Cl、Br、I或OH ;所述的R4为H。
3.如权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙醚中的一种或多种。
4.如权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的碱为三乙胺、正丁基锂、碳酸钾和叔丁醇钾中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物II摩尔量的O. f 10倍。
5.如权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的钯催化剂为四(三苯基膦)钯(O)、醋酸钯(II )和二(三苯基膦)氯化钯(II )中的一种或多种；所述的钯催化剂的用量为化合物II摩尔量的O. 001% 100%。
6.如权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的化合物III的用量为化合物II摩尔量的O.广3倍。
7.如权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为-2(T18(TC；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
8.如权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的化合物II由下述任一方法制得 (I)当R2为R2a时，化合物II由下述任一方法制得(i)有机溶剂中，在碱的存在下，将R2为H时的化合物II与R2aOTf、R2aCl或R2aBr进行反应，即可，其中，OTf为三氟甲磺酰氧基；或者，(ii)有机溶剂中，在酸的存在下，将R2为H时的化合物II与R2aC(NH) CCl3或I-甲基-2-R2a基吡啶盐进行反应，即可；
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的方法(I)中，方法(i)所述的碱的用量为R2为H时的化合物II的摩尔量的O. 5^100倍；方法(i)所述的R2aOTf、R2aCl或R2aBr的用量为R2为H时的化合物II的摩尔量的O. 5^100倍；方法(i)所述的反应的温度为-78 100°C ;方法(i)所述的反应的时间以检测反应完成为止； 所述的方法(I)中，方法(ii)所述的酸为甲磺酸、对甲基苯磺酸和盐酸中的一种或多种；方法(ii)所述的酸的用量为R2为H时的化合物II的摩尔量的O. 5 30倍；方法(ii)所述的R2aC(NH)CCl3或I-甲基-2-R2a基吡啶盐的用量为R2为H时的化合物II的摩尔量的O. 5^100倍；方法(ii)所述的反应的温度为-2(Tl80°C ;方法(ii)所述的反应的时间以检测反应完成为止； 所述的方法(2)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯和二甲亚砜中的一种或多种；所述的钛试剂为二氯二茂钛(IV)、一氯二茂钛(III)、四异丙氧基钛(IV)和四氯化钛(IV)中的一种或多种；所述的钛试剂的用量为化合物V摩尔量的O. OOOflO倍；所述的还原性金属为锌、铁和镁中的一种或多种；所述的还原性金属的用量为化合物V摩尔量的O. 8^100倍；所述的反应的温度为-5(Tl80°C;所述的反应的时间以检测反应完成为止。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于方法(2)所述的反应在质子化的铵盐存在下进行，所述的质子化的铵盐为2，4，6-三甲基吡啶盐酸盐、2，6- 二甲基吡啶盐酸盐、吡啶盐酸盐，三乙胺盐酸盐和氯化铵中的一种或多种；所述的质子化的铵盐的用量为化合物V摩尔量的O. 8 100倍。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的化合物V由下述任一方法制得 (1)有机溶剂中，在过氧化物的作用下，将化合物VI进行环氧化反应，即可； (2)有机溶剂中，在手性催化剂和过氧化物的存在下，将化合物VI进行环氧化反应，即可； (3)有机溶剂中，在手性催化剂、过氧化物和无机碱的存在下，将化合物VI进行环氧化反应’即可； 或(4)有机溶剂中，在过氧化物和无机碱的存在下，将化合物VI进行环氧化反应，SP可；
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于 方法(I)中所述的有机溶剂为二氯甲烷和/或氯仿；方法(I)中所述的过氧化物为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸和过氧化叔丁醇中的一种或多种；方法(I)中所述的过氧化物的用量为化合物VI摩尔量的O. 5^100倍；方法(I)中所述的反应的温度为-2(T80°C;方法(I)中所述的反应的时间以检测反应完成为止； 方法(2)中所述的有机溶剂为二氯甲烷和/或氯仿；方法(2)中所述的过氧化物为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸和过氧化叔丁醇中的一种或多种；方法(2)中所述的过氧化物的用量为化合物VI摩尔量的O. 5^100倍；方法(2)中所述的手性催化剂为四异丙氧基钛(IV)和酒石酸二乙酯催化体系；方法(2)中所述的手性催化剂的用量为化合物VI摩尔量的O. 