专利名称：用于治疗异常细胞生长的喹唑啉衍生物的制作方法
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本发明的背景本发明涉及可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，如癌的小分子。本发明还涉及一种在治疗哺乳动物，尤其人的异常细胞生长时使用这些小分子的方法，并涉及包含这些化合物的药物组合物。本发明进一步涉及相对其同源家族成员erbB1酪氨酸激酶受体而言对erbB2酪氨酸激酶受体有效的和高度选择性的小分子。
已知的是，细胞可通过一部分其DNA转化成肿瘤基因(即，在激活时导致形成恶性肿瘤细胞的基因)而变得癌性。许多肿瘤基因编码能够造成细胞转化的异常酪氨酸激酶蛋白质。或者，正常原致瘤性酪氨酸激酶的过量表达也可导致增殖紊乱，有时导致恶性表型。
受体酪氨酸激酶是跨细胞膜和具有生长因子如上皮生长因子的细胞外结合区，跨膜区，和用作激酶以磷酰化蛋白质中的特定酪氨酸残基和因此影响细胞增殖的细胞内部分的酶。受体酪氨酸激酶包括c-erbB-2(也称作erbB2或HER2)，c-met，tie-2，PDGFr，FGFr，VEGFR和EGFR(也称作erbB1或HER1)。已知的是，这些激酶通常在常见人类癌症如乳腺癌，胃肠癌如结肠，直肠或胃癌，白血病，卵巢，支气管或胰腺癌中被异常表达。更尤其，还已经发现，具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在许多人类癌如脑，肺，鳞状上皮细胞，膀胱，胃，乳腺，头和颈，食道，妇科和甲状腺肿瘤中被突变和/或过量表达。
因此已经认识到，受体酪氨酸激酶的抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，erbstatin(一种酪氨酸激酶抑制剂)选择性地减弱无胸腺裸鼠中移植的表达上皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)的人乳腺癌的生长，但不影响不表达EGF受体的另一癌的生长。因此，本发明的化合物是某些受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂，可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，尤其是癌。
欧洲专利出版物，即EP 0 566 226 A1(1993年10月20日出版)，EP 0602 851 A1(1994年6月22日出版)，EP 0 635 507 A1(1995年1月25日出版)，EP 0 635 498 A1(1995年1月25日出版)，和EP 0 520 722 A1(1992年12月30日出版)涉及具有源自其酪氨酸激酶抑制性能的抗癌性能的某些双环衍生物，尤其是喹唑啉衍生物。另外，世界专利申请WO92/20642(1992年11月26日出版)涉及可用于抑制异常细胞增生的作为酪氨酸激酶抑制剂的某些二-单和双环芳基和杂芳基化合物。世界专利申请WO 96/16960(1996年6月6日出版)，WO 96/09294(1996年3月28日出版)，WO 97/30034(1997年8月21日出版)，WO 98/02434(1998年1月22日出版)，WO 98/02437(1998年1月22日出版)，和WO 98/02438(1998年1月22日出版)也涉及可用于相同目的的作为酪氨酸激酶抑制剂的取代的双环杂芳族衍生物。涉及抗癌化合物的其它专利申请是美国专利申请号09/488,350(2000年1月20日递交)和09/488,378(2000年1月20日递交)，两者在此作为参考完全并入本发明。
已经仔细地研究特殊酪氨酸激酶受体。例如，EGFR家族由称作EGFR(erbB1)，erbB2(HER2)，erbB3(HER3)和erbB4(HER4)的四种密切相关的受体组成。还已发现，erbB2受体在人乳腺癌和卵巢癌中被过量表达(Slamon等人，科学，Vol.244，页数707--712，1989)。erbB2受体还在许多其它癌，如前列腺癌(Lyne等人，美国癌症研究协会的会议录，Vol.37，页数243，1996)和胃癌(Yonemura等人，癌症研究，Vol.51，页数1034，1991)中被高度表达。另外，研究发现，引入erbB2基因的转基因小鼠出现乳腺癌(Guyre等人，国家科学院的会议录，USA，Vol.89，页数10578-10582，1992)。
下表给出了具有过量表达的HER2的患者的百分数。注意，过量表达率是取决于所用方法和标准的变量。以下参考文献在此作为参考完全并入本申请(i)S.Scholl，等人，在其它肿瘤类型中靶向HER2，肿瘤学年刊，12 Suppl.1，S81S87，2001；(ii)Koeppen HK，等人，HER2/neu在实体瘤中的过量表达免疫组织化学研究，组织病理学，2001，Feb；38(2)96-104；和(iii)Osman I，等人，临床癌症研究，2001，Sep；7(9)2643-7.
在开发小分子选择性erbB2抑制剂时遇到的一个挑战在于，erbB2受体和其家族成员EGFR是高度同源的。已经发现，抑制剂对特定靶向家族成员缺乏特异性导致临床试验中的不利结果。尤其是，在使用作为泛erbB抑制剂的化合物，即，抑制EGFR家族所有成员的化合物的临床试验中。例如，在使用泛erbB受体抑制剂(CI-1033和EKB-569)的临床试验中，出现皮疹形式的皮肤毒性。据信皮疹是由于被研究的小分子抑制erbB1受体酪氨酸激酶，导致不利的结果。该理论受以下事实的支持相同种类的皮肤毒性在作为选择性erbB1受体抑制剂的化合物的临床试验中观察到。例如，该不利结果在使用Pfizer的小分子erbB1(EGFR)抑制剂CP-358,774(现称作OSI-774或TarcevaTM)和AstraZeneca的小分子EGFR抑制剂ZD1839(IrressaTM)的临床研究过程中观察到。其它化合物如PKI-166(一种来自Novartis的erbB1抑制剂)也已被报道能够在其第一期临床试验中产生类似皮肤毒性(第二国际抗癌药物发现&研制高峰会议2001，Princeton NJ)。另外，在对Imclone′s特制抗erbB1单克隆抗体C-225的研究中，报道了类似皮疹(第二国际抗癌药物发现&研制高峰会议2001，Princeton NJ)。根据Tarceva，Iressa，PKI-166，和单克隆抗体之间的结构区别，本领域现在相信，erbB1受体酪氨酸激酶的抑制剂可能是在显著百分数的临床使用这些试剂的患者中所看到的皮肤毒性的起因。相反，在用于erbB2受体酪氨酸激酶的Genentech(South SanFrancisco，CA)的特制单克隆抗体HERCEPTINTm的临床试验中，没有观察到皮疹。因此，小分子辩别erbB2和erbB1受体的能力可最小化或消除在临床试验中所观察到的不利结果的出现。这在本领域是一个明显进步。皮疹的毁容性质可导致化学治疗时不好的适应性。
尽管Herceptin提供了一种使用避免该erbB1相关皮肤毒性的试剂治疗需要erbB2相关治疗的患者的方式，但该试剂存在明显缺陷，这限制其用途和一般适用性。Herceptin携带与心肌病和包括过敏症在内的过敏性反应有关的″黑匣子″警告。这些随后的事件与Herceptin是一种抗体有关。
因此迫切需要可用于治疗erbB2-相关疾病的药物相关剂，它避免了在单克隆抗体如Herceptin时所看到的erbB1相关皮肤毒性和过敏性反应。另外，选择性erbB2可用于治疗其中erbB2受体被过量表达的疾病，如乳腺癌和卵巢癌。
Gazit等人在药物化学杂志(1991，vol.，34，页数1896-1907)提出许多被发现能够辩别erbB1受体酪氨酸激酶和erbB2受体酪氨酸激酶的tyrphostins。但Gazit等人所提及的绝大多数化合物对erbB1受体(相对erbB2受体)是选择性的。另外，Gazit所确定的化合物对于erbB1或erbB2受体不特别有效。近年来，WO 00/44728(2000年8月3日出版)和WO01/77107(2001年10月18日出版)提及可用作生长因子受体酪氨酸激酶(尤其HER2)抑制剂的化合物。非常需要具有相对erbB家族的其它成员，尤其是erbB1能够选择性地抑制erbB2的小分子erbB2抑制剂。本发明的发明人现提供小分子，它们是相对erbB1受体酪氨酸激酶而言erbB2受体酪氨酸激酶的有效和高度选择性的抑制剂。
本发明的概述本发明涉及小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂对erbB2相对于erbB1的选择性的范围是50-1500。在本发明的一个优选实施方案中，erbB2抑制剂对erbB2相对于erbB1的选择性的范围是60-1200。在本发明的一个更优选实施方案中，erbB2抑制剂对erbB2相对于erbB1的选择性的范围是80-1000。在本发明的一个甚至更优选实施方案中，erbB2抑制剂对erbB2相对于erbB1的选择性的范围是90-500。在本发明的最优选实施方案中，erbB2抑制剂对erbB2相对于erbB1的选择性的范围是100-300。在本发明的最优选实施方案中，erbB2抑制剂对erbB2相对于erbB1的选择性的范围是110-200。
在本发明另一特定实施方案中，erbB2抑制剂具有低于约100nM的IC50。在本发明更优选的实施方案中，erbB2抑制剂具有低于约50nM的IC50。
在本发明的一个优选的实施方案中，小分子erbB2抑制剂选自N-{3-[4-(5-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基}-2-氧代-丙酰胺E-环丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺2-甲氧基-N-(3-{4-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺E-环丙烷羧酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺E-5-甲基-异噁唑-3-羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸甲基酯3-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺
1-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲E-环丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺1-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸甲基酯3-甲基-异噁唑-5-羧酸(3-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基)-酰胺，和前述化合物的药物可接受的盐，前药和溶剂化物。
在本发明更优选的实施方案中，erbB2抑制剂选自E-环丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-5-甲基-异噁唑-3-羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸甲基酯3-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺3-甲基-异噁唑-5-羧酸(3-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基)-酰胺，和前述化合物的药物可接受的盐，前药和溶剂化物。
在本发明最优选的实施方案中，erbB2抑制剂选自E-环丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸甲基酯和前述化合物的药物可接受的盐，前药和溶剂化物。
本发明还涉及小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂具有对erbB2相对于erbB1的选择性的范围50-1500和在用治疗有效量的所述erbB2抑制剂治疗的患者中抑制过量表达erbB2受体的肿瘤细胞的生长。
在本发明的另一个实施方案中，erbB2抑制剂具有对erbB2相对于erbB1的选择性的范围60-1200和在用治疗有效量的所述erbB2抑制剂治疗的患者中抑制过量表达erbB2受体的肿瘤细胞的生长。
在本发明的另一个实施方案中，erbB2抑制剂具有对erbB2相对于erbB1的选择性的范围80-1000和在用治疗有效量的所述erbB2抑制剂治疗的患者中抑制过量表达erbB2受体的肿瘤细胞的生长。
在本发明的另一个实施方案中，erbB2抑制剂具有对erbB2相对于erbB1的选择性的范围90-500和在用治疗有效量的所述erbB2抑制剂治疗的患者中抑制过量表达erbB2受体的肿瘤细胞的生长。
在本发明更优选的实施方案中，erbB2抑制剂具有对erbB2相对于erbB1的选择性的范围100-300和在用治疗有效量的所述erbB2抑制剂治疗的患者中抑制过量表达erbB2受体的肿瘤细胞的生长。
在本发明最优选的实施方案中，erbB2抑制剂具有对erbB2相对于erbB1的选择性的范围110-200和在用治疗有效量的所述erbB2抑制剂治疗的患者中抑制过量表达erbB2受体的肿瘤细胞的生长。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂具有对erbB2相对于erbB1的选择性的范围50-1500。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂具有对erbB2相对于erbB1的选择性的范围60-1200。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂具有对erbB2相对于erbB1的选择性的范围80-1000。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂具有对erbB2相对于erbB1的选择性的范围90-500。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂具有对erbB2相对于erbB1的选择性的范围100-300。
在最优选的实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂具有对erbB2相对于erbB1的选择性的范围110-200。
本发明进一步涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的相对于erbB1而言对erbB2有选择性的erbB2抑制剂化合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，异常细胞生长是癌。
在本发明的一个实施方案中，癌选自肺癌，非小细胞肺(non smallcell lung，NSCL)，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈的癌，皮肤或眼内黑素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛区癌，胃癌(stomach cancer)，胃癌(gastric cancer)，结肠癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，霍奇金病，食管癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，膀胱癌症，肾或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统(CNS)肿瘤，直肠结肠瘤(CRC)原发性CNS淋巴瘤，脊轴肿瘤(spinal axis tumors)，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，或一个或多个前述癌的组合。
在优选的实施方案本发明，癌选自乳腺癌，结肠癌，卵巢癌，非小细胞肺(NSCL)癌，结肠直肠癌(CRC)，前列腺癌，膀胱癌，肾癌，胃癌，子宫内膜癌，头和颈癌，和食管癌。
在本发明更优选的实施方案中，癌症选自肾细胞癌，胃癌，结肠癌，乳腺癌，和卵巢癌。
在更优选的实施方案中，所述癌症选自结肠癌，乳腺癌或卵巢癌。
本发明的另一实施方案涉及一种用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂相对于erbB1而言对erbB2是选择性的，并结合供给选自有丝分裂抑制剂，烷基化剂，抗代谢物，嵌入抗生素，生长因子抑制剂，放射物(radiation)，细胞周期抑制剂，酶类，拓扑异构酶抑制剂，生物反应调节物，抗体，细胞毒素，抗激素，和抗雄激素物质的抗肿瘤剂。
本发明的一个优选实施方案涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给与细胞毒素相结合的有效地治疗异常细胞生长的量的erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂相对于erbB1而言对erbB2是选择性的。
在本发明的一个优选实施方案中，细胞毒性是Taxol(紫杉醇(paclitaxel))。
本发明进一步涉及一种用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的权利要求1的化合物，并结合供给选自环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，吉西他滨，长春碱，长春新碱，柔红霉素，多柔比星，表柔比星，他莫昔芬，甲泼尼龙，顺铂，卡铂，CPT-11，吉西他滨，紫杉醇，和docetaxel的化合物。
在一种优选的实施方案，本发明涉及一种用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的权利要求1的化合物以及选自他莫昔芬，顺铂，卡铂，紫杉醇和docetaxel的化合物。
本发明进一步涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的药物组合物，其中包含有效地治疗异常细胞生长的量的相对于erbB1而言对erbB2有选择性的erbB2抑制剂，和药物可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂具有通过体外细胞分析而测定的对erbB2相对于erbB1的选择性的范围50-1500。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂具有通过体外细胞分析而测定的对erbB2相对于erbB1的选择性的范围60-1200。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂具有通过体外细胞分析而测定的对erbB2相对于erbB1的选择性的范围80-1000。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂具有通过体外细胞分析而测定的对erbB2相对于erbB1的选择性的范围90-500。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂具有通过体外细胞分析而测定的对erbB2相对于erbB1的选择性的范围100-300。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂具有通过体外细胞分析而测定的对erbB2相对于erbB1的选择性的范围110-200。
本发明还涉及一种用于治疗包括人在内的哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的定义如上的erbB2抑制剂，或其药物可接受的盐，溶剂化物或前药。在该方法的一个实施方案中，异常细胞生长是癌，包括(但不限于)非小细胞肺(NSCL)癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈的癌，皮肤上或眼内黑素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛区癌，胃癌，胃癌，结肠癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，霍奇金病，食管癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统(CNS)肿瘤，原发性CNS淋巴瘤，脊轴肿瘤，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，或一个或多个前述癌的组合。