01°/Γ100% ;方法(2)中所述的反应的温度为-2(T80°C;方法(2)中所述的反应的时间以检测反应完成为止； 方法(3)中所述的有机溶剂为二氯甲烷和/或氯仿；方法(3)中所述的过氧化物为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸和过氧化叔丁醇中的一种或多种；方法(3)中所述的过氧化物的用量为化合物VI摩尔量的O. 5 100倍；方法(3)中所述的手性催化剂为四异丙氧基钛(IV)和酒石酸二乙酯催化体系；方法(3)中所述的手性催化剂的用量为化合物VI摩尔量的O. 01°/Γ100% ;方法(3)中所述的无机碱为碳酸氢钠和/或磷酸一氢钠；方法(3)中所述的无机碱的用量为化合物VI摩尔量的O. 5^100倍；方法(3)中所述的反应的温度为-2(T80°C ；方法(3)中所述的反应的时间以检测反应完成为止； 方法(4)中所述的有机溶剂为二氯甲烷和/或氯仿；方法(4)中所述的过氧化物为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸和过氧化叔丁醇中的一种或多种；方法(4)中所述的过氧化物的用量为化合物VI摩尔量的O. 5^100倍；方法(4)中所述的无机碱为碳酸氢钠和/或磷酸一氢钠；方法(4)中所述的无机碱的用量为化合物VI摩尔量的O. 5^100倍；方法(4)中所述的反应的温度为-2(T80°C ;方法(4)中所述的反应的时间以检测反应完成为止。
13.如权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于所述的化合物VI由下述任一方法制得 (I)当R5为R5a时，化合物VI由下述任一方法制得(i)有机溶剂中，在碱的存在下，将R5为H时的化合物VI与R5aOTf、R5aCl或R5aBr反应，即可；或者，(ii)有机溶剂中，在酸的存在下，将R5为H时的化合物VI与R5aC(NH)CCl3或I-甲基-2-R5a基吡啶盐反应，即可；
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于 方法(I)中，方法(i)所述的碱的用量为R5为H时的化合物VI的摩尔量的O. 5^100倍；方法(i)所述的R5aOTf、R5aCl或R5aBr的用量为R5为H时的化合物VI的摩尔量的O. 5 100倍；方法(i)所述的反应的温度为-78 100°C ;方法(i)所述的反应的时间以检测反应完成为止； 方法(I)中，方法(ii)所述的酸为甲磺酸、对甲基苯磺酸和盐酸中的一种或多种；方法(ii)所述的酸的用量为R5为H时的化合物VI的摩尔量的O. 5^30倍；方法(ii)所述的R5aC (NH) CCl3或I-甲基-2-R5a基吡啶盐的用量为R5为H时的化合物VI的摩尔量的O. 5^100倍；方法(ii)所述的反应的温度为-2(T18(TC ;方法(ii)所述的反应的时间以检测反应完成为止； 方法(2)中，方法(i)所述的^^^^的用量为化合物Vn摩尔量的O. 5 10倍；方法(i)所述的反应的温度为-78 180°C ;方法(i)所述的反应的时间以检测反应完成为止； 方法(2)中，方法(ii)所述的亲核加成反应的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的一种或多种；方法(ii)所述的亲核加成反应中Me3SiC=C9、珠沒巧孑或、^1^丄C的用量为化合物现摩尔量的O. 5 10倍；方法GD所述的亲核加成反应的温度为-78 80°C;方法(ii)所述的亲核加成反应的时间以检测反应完成为止；方法(ii)所述的脱除硅保护基的反应包括下列步骤方法(a)，将化合物VT在质子溶剂中、在无机碱的存在下进行反应，即可；或者，方法(b)，溶剂中，将化合物VT与含氟离子的试剂进行反应，即可。
15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于 方法(2)中，方法(i )所述的反应在手性催化剂存在下进行，所述的手性催化剂为四异丙氧基钛和S-联萘酚或其衍生物催化体系、三氟甲磺酸锌和N-甲基麻黄碱或其衍生物催化体系，或三氟甲磺酸锌和(IR, 2R)-3-叔丁氧基-2- 二甲氨基-I-苯基丙基-I-醇催化体系；所述的手性催化剂的用量为化合物VII摩尔量的O. 00Γ3倍； 方法(2)中，方法(ii)所述的亲核加成反应在手性催化剂存在下进行，所述的手性催化剂为四异丙氧基钛和S-联萘酚或其衍生物催化体系、三氟甲磺酸锌和N-甲基麻黄碱或其衍生物催化体系，或三氟甲磺酸锌和(IR, 2R) -3-叔丁氧基-2- 二甲氨基-I-苯基丙基-I-醇催化体系；所述的手性催化剂的用量为化合物VII摩尔量的O. 19Γ100%。
16.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于 方法(2)中，方法(i)所述的He=cP由乙炔在有机溶剂中与碱反应制得；其中，所述的碱为三乙胺、乙基溴化镁、二乙基锌和正丁基锂中的一种或多种；所述的碱的用量为乙炔摩尔量的O. 5^10倍；所述的反应的温度为-78 100°C ；方法(2)中，方法(ii)所述的Me3SiocP、Et3SiC=C0或分力丨」由
17.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于方法(ii)所述的脱除硅保护基的反应中，方法(a)所述的质子溶剂为甲醇、乙醇和水中的一种或多种；方法(a)所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种；方法(a)所述的无机碱的用量为化合物VT摩尔量的O. Γ10倍；方法(a)所述的反应的温度为-2(Tl00°C ;方法(a)所述的反应的时间以检测反应完成为止；方法(b)所述的含氟离子的试剂为氟化钾、四丁基氟化铵和四甲基氟化铵中的一种或多种；方法(b)所述的含氟离子的试剂的用量为化合物VT摩尔量的O.8^100倍；方法(b)所述的反应的温度为-78 100°C ;方法(b)所述的反应的时间以检测反应完成为止。
18.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的化合物VII由下述方法制得将化合物珊进行氧化反应即可；
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于所述的氧化反应为Swern氧化反应、Corey-Kim氧化反应、Dess-Martin氧化反应或用次氯酸钠和2，2，6，6-四甲基哌唳氧化物组合进行氧化反应。
20.如权利要求18或19所述的制备方法，其特征在于当R1为CH2R8时，所述的化合物VDI由下述任一方法制得 (I)有机溶剂中，将化合物X与还原剂进行反应，即可； 或(2)有机溶剂中，在路易斯酸的存在下，将化合物X与还原剂进行反应，即可；
21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于 方法(I)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯和正己烷中的一种或多种；方法(I)中所述的还原剂为二异丁基氢化铝和/或氢化铝锂；方法(I)中所述的还原剂的用量为化合物X摩尔量的O. 5^100倍；方法(I)中所述的反应的温度为-78 180°c ;方法(I)中所述的反应的时间以检测反应完成为止； 方法(2)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯和正己烷中的一种或多种；方法(2)中所述的还原剂为二异丁基氢化铝和/或氢化铝锂；方法(2)中所述的还原剂的用量为化合物X摩尔量的O. 5^100倍；方法(2)中所述的路易斯酸为三氯化铝、氯化锂和三氟化硼中的一种或多种；方法(2)中所述的路易斯酸的用量为化合物X摩尔量的O. 5 100倍；方法(2)中所述的反应的温度为-78 180°C ;方法(2)中所述的反应的时间以检测反应完成为止。
22.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于所述的化合物X由下述方法制得非质子溶剂中，将化合物X’与CH2=PPh3或Tebbe试剂进行反应，即可；
23.如权利要求22所述的制备方法，其特征在于所述的非质子溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种；所述的CH2=PPh3或Tebbe试剂的用量为化合物X ’摩尔量的O. 5^100倍；所述的反应的温度为-6(Tl80°C;所述的反应的时间以检测反应完成为止。
24.如权利要求22或23所述的制备方法，其特征在于所述的化合物X’由下述方法制得将化合物XI进行氧化反应，即可；
25.如权利要求24所述的制备方法，其特征在于所述的氧化反应为Swern氧化反应、Corey-Kim氧化反应、Dess-Martin氧化反应或用次氯酸钠/2，2，6，6-四甲基哌唳氧化物组合进行氧化反应。
26.如权利要求24所述的制备方法，其特征在于所述的化合物XI由下述方法制得非质子溶剂中，在酸的存在下，将化合物XI’与R8CHO进行反应，即可；
27.如权利要求26所述的制备方法，其特征在于所述的非质子溶剂为苯、甲苯、二甲苯和正己烷中的一种或多种；所述的R8CHO的用量为化合物XI’摩尔量的O. 5^100倍；所述的酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、吡啶对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸中的一种或多种；所述的酸的用量为化合物XI’摩尔量的O. OOOf 2倍；所述的反应的温度为0 180°C;所述的反应的时间以检测反应完成为止。
28.如式V或VI所示的制备如权利要求I或2所述的式IV化合物的中间体化合物；
全文摘要
本发明公开了一类嘌呤衍生物的制备方法及其中间体。该制备方法包括如下步骤有机溶剂中，在碱、钯催化剂的作用下，将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ进行偶联反应，即可。与现有技术相比，本发明的制备方法原料廉价易的、制备方法简便、高效，适于工业化生产，为恩替卡韦类药物的合成提供了一条新的途径。
文档编号C07D473/18GK102863444SQ20121032816
公开日2013年1月9日 申请日期2012年9月6日 优先权日2012年9月6日
发明者应律, 王喆 申请人:上海长森药业有限公司