在所述方法的另一实施方案中，所述异常细胞生长是良性增殖性疾病，包括，但不限于，银屑癣，良性前列腺肥大或再狭窄。
本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗异常细胞生长的量的定义如上的erbB2抑制剂，或其药物可接受的盐，溶剂化物或前药，并结合供给选自有丝分裂抑制剂，烷基化剂，抗代谢物，嵌入抗生素，生长因子抑制剂，细胞周期抑制剂，酶类，拓扑异构酶抑制剂，生物反应调节物，抗体，细胞毒素，抗激素，和抗雄激素物质的抗肿瘤剂。
本发明还涉及一种用于治疗包括人在内的哺乳动物的异常细胞生长的药物组合物，其中包含有效地治疗异常细胞生长的量的定义如上的erbB2抑制剂，或其药物可接受的盐，溶剂化物或前药，和药物可接受的载体。在所述组合物的一个实施方案中，所述异常细胞生长是癌，包括(但不限于)肺癌，非小细胞肺(NSCL)，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈的癌，皮肤或眼内黑素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛区癌，胃癌，胃癌，结肠癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，霍奇金病，食管癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统(CNS)肿瘤，原发性CNS淋巴瘤，脊轴肿瘤，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，或一个或多个前述癌的组合。在所述药物组合物的另一实施方案中，所述异常细胞生长是良性增殖性疾病，包括，但不限于，银屑癣，良性前列腺肥大或再狭窄。
本发明还涉及一种用于治疗包括人在内的哺乳动物的异常细胞生长的药物组合物，其中包含有效地治疗异常细胞生长的量的定义如上的erbB2抑制剂，或其药物可接受的盐，溶剂化物或前药，并结合有药物可接受的载体和选自有丝分裂抑制剂，烷基化剂，抗代谢物，嵌入抗生素，生长因子抑制剂，细胞周期抑制剂，酶类，拓扑异构酶抑制剂，生物反应调节物，抗激素，和抗雄激素物质的抗肿瘤剂。
本发明还涉及一种用于治疗具有特征在于过量表达erbB2的癌的哺乳动物的方法，包括向该哺乳动物供给有效地治疗特征在于过量表达erbB2的所述癌的量的小分子erbB2抑制剂，且所述erbB2抑制剂在本文所鉴定的任何比率和任何IC50下相对于erbB1而言是erbB2选择性的。
本发明还涉及一种用于治疗具有特征在于过量表达erbB2的疾病的哺乳动物的方法，包括向该哺乳动物供给有效地治疗特征在于过量表达erbB2的疾病的量的小分子erbB2抑制剂，且所述erbB2抑制剂在本文所鉴定的任何比率和任何IC50下相对于erbB1而言是erbB2选择性的。
本发明还涉及一种诱导细胞死亡的方法，包括将过量表达erbB2的细胞暴露于有效量的不伤害erbB1的erbB2抑制剂。在一个实施方案中，细胞是哺乳动物，优选人的癌细胞。
在另一实施方案中，本发明还涉及一种诱导细胞死亡的方法，包括将过量表达erbB2的细胞暴露于有效量的不伤害erbB1的erbB2抑制剂且所述方法进一步包括将该细胞暴露于生长抑制剂。
在一优选实施方案中，该细胞被暴露于化疗剂或放射。
本发明进一步涉及一种治疗人的癌的方法，其中所述癌表达erbB2受体，该方法包括向该人供给治疗有效量的对erbB1受体具有降低的亲和性的erbB2抑制剂。在本发明的一个优选的实施方案中，癌不具有过量表达erbB1受体的特征。在另一优选实施方案中，该癌特征在于过量表达erbB1和erbB2受体。
本发明还涉及一种用于治疗包括人在内的哺乳动物的与血管生成有关的疾病的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗所述疾病的量的定义如上的erbB2抑制剂，或其药物可接受的盐，溶剂化物或前药。这些疾病包括癌性瘤如黑素瘤；眼睛疾病如与年龄有关的黄斑变性，假定的眼组织胞浆菌病综合症，和来自增殖性糖尿病性视网膜病变的视网膜新血管形成；类风湿性关节炎；骨损失疾病如骨质疏松症，佩吉特病，恶性疾病的体液高钙血，转移至骨的肿瘤引起的高钙血，和由糖肾上腺皮质激素治疗导致的骨质疏松症；冠状血管再狭窄；和某些微生物感染，包括与选自腺病毒，汉坦病毒属，布氏疏螺旋体，耶尔森氏菌属物种，百日咳博德特氏菌，和A类链球菌的微生物病原体有关的那些。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法(和涉及用于此的药物组合物)，所述组合物包含一定量的定义如上的erbB2抑制剂，或其药物可接受的盐，溶剂化物或前药，和一定量的一种或多种选自抗血管生成剂，信号转导抑制剂，和抗增殖剂的物质，所述量一起有效地治疗所述异常细胞生长。
抗血管生成剂，如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂，MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂，和COX-II(环加氧酶II)抑制剂可与一定量的定义如上的erbB2抑制剂一起用于本文所述的方法和药物组合物。有用的COX-II抑制剂的例子包括CELEBREXTM(alecoxib)，valdecoxib，和rofecoxib。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的例子描述于WO96/33172(1996年10月24日出版)，WO 96/27583(1996年3月7日出版)，欧洲专利申请No.97304971.1(1997年7月8日提交)，欧洲专利申请No.99308617.2(1999年10月29日提交)，WO 98/07697(1998年2月26日出版)，WO 98/03516(1998年1月29日出版)，WO 98/34918(1998年8月13日出版)，WO 98/34915(1998年8月13日出版)，WO 98/33768(1998年8月6日出版)，WO 98/30566(1998年7月16日出版)，欧洲专利出版物606,046(1994年7月13日出版)，欧洲专利出版物931,788(1999年7月28日出版)，WO90/05719(1990年5月31日出版)，WO 99/52910(1999年10月21日出版)，WO 99/52889(1999年10月21日出版)，WO 99/29667(1999年6月17日出版)，PCT国际申请No.PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)，欧洲专利申请No.99302232.1(1999年3月25日递交)，英国专利申请号9912961.1(1999年6月3日提交)，美国临时申请No.60/148,464(1999年8月12日提交)，美国专利5,863,949(1999年1月26日发行)，美国专利5,861,510(1999年1月19日发行)，和欧洲专利出版物780,386(1997年6月25日出版)，所有的在此作为参考完全并入本发明。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有较小或没有抑制MMP-1的活性的那些。
更优选的是相对于其它基质-金属蛋白酶(即MMP-1，MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6，MMP-7，MMP-8，MMP-10，MMP-11，MMP-12，和MMP-13)选择性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。
可与本发明化合物联合使用的MMP抑制剂的某些具体例子是AG-3340，RO 32-3555，RS 13-0830，和以下列举的化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1[4-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基哌啶-2-羧酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄基氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；和3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸羟基酰胺；和所述化合物的药物可接受的盐，溶剂化物和前药。
定义如上的erbB2化合物，和其药物可接受的盐，溶剂化物和前药也可与信号转导抑制剂，如VEGF(血管内皮细胞生长因子)抑制剂；和erbB2受体抑制剂，如结合erbB2受体的有机分子或抗体，例如，HERCEPTINTM(Genentech，Inc.，South San Francisco，California，USA)结合使用。
VEGF抑制剂，例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.，South SanFrancisco，California，USA)也可与定义如上的erbB2化合物结合使用。VEGF抑制剂例如描述于WO 99/24440(1999年4月20日出版)，PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日递交)，WO 95/21613(1995年8月17日出版)，WO 99/61422(1999年12月2日出版)，美国专利5,834,504(1998年11月10日发行)，WO 98/50356(1998年11月12日出版)，美国专利5,883,113(1999年3月16日发行)，美国专利5,886,020(1999年3月23日发行)，美国专利5,792,783(1998年8月11日发行)，WO 99/10349(1999年3月4日出版)，WO 97/32856(1997年9月12日出版)，WO 97/22596(1997年6月26日出版)，WO 98/54093(1998年12月3日出版)，WO 98/02438(1998年1月22日出版)，WO 99/16755(1999年4月8日出版)，和WO 98/02437(1998年1月22日出版)，在此将其作为参考完全并入本发明。一些特定VEGF抑制剂的其它例子是IM862(Cytran Inc.，Kirkland，Washington，USA)；抗VEGF单克隆抗体(Genentech，Inc.，South San Francisco，California)；和angiozyme，一种来自Ribozyme(Boulder，Colorado)和Chiron(Emeryville，California)的合成核酶。
ErbB2受体抑制剂，如GW-282974(Glaxo Welcome plc)，和单克隆抗体AR-209(Aronex药物公司，Woodlands，Texas，USA)和2B-1(Chiron)可与具有结构式I的化合物结合给药。这些erbB2抑制剂包括描述于WO98/02434(1998年1月22日出版)，WO 99/35146(1999年7月15日出版)，WO99/35132(1999年7月15日出版)，WO 98/02437(1998年1月22日出版)，WO97/13760(1997年4月17日出版)，WO 95/19970(1995年7月27日出版)，美国专利5,587,458(1996年12月24日发行)，和美国专利5,877,305(1999年3月2日发行)的那些，这些文献分别在此作为参考完全并入本发明。可用于本发明的ErbB2受体抑制剂另外描述于美国临时申请No.60/117,341(1999年1月27日提交)和在美国临时申请No.60/117,346，(1999年1月27日提交)，两者在此作为参考完全并入本发明。
可与本发明化合物一起使用的其它抗增殖性剂包括酶法呢基蛋白质转酶的抑制剂和受体酪氨酸激酶PDGFr的抑制剂，包括在以下美国专利申请中公开和要求的化合物09/221946(1998年12月28日提交)；09/454058(1999年12月2日提交)；09/501163(2000年2月9日提交)；09/539930(2000年3月31日提交)；09/202796(1997年5月22日提交)；09/384339(1999年8月26日提交)；和09/383755(1999年8月26日提交)；和在以下美国临时专利申请中公开和要求的化合物60/168207(1999年11月30日提交)；60/170119(1999年12月10日提交)；60/177718(2000年1月21日提交)；60/168217(1999年30日提交)，和60/200834(2000年5月1日提交)。前述专利申请和临时专利申请分别在此作为参考完全并入本发明。
定义如上的erbB2抑制剂也可与可用于治疗异常细胞生长或癌的其它试剂一起使用，所述试剂包括，但不限于，能够增加抗癌免疫反应的试剂，如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体，和能够阻断CTLA4的其它试剂；和抗增殖性剂如其它法呢基蛋白质转移酶抑制剂，例如描述于以上″背景″部分中所引用的参考文件中的法呢基蛋白质转酶抑制剂。可用于本发明的特定CTLA4抗体包括描述于美国临时申请60/113,647(1998年12月23日提交，在此作为参考完全并入本发明)的那些。
除非另有陈述，本文所用的″异常细胞生长″是指不受正常调节机制控制的细胞生长(如，接触抑制的损失)。这些包括以下的异常生长(1)通过表达突变酪氨酸激酶或过量表达受体酪氨酸激酶而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中发生异常酪氨酸激酶激活的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞；(4)通过受体酪氨酸激酶而增殖的任何肿瘤；(5)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活而增殖的任何肿瘤；和(6)其中发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。
本文所用的小分子是指分子量低于1000 AMV的非DNA，非RNA，非多肽和非单克隆抗体分子。优选的小分子具有对erbB2相对于erbB1的选择性比率至少约100∶1。
除非另外指明，本文所用的术语″治疗″是指逆转，减轻，抑制这些术语所应用的疾病或状态，或这些疾病或状态的一个或多个症状的进展，或对此加以预防。除非另外指明，本文所用的术语″治疗″是指治疗作用，其中″治疗″刚定义如上。
除非另外说明，本文所用的术语″不伤害erbB1的″是指表现出对抗哺乳动物(mamalian)erbB2相关激酶的各种变型和同系物或表达erbB2受体的细胞的活性而对抗相应的erbB1-相关激酶或细胞的活性下降或没有活性的抑制剂。该下降表现为定义如前的选择性比率的形式。
除非另外说明，本文所用的词语″药物可接受的盐″包括可存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。碱性性质的本发明化合物能够与各种无机和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备这些碱性化合物的药物可接受的酸加成盐的酸是形成非毒性酸加成盐，即，包含药理可接受的阴离子的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乙酸酯，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，泛酸盐，洒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，糖二酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲烷磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，p-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐即，1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸)]盐。包括碱性部分，如氨基基团的本发明化合物除上述酸之外还可与各种氨基酸形成药物可接受的盐。
酸性性质的本发明的这些化合物能够与各种药理可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的例子包括本发明化合物的碱金属或碱土金属盐和，尤其是，钙，镁，钠和钾盐。
包含在本发明化合物内的某些官能团可被替代为生物等排基团(bioisosteric groups)，即，具有类似于母基团的空间或电子要求，但具有不同的或改进的物理化学或其它性能的基团。合适例子是本领域熟练技术人员熟知的，和包括(但不限于)在Patini等人，Chem.Rev，1996，96，3147-3176和其中所引用的参考文件中描述的基团。
本发明化合物具有非对称的中心和因此以不同的对映异构体和非对映体形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有的光学异构体和立体异构体，和其混合物的用途，并涉及可采用或包含它们的所有的药物组合物和治疗方法。本发明化合物也可作为互变体存在。本发明涉及所有的这些互变体和其混合物的用途。
本发明也包括同位素标记化合物，和其药物可接受的盐，溶剂化物和前药，它们与上述的相同，但一个或多个原子被其原子质量或质量数不同于通常存在于自然界的原子质量或质量数的原子所替代。可被引入本发明化合物的同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如分别为2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F，和36Cl。包含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物，其前药，和所述化合物或所述前药的药物可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记化合物，例如其中引入有放射活性同位素如3H和14C的那些可用于药物和/或底物组织分布分析。氚化，即，3H，和碳-14，即，14C，同位素因为容易制备和可检测性而特别优选。另外，用较重同位素如氘，即，2H进行的替代可提供源自较大代谢稳定性的某些治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量要求，因此在一些情况下可能是优选的。以上说明的同位素标记化合物和其前药一般可通过进行在以下方案和/或实施例和制备中公开的步骤，通过用容易可得同位素标记试剂替代非同位素标记试剂而制备。
本发明还涉及包含本发明化合物前药的药物组合物和通过给药本发明化合物的前药用于治疗细菌感染的方法。本发明化合物可具有游离氨基，酰氨基，羟基或羧酸基团，因此可转化成前药。前药包括其中氨基酸残基，或两个或更多个(如，两个，三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到本发明化合物的游离氨基，羟基或羧酸基团上的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的通常用三个字母符号命名的氨基酸，而且也包括4-羟脯氨酸，羟基赖氨酸，demosine，isodemosine，3-甲基组氨酸，正缬氨酸(norvalin)，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，鸟氨酸和蛋胺酸砜。还包括其它种类的前药。例如，游离羧基基团可衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基基团可使用包括但不限于半琥珀酸酯，磷酸酯，二甲基氨基乙酸酯，和磷酰基氧基甲基氧基羰基的基团进行衍生，例如概述于高级药物递送回顾，1996，19，115。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，和羟基基团的碳酸酯前药，磺酸酯和硫酸酯。还包括衍生为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚的羟基基团的衍生，其中酰基基团可以是烷基酯，视需要被包括但不限于醚，胺和羧酸官能度的基团所取代，或其中酰基基团是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.1996，39，10。游离胺也可衍生为酰胺，磺酰胺或磷酰胺。所有的这些前药部分中可引入包括但不限于醚，胺和羧酸官能度的基团。
方案1
本发明的详细描述可提及用于制备本发明化合物的一般合成方法在美国专利5,747,498(1998年5月5日发行)，美国专利申请系列号08/953078(1997年10月17日提交)，WO 98/02434(1998年1月22日出版)，WO98/02438(1998年1月22日出版)，WO 96/40142(1996年12月19日出版)，WO 96/09294(1996年3月6日出版)，WO 97/03069(1997年1月30日出版)，WO 95/19774(1995年7月27日出版)和WO 97/13771(1997年4月17日出版)中提供。其它的程序在美国专利申请号09/488,350(2000年1月20日提交)和09/488,378(2000年1月20日提交)中提供。前述专利和专利申请在此作为参考完全并入本发明。某些起始原料可根据本领域熟练技术人员熟悉的方法而制备且可根据本领域熟练技术人员熟悉的方法进行某些合成变化。用于制备6-碘喹唑啉酮(6-iodoquinazolinone)的标准程序在Stevenson，T.M.，Kazmierczak，F.，Leonard，N.J.，J.Org.Chem.1986，51，5，p.616中提供。钯-催化烃基代硼酸(boronicacid)偶联描述于Miyaura，N.，Yanagi，T.，Suzuki，A.Syn.Comm.1981，11，7，p.513。钯催化Heck偶联描述于Heck等人的《有机反应》，1982，27，345或Cabri等人的Acc.Chem.Res.1995，28，2。端炔至芳基卤的钯催化偶联的例子参见Castro等人的J.Org.Chem.1963，28，3136.或Sonogashira等人的《合成》，1977，777。端炔合成可使用合适取代的/保护的醛而制备，例如描述于Colvin，E.W.J.等人Chem.Soc.Perkin Trans.I，1977，869；Gilbert，J.C.等人，J.Org.Chem.，47，10，1982；Hauske，J.R.等人，Tet.Lett.，33，26，1992，3715；Ohira，S.等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，9，1992，721；Trost，B.M.J.Amer.Chem.Soc.，119，4，1997，698；或Marshal，J.A.等人，J.Org.Chem.，62，13，1997，4313。
或者，端炔可通过两步程序而制备。首先，将TMS(三甲基甲硅烷基)乙炔的锂阴离子加至合适取代的/保护的醛，例如见Nakatani，K.等人，《四面体》，49，9，1993，1901。随后通过碱进行去保护，这可用于分离中间体端炔，例如见Malaria，M.；四面体，33，1977，2813；或White，J.D.等人，Tet.Lett.，31，1，1990，59。
以上没有具体描述其合成的起始原料是可购得的或可使用本领域熟练技术人员熟知的方法而制备。
在以上方案中讨论或说明的每个反应中，除非另外说明，压力并不关键。约0.5个大气压-约5个大气压一般是可接受的，且环境压力，即，约1个大气压因为方便而优选。
参考以上的方案1，具有结构式1的化合物可通过将具有结构式D(其中R4和R5定义如上)的化合物与具有结构式E(其中R1，R3和R11定义如上)的胺在无水溶剂，尤其是选自DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DME(乙二醇二甲基醚)，DCE(二氯乙烷)和t-丁醇，和苯酚的溶剂，或前述溶剂的混合物中，温度约50-150摄氏度下偶联1小时-48小时而制备。具有结构式E的杂芳基氧基苯胺可通过本领域熟练技术人员已知的方法，如，还原相应的硝基中间体而制备。芳族硝基基团的还原可通过Brown，R.K.，Nelson，N.A.J.Org.Chem.1954，p.5149；Yuste，R.，Saldana，M，Wall，F.，Tet.Lett.1982，23，2，p.147；或以上提及的WO 96/09294中所概述的方法而进行。合适的杂芳基氧基硝基苯衍生物可由卤代硝基苯前体通过用合适的醇亲核置换卤化物而制备，例如描述于Dinsmore，C.J.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，10，1997，1345；Loupy，A.等人，Synth.Commun.，20，18，1990，2855；或Brunelle，D.J.，Tet.Lett.，25，32，1984，3383。具有结构式E(其中R1是C1-C6烷基基团)的化合物可通过用R1CH(O)还原胺化母苯胺而制备。具有结构式D的化合物可通过将具有结构式C(其中Z1是激活基团，如溴，碘，-N2，或-OTf(是-OSO2CF3)，或激活基团的前体如NO2，NH2或OH)的化合物用偶联参与物(coupling parter)，如端炔，端烯烃，乙烯基卤，乙烯基锡烷，乙烯基硼烷，烷基硼烷，或烷基或链烯基锌试剂处理而制备。具有结构式C的化合物可通过将具有结构式B的化合物用氯化试剂如POCl3，SOCl2或ClC(O)C(O)Cl/DMF在卤化溶剂中在温度约60摄氏度-150摄氏度下处理约2-24小时而制备。具有结构式B的化合物可由具有结构式A(其中Z1描述如上和Z2是NH2，C1-C6烷氧基或OH)的化合物，根据描述于以上提及的WO 95/19774的一个或多个程序而制备。
上述的任何化合物可通过对R4基团的标准处理而转化成另一化合物。这些方法是本领域熟练技术人员已知的并包括a)通过T.W.Greene和P.G.M.Wuts在″有机合成中的保护基团″(第二版，JohnWiley & Sons，NewYork，1991)中所概述的方法去除保护基团；b)用伯或仲胺，硫醇或醇置换离去基团(卤化物，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，等)，以分别形成仲或叔胺，硫醚或醚；c)用伯或仲胺处理氨基甲酸苯基(或取代的苯基)酯，以形成相应的脲，参见Thavonekham，B等人《合成》(1997)，10，p1189；d)通过用钠二(2-甲氧基乙氧基)铝氢化物(Red-Al)处理而将炔丙基或高炔丙基醇或N-BOC保护的伯胺还原成相应的E-烯丙基或E-高烯丙基衍生物，参见Denmark，S.E.；Jones，T.K.J.Org.Chem.(1982)47，4595-4597或vanBenthem，R.A.T.M.；Miches，J.J.；Speckamp，W.N.Synlett(1994)，368-370；e)通过用氢气和Pd催化剂处理而将炔还原成相应的Z-烯烃衍生物，参见Tomassy，B.等人Synth.Commun.(1998)，28，p1201；f)用异氰酸酯，酰氯(或其它的活化羧酸衍生物)，氯甲酸烷基/芳基酯或磺酰氯处理伯和仲胺以提供相应的脲，酰胺，氨基甲酸酯或磺酰胺；g)使用R1CH(O)还原胺化伯或仲胺；和h)用异氰酸酯，酰氯(或其它的活化羧酸衍生物)，氯甲酸烷基/芳基酯或磺酰氯处理醇以提供相应的氨基甲酸酯，酯，碳酸酯或磺酸酯。
本发明化合物可具有不对称的碳原子。非对映异构体混合物可在其物理化学差异的基础上通过本领域熟练技术人员已知的方法，例如，通过色谱或分级结晶而分离成其各个非对映体。对映体可通过将对映体混合物转化成非对映体混合物，即通过与合适的光学活性化合物(如，醇)反应，分离非对映体和将各个非对映体转化(如，水解)成相应的纯对映体而分离。所有的这些异构体(包括非对映体混合物和纯对映体)被认为是本发明的一部分。
碱性性质的本发明化合物能够与各种无机和有机酸形成各种各样的不同的盐。尽管这些盐对于动物给药必须是药物可接受的，实际上通常最好将本发明化合物首先从反应混合物中分离成药物不可接受的盐并随后简单地将后者通过用碱性试剂处理而转化成游离碱化合物和随后将后一游离碱转化成药物可接受的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐可容易通过将该碱化合物用基本上当量量的所选矿物或有机酸在含水溶剂介质中或在合适的有机溶剂，如甲醇或乙醇中处理而制备。通过仔细的溶剂蒸发，容易得到所需固体盐。所需酸盐也可从游离碱在有机溶剂中的溶液中通过向溶液中加入合适的矿物或有机酸而沉淀。
酸性性质的本发明的这些化合物能够与各种药理可接受的阳离子形成碱盐(base salts)。这些盐的例子包括碱金属或碱土金属盐和尤其是，钠和钾盐。这些盐全都通过常规技术而制备。用作试剂以制备本发明药物可接受的碱盐的化学碱是与本发明酸性化合物形成非毒性碱盐的那些。这些非毒性碱盐包括衍生自药理可接受的阳离子如钠，钾，钙和镁，等的那些。这些盐可容易通过将相应的酸性化合物用包含所需药理可接受的阳离子的水溶液处理，并随后在优选减压下将所得溶液蒸发至无水而制备。或者，它们也可通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液和所需碱金属醇盐混合在一起，并随后按照如上的相同方式蒸发所得溶液至无水而制备。在任一情况下，优选采用化学计量量的试剂以确保反应的完全和所需最终产物的最大产率。因为本发明的单个化合物可包括一个以上的酸性或碱性部分，本发明化合物可在单个化合物中包括单，二或三-盐。
本发明化合物是erbB家族致癌性和原癌性蛋白质酪氨酸激酶，尤其是erbB2的有效抑制剂，因此全都适合作为哺乳动物，尤其人的抗增殖剂(如，抗癌)而用于治疗。尤其是，本发明化合物可用于预防和治疗各种人过度增殖性疾病如肝脏，肾，膀胱，乳腺，胃，卵巢，结肠直肠，前列腺，胰腺，肺，外阴，甲状腺，肝的癌，肉瘤，恶性胶质瘤，头和颈的恶性和良性肿瘤，和其它增生性状态如皮肤的良性增生(如，银屑癣)和前列腺的良性增生(如，BPH)。另外，本发明化合物预期可具有对抗各种白血病和淋巴性恶性肿瘤的活性。
本发明化合物也可用于治疗其它疾病，其中涉及与各种蛋白质酪氨酸激酶有关的异常表达配体/受体相互作用或激活或信号转导事件。这些疾病可包括神经元，神经胶质，星型胶质细胞，下丘脑，和其它的腺体，巨噬细胞，上皮，基质，和分裂腔性质的那些，其中涉及erbB酪氨酸激酶的异常功能，表达，激活或信号转导。另外，本发明化合物可在涉及受本发明化合物抑制的鉴定和尚未鉴定的酪氨酸激酶的炎性，血管生成性和免疫性疾病中具有治疗用途。
小分子，其药物可接受的盐，前药和溶剂化物抑制erbB2酪氨酸激酶受体和erbB1酪氨酸激酶受体，和因此，显示其治疗特征在于erbB2的疾病的有效性的能力通过以下体外细胞分析试验而表现。
小分子化合物在完整细胞中作为erbB激酶抑制剂的体外活性可通过以下程序而确定。将细胞，例如用人EGFR(Cohen等人，病毒学杂志675303，1993)或嵌合EGFR/erbB2激酶(EGFR细胞外/erbB2细胞内，Fazioli等人，Mol.Cell.Biol.112040，1991)转染的3T3细胞在96-孔板中在12,000个细胞/孔条件下在100μl培养基(Dulbecco′s极限基本培养基(DMEM)，具有5％胎牛血清，1％青霉素/链霉素，1％L-谷氨酰胺)中接种和在37℃，5％CO2下培养。试验化合物在浓度10mM下溶解在DMSO中，和在最终浓度0，0.3μM，1μM，0.3uM，0.1μM和10μM(在培养基中)下测试。细胞在37摄氏度下培养2h。将EGF(40ng/ml，最终)加入每个孔并使细胞在室温下培养15min，随后吸出培养基，随后加入100μl/孔冷固定剂(50％乙醇/50％丙酮，包含200微摩尔原钒酸钠)。板在室温下培养30min，随后用洗涤缓冲剂(在磷酸盐缓冲盐水中的0.5％Tween20)洗涤。加入封闭缓冲剂(3％牛血清清蛋白，0.05％Tween 20，200μM原钒酸钠，在磷酸盐缓冲盐水中，100μl/孔)，随后在室温下培养2小时，随后用洗涤缓冲剂洗涤两次。加入直接缀到辣根过氧化酶上的PY54单克隆抗磷酸酪氨酸抗体(50pl/孔，1μg/ml，在封闭缓冲剂中)或封闭的缀合物(在封闭缓冲剂中具有1mM磷酸酪氨酸的1μg/ml，用于检查特异性)并将板在室温下培养2小时。板孔随后用洗涤缓冲剂洗涤4次。比色信号通过加入TMB Microwell过氧化物酶底物(Kirkegaard和Perry，Gaithersburg，MD)50μl/孔而显示，和通过加入0.09M硫酸50μl/孔而终止。在450nM处的吸光率代表蛋白质的磷酸酪氨酸含量。EGF处理的细胞相对对照物(非EGF处理)的信号增加分别代表EGFR或EGFR/嵌合体的活性。抑制剂的效力通过测量在每个细胞系中抑制磷酸酪氨酸增加50％(IC50)所需的化合物浓度而确定。这些化合物的erbB2对EGFR的选择性通过将EGFR转染子的IC50与erbB2/EGFR嵌合体转染子进行比较而确定。因此，例如，具有IC50100nM(对于EGFR转染子)和10nM(对于erbB2/EGFR嵌合体转染子)的化合物被认为对erbB2激酶有10倍的选择性。
本发明化合物(以下″活性化合物″)的给药可通过使得该化合物能够传送至作用部位的任何方法而进行。这些方法包括口服途径，十二指肠内途径，肠胃外注射(包括静脉内，皮下，肌内，血管内或输注)，局部，和直肠给药。
活性化合物的给药量取决于所要治疗的主体，疾病或状态的严重性，给药速率，化合物的处置和处方医师的判断。但有效的剂量是约0.001-约100mg/kg体重/天，优选约1-约35mg/kg/天，单剂量或分剂量。对于70kg的人，该值达到约0.05-约7g/天，优选约0.2-约2.5g/天。在有些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能就足够了，而在其它情况下可以使用甚至更大的剂量而不会造成任何有害的副作用，前提是这些较大剂量首先被分成几个小剂量在一天内进行给药。
活性化合物可作为唯一的疗法而应用或可包括一种或多种其它抗肿瘤物质，例如选自以下的那些例如，有丝分裂抑制剂，例如长春花碱；烷基化剂，例如顺铂，卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷和羟基脲，或，例如，公开于欧洲专利申请No.239362的优选的抗代谢物之一如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入性抗生素，例如多柔比星和博来霉素；酶，例如干扰素；和抗激素，例如抗雌激素如NolvadexTM(三苯氧胺)或，例如抗雄激素物质如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)N-丙酰苯胺)。这些结合治疗可通过单一治疗组分的同时，顺序或分开给药而实现。
药物组合物可以是，例如，适用于口服给药的形式如片剂，胶囊，药丸，粉末，持续释放制剂，溶液，悬浮液，适用于肠胃外注射的形式如无菌溶液，悬浮液或乳液，适用于局部给药的形式如软膏或乳膏或适用于直肠给药的形式如栓剂。药物组合物可以是适用于精确剂量的单个给药的单元剂型。药物组合物包括常规药物载体或赋形剂和作为活性成分的根据本发明的化合物。另外，它可包括其它药用或药物剂，载体，助剂，等。
示例性肠胃外给药形式包括活性化合物在无菌水性溶液，例如，含水丙二醇或葡萄糖溶液中的溶液或悬浮液。这些剂型可根据需要适当缓冲。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料，水和各种有机溶剂。药物组合物可，如果需要，包含添加成分如调味剂，粘结剂，赋形剂和类似物。因此对于口服给药，包含各种赋形剂，如柠檬酸的片剂可与各种崩解剂如淀粉，海藻酸和某些配合物硅酸盐和与粘结剂如蔗糖，明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石通常用于压片。类似的固体组合物也可用于软和硬填充的明胶胶囊。优选的材料因此包括乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇。如果含水悬浮液或酏剂是口服给药所需的，其中的活性化合物可与各种增甜或调味剂，着色物质或染料和，如果需要，乳化剂或悬浮剂，以及与稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油，或其组合结合使用。
制备具有特定量的活性化合物的各种药物组合物的方法对本领域熟练技术人员是已知的，或显然的。例如，参见《Reminqton氏药物科学》，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。
以下提供的实施例和制备进一步说明和例证了本发明化合物和制备这些化合物的方法。可以理解，本发明的范围不以任何方式受限于以下实施例和制备的范围。在以下实施例中，除非另外说明，具有单个手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另外说明，具有两个或多个手性中心的那些分子作为非对映体的外消旋混合物存在。单个对映体/非对映体可通过本领域熟练技术人员已知的方法而得到。
如果在以下的制备和实施例中提及HPLC色谱，除非另外说明，所用的一般条件如下。所用的柱是具有150mm距离和4.6mm内直径的ZORBAXTMRXC18柱(由Hewlett Packard制造)。样品在Hewlett Packard-1100体系上运行。使用梯度溶剂方法，在10分钟内由100％乙酸铵/乙酸缓冲剂(0.2M)变化至100％乙腈。该体系随后使用100％乙腈1.5分钟并随后使用100％缓冲剂溶液3分钟而进行一个洗涤周期。在此过程中的流速是恒定的3mL/分钟。
在以下实施例和制备中，″Et″是指乙基，″AC″是指乙酰基，″Me″是指甲基，″ ETOAC″或″ETOAc″是指乙酸乙酯，″THF″是指四氢呋喃，和″Bu″是指丁基。
方法A[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺(1)的合成4-(4-氯-喹唑啉-6-基乙炔基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯将4-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.12g，5.35mmol)，4-氯-6-碘喹唑啉(1.35g，4.65mmol)，二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.16g，0.23mmol)，碘化铜(I)(0.044g，0.23mmol)，和二异丙基胺(0.47g，4.65mmol)在无水THF(20mL)中的混合物在室温下在氮下搅拌2小时。在浓缩之后，将残余物溶解在CH2Cl2(100mL)中，用含水NH4Cl和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，和浓缩得到作为棕色油的粗品。使用在己烷中的20％EtOAc通过硅胶柱纯化得到1.63g(94％)标题化合物，一种粘性黄色油1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.67-1.75(m，2H)，1.87-1.92(m，2H)，2.84(m，1H)，3.20-3.26(m，2H)，3.78(br d，2H)，7.88(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.26(d，1H)，9.00(s，1H).-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺将4-(4-氯-喹唑啉-6-基乙炔基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(80mg，0.21mmol)和3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺(43mg，0.21mmol)在叔丁醇(1mL)和二氯乙烷(1mL)中混合在一起并在密封小瓶中在90摄氏度下加热20分钟。反应被冷却并将HCl(气体)鼓入5分钟。随后加入EtOAC，此时出现黄色沉淀。收集沉淀物并干燥得到所需产物[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺，一种黄色固体(96mg，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.01((m，2H)，2.22(m，2H)，2.35(s，3H)，3.20(m，2H)，3.45(m，2H)，7.28(d，1H，J＝8.7Hz)，7.75(dd，3H，J1＝8.7，J2＝8.7Hz)，8.06(dd，J＝8.7)，8.10(dd，J1＝J2＝8.7Hz)，8.17(m，1H)，8.60(d，1H，J＝5.4Hz)，8.80(s，1H)，8.89(s，1H).MSM+1，436.6.
方法B2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(2)的合成2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺将2-氯-N-丙-2-炔基-乙酰胺(385mg；2.93mmol)和4-氯-6-碘喹唑啉(850mg；1当量)溶解在无水THF和二异丙基胺(296mg；0.41mL；1当量)中。向该混合物中加入0.04当量碘化物(22mg)和Pd(PPh3)2Cl2(82mg)。反应在室温下在氮气氛下搅拌过夜(约20hrs)。随后真空去除溶剂并将残余物溶解在CH2Cl2中。该溶液被转移至分离漏斗并用1x饱和NH4Cl，盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和真空去除溶剂。产物通过用1∶1己烷/EtOAc洗脱和收集具有Rf＝0.25的级分而进行硅胶色谱纯化。2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺作为米白色固体(454mg；53％)而得到。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ4.12(2H，s)，4.40(2H，d，J＝5.2Hz)，7.91-7.93(1H，dd，J＝2，6.8Hz)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，8.34(1H，d，J＝1.6Hz)，9.03(1H，s)Irms(M+)294.0，296.0，298.1.
2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺将2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺(0.90g，3.05mmol)和3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺(0.61g，3.05mmol)在tBuOH/DCE(5.0/5.0mL)中的混合物在氮下回流40分钟并浓缩。将残余物溶解在MeOH(2.0mL)中并在剧烈搅拌下加入EtOAc中以沉淀出HCl盐产物，一种褐色固体，然后通过真空过滤而收集，用EtOAc漂洗，和进一步干燥得到1.24g(82％)2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺
1H NMR(CD3OD)δ2.27(s，3H)，4.09(s，2H)，4.29(s，2H)，7.07(d，1H)，7.51(m，2H)，7.60(d，1H)，7.70(s，1H)，7.78(d，1H)，8.05(d，1H)，8.32(m，2H)，8.67(s，1H)，8.75(s，1H)；MS m/z(MH+)458.0.
方法C2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(3)的合成2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺向2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(99mg，0.20mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入二甲基胺在THF中的溶液(2mL，4.0mmol)。所得溶液在氮下回流1小时。在浓缩之后，将残余物进一步干燥，溶解在MeOH(1.0mL)中，和用HCl气体处理3分钟。所得溶液在剧烈搅拌下被加入EtOAc中以沉淀出HCl盐产物，一种黄色固体，然后通过真空过滤而收集，用EtOAc漂洗，和进一步干燥得到110mg(99％)标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ2.30(s，3H)，2.96(s，6H)，4.03(s，2H)，4.37(s，2H)，7.27(d，1H)，7.72(dt，1H)，7.81(m，1H)，7.84(d，1H)，8.03(dd，1H)，8.06(d，1H)，8.13(dd，1H)，8.59(d，1H)，8.68(s，1H)，8.81(s，1H)，8.84(s，1H)；MS m/z(MH+)467.3.
方法D1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-甲基-脲(4)的合成1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-甲基-脲将通过方法B而制成的(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸苯基酯(0.1g，0.18mmol)，甲基胺(2.0M甲醇溶液，1mL，2mmol)和DMSO(0.5mL)的混合物在80摄氏度下搅拌过夜。溶剂在真空(GeneVacHT-8)下被去除并将残余物重新溶解在MeOH(约1mL)中。HCl气体被鼓入溶液并加入EtOAc中以沉淀出所需产物。标题化合物(80mg，90％产率)通过过滤而作为黄色固体得到。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.72(3H，s)，2.76(3H，s)，4.19(2H，s)，7.49(1H，d，J＝9Hz)，7.84(1H，d，J＝2Hz)，7.86(1H，d，J＝2Hz)，7.92(1H，d，J＝9Hz)，8.12(2H，m，J＝2Hz)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，d，J＝3.2Hz)，8.74(1H，d，J＝1.2Hz)，8.87(1H，s).LRMS(M+)473.0，475.0，476.0.
方法E3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-烯-1-醇(5)的合成3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-烯-1-醇。在0摄氏度下向0.56g(1.47mmol)3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔-1-醇(通过方法B制备)在6mL无水四氢呋喃中的溶液加入0.73mL钠二(2-甲氧基乙氧基)铝氢化物(Red-Al，2.35mmol)在1mL THF中的65％重量甲苯溶液。反应在室温下搅拌3小时。在再冷却至0℃之后，另外加入在1mL THF中的0.73mLRed-Al液。在室温下搅拌1小时之后，混合物通过滴加10％含水碳酸钾而淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发得到650mg。在90g硅胶上色谱处理，用96∶4∶0.1氯仿/甲醇/浓缩氢氧化铵洗脱得到268mg标题化合物。
1H NMR(d6DMSO)δ9.79(s，1)，8.57(m，2)，8.35(m，2)，8.01(m，1)，7.80(m，3)，7.41(m，1)，7.29(m，1)，7.07(d，J＝8.7Hz，1)，6.77(d，J＝16.2Hz，1)，6.67(m，1)，5.04(t，J＝5.6Hz，1)，4.23(m，2)，2.23(s，3).
方法F[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-[6-(3-吗啉-4-基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-胺(6)的合成[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-[6-(3-吗啉-4-基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-胺。向0.035g(0.091mmol)3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-烯-1-醇在0.5mL二氯甲烷和1mL二氯乙烯中的悬浮液中加入1mL亚硫酰氯。反应在100摄氏度下加热1小时并蒸发溶剂以提供[6-(3-氯-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺[MSM+403.1]，然后溶解在THF中并直接用于下一反应。向[6-(3-氯-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺的溶液中加入0.10mL吗啉和0.044mL三乙基胺。混合物在85摄氏度下加热16小时，冷却至室温，和在10％含水碳酸钾和乙酸乙酯之间分配。水层进一步用乙酸乙酯萃取并将合并的有机物干燥和蒸发，得到57mg材料。产物在硅胶制备板上纯化，用96∶4∶0.1氯仿/甲醇/浓缩氢氧化铵洗脱得到26mg标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ8.71(s，1)，8.33(m，2)，7.94(s，1)，7.80(m，2)，7.69(s，1)，7.58(m，1)，7.20(m，1)，6.94(d，J＝8.7Hz，1)，6.68(d，J＝15.8Hz，1)，6.46(m，1)，3.79(m，4)，3.26(m，2)，2.63(m，4)，2.25(s，3)方法GE-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-烯丙基)-乙酰胺(7)的合成E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸叔丁基酯在0摄氏度下向7.53mL钠二(2-甲氧基乙氧基)铝氢化物(Red-Al，24.2mmol)的65％重量甲苯溶液在90mL四氢呋喃中的溶液加入5.0g作为固体的(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁基酯。反应在0摄氏度下搅拌2小时，用10％含水碳酸钾淬灭和用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物干燥和蒸发。粗材料在115g硅胶上纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.42gE-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3)δ8.66(s，1)，8.24(m，1)，8.03(m，2)，7.77-7.65(m，3)，7.13(m，2)，6.97(d，J＝8.7Hz，1)，6.54(d，1)，6.35(m，1)，4.9(m，1)，3.90(m，2)，2.52(s，3)，1.46(s，9).
E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺。向4.42g E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸叔丁基酯在21mL四氢呋喃中的溶液加入21mL 2N氢氯酸。混合物在60摄氏度下加热3小时，冷却至室温和用10％含水碳酸钾碱化。将二氯甲烷加入含水混合物并沉淀出固体。将该固体过滤和干燥得到2.98g E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺。
1H NMR(d6DMSO)δ8.62(s，1)，8.53(m，1)，8.26(m，2)，7.99(m，1)，7.89(m，1)，7.77(m，1)，7.30(m，3)，6.67(m，2)，3.44(m，2)，2.47(s，3).
E-N-(3-(4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-烯丙基)-乙酰胺。将14.4μL(0.25mmol)乙酸和40.3mg(0.33mmol)二环己基碳二亚胺在2mL二氯甲烷中的混合物搅拌10分钟并用100.3mg E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺处理。反应在室温下搅拌过夜。将所形成的沉淀物过滤并在硅胶上色谱处理，用6-10％甲醇/氯仿洗脱得到106mg标题化合物；mp254-256℃；1H NMR(d6DMSO)δ9.88(s，1)，8.58(s，1)，8.48(m，1)，8.20(m，3)，7.95(m，1)，7.83(m，1)，7.71(d，J＝8.7Hz，1)，7.24(m，2)，7.19(d，J＝8.7Hz，1)，6.61(d，J＝16.2Hz，1)，6.48(m，1)，3.90(m，2).
方法HE--2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺(8)在0摄氏度下向0.125g(0.31mmol)E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺(根据方法G制备)在1mL二氯甲烷中的搅拌溶液加入60.3μL(0.34mmol)Hunig′s碱，随后滴加48.2uL(0.34mmol)氯甲酸4-氯苯基酯在1mL二氯甲烷中的溶液。反应搅拌30分钟和在减压下蒸发。将残余物溶解在2mL二甲基亚砜中和纯净地加入123μL(0.94mmol)(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷。反应在室温下搅拌3小时。反应被淬灭到10％碳酸钾中和用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤数次和用盐水洗涤两次。有机层是在硫酸钠上干燥和还原得到粗材料。该材料在90g硅胶上使用96∶4∶0.1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵作为洗脱剂纯化得到75mg(0.14mmol)标题化合物。
1H NMR(d6DMSO)δ9.83(s，1)，8.56(s，2)，8.21(d，1)，7.95(d，1)，7.80(d，1)，7.50(d，1)，7.25(m，2)，7.01(d，1)，6.63(d，1)，6.53(m，1)，3.95(m，2)，3.40(dd，1)，3.28(s，3)，2.49(s，3)，2.24(s，3)，1.85(m，4).
方法IE-2-羟基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-异丁酰胺(9)在0摄氏度下向0.170g(0.42mmol)E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺(根据方法G制备)在1mL二氯甲烷中的溶液加入65μL(0.47mmol)三乙基胺，随后加入65μL(0.45mmol)2-乙酰氧基异丁酰氯在1mL二氯甲烷中的溶液。反应在0摄氏度下搅拌1小时。混合物通过滴加10％碳酸钾而淬灭。水层用二氯甲烷萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥和蒸发。粗材料在90g硅胶上通过用96∶4∶0.1氯仿/甲醇/氢氧化铵洗脱而纯化，得到2-乙酰氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-异丁酰胺。将该材料在2mL甲醇中的溶液用41mg(3.02mmol)碳酸钾在0.5mL水中的溶液滴加处理。溶液在室温下搅拌1小时。反应体系被蒸发并将残余物在水和氯仿之间分配。水层用氯仿两次萃取并用盐水洗涤合并的有机物，在硫酸钠上干燥和蒸发得到100mg标题化合物(47％)。
1H NMR(d6DMSO)δ9.78(s，1)，8.50(s，1)，8.48(s，1)，8.15(d，1)，7.95(m，2)，7.65(m，3)，7.21(m，2)，6.96(d，1)，6.56(dt，1)，3.92(t，2)，2.46(s，3)，2.1.
以下实施例使用上述方法而制备。
表I
实施例17抑制erbB1受体自磷酸化和erbB2受体自磷酸化的IC50值使用上述的体外细胞分析而确定。
下表给出了所述小分子对erbB2酪氨酸激酶相比于erbB1酪氨酸激酶的选择性，以erbB2∶erbB1选择性比率形式表示。最后一栏使用以下符号给出了每种小分子对erbB2受体的效力(IC50)***＜20nM；**21-50nM；并且*是51-100nM。以下给出的小分子化合物对于erbB2受体酪氨酸激酶是有效的和高度选择性的抑制剂。
权利要求
1.小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是50-1500。
2.权利要求1的小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是60-1200。
3.权利要求2的小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是80-1000。
4.权利要求3的小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是90-500。
5.权利要求4的小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是100-300。
6.权利要求5的小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是110-200。
7.权利要求6的小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂具有低于约50nM的IC50。
8.一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是50-1500。
9.权利要求8的方法，其中所述erbB2抑制剂选自N-{3-[4-(5-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基}-2-氧代-丙酰胺E-环丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺2-甲氧基-N-(3-{4-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺E-环丙烷羧酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺E-5-甲基-异噁唑-3-羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸甲基酯3-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺1-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲E-环丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺1-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸甲基酯3-甲基-异噁唑-5-羧酸(3-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基)-酰胺和前述化合物的药物可接受的盐，前药和溶剂化物。
10.一种治疗哺乳动物的癌症的方法，包括向所述哺乳动物施用有效治疗癌症的量的权利要求1的化合物。
11.根据权利要求10的方法，其中所述癌症选自肺癌，非小细胞肺(NSCL)，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈的癌，皮肤性或眼内黑素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛区癌，胃癌，胃癌，结肠癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，霍奇金病，食管癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统(CNS)肿瘤，结肠直肠癌(CRC)，原发性CNS淋巴瘤，脊轴肿瘤，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，或一个或多个前述癌的组合。
12.一种用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的权利要求1的化合物，并结合施用选自有丝分裂抑制剂，烷基化剂，抗代谢物，嵌入抗生素，生长因子抑制剂，放射物，细胞周期抑制剂，酶类，拓扑异构酶抑制剂，生物反应调节物，抗体，细胞毒素，抗激素，和抗雄激素物质的抗肿瘤剂。
13.一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且通过体外细胞分析而测定的所述erbB2抑制剂对erbB2相对于erbB1而言的选择性是50-1500。
14.一种治疗具有特征在于过量表达erbB2的疾病的哺乳动物的方法，包括向所述哺乳动物施用有效治疗特征在于过量表达erbB2的疾病的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是50-1500。
15.一种治疗具有特征在于过量表达erbB2的癌症的哺乳动物的方法，包括向所述哺乳动物施用有效治疗特征在于过量表达erbB2的所述癌症的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是50-1500。
全文摘要
本发明涉及可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，如癌的喹唑啉衍生物。本发明还涉及一种在治疗哺乳动物，尤其是人的异常细胞生长时使用这些小分子的方法并涉及包含这些化合物的药物组合物。本发明进一步涉及相对于erbB1受体而言对erbB2有选择性的小分子，其中所述erbB2抑制剂对erbB2相对于erbB1的选择性的范围是50－1500。
文档编号C07D401/12GK1602195SQ02823729
公开日2005年3月30日 申请日期2002年11月4日 优先权日2001年12月12日
发明者J·C·凯斯, J·D·莫耶, R·D·康奈尔 申请人:辉瑞产品公司