专利名称：用作人11cby受体拮抗剂的内酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在人11CBY受体中用作拮抗剂的新内酰胺衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其在治疗中的用途。
WO01/21577(Takeda)涉及下式化合物或其盐 其中Ar1为可含有取代基的环基团，X为含1至6个原子主链的间隔基，Y为键或含1至6个原子主链的间隔基，Ar为可与4至8元非芳环稠合且可带有进一步取代基的单环芳环；R1和R2独立地为氢或可带有取代基的烃基；R1和R2与相连的氮原子一起形成可带有取代基的含氮杂环；R2可与Ar一起形成螺环；或R2与相邻氮原子一起可形成含有杂环可带取代基的氮；或其盐；该化合物为黑色素浓缩激素的拮抗剂。这类化合物被建议为用于预防或治疗肥胖症。
我们现在已经发现了存在可用作Nature 400，261-265(1999)中描述的人11CBY受体(也可称为MCHR1)拮抗剂的有用活性结构的一组新化合物。
发明概要本发明因此提供了式(I)化合物及其盐或溶剂化物， 其中M选自O、S、C＝O、NH和CH2；L为2或3元亚烷基链；
其中M-L一起可任意地被选自甲基、乙基、羟基和C1-3烷氧基的至少一部分取代；(i)R1和R2各自独立地选自氢、可任意地被苯基取代的C1-6直链或支链烷基，及可任意地被一个或多个C1-6烷基取代的C3-6环烷基；(ii)R1和R2及与其键合的氮原子一起形成含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环或7至10元二环杂环，其中4至8元杂环或7至10元二环杂环可任意地被选自苯基和一至四个C1-3烷基的取代基取代；各个R6可相同或不同，独立地选自羟基、C1-2烷基、C1-3烷氧基、卤素、C2-2链烯基、苄基和-C(Ra)NORb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基；且n为1、2、3或4；QY为二环稠合杂环，其中Q和Y为所述二环稠合杂环基团中的一个环，所述Y环含有1至3个杂原子且通过氮原子与式(I)苯环结合，所述Q环为5或6元芳基或带有ZR3基团的杂环；Z与Q环结合；Z选自直接键、NH、NCH3、O、S或CH2；以及R3选自芳基、烷-2-烯-1-基、环烷基和环烷-2-烯-1-基，且所述芳基、烷-2-烯-1-基、环烷基和环烷-2-烯-1-基任意地被选自C1-3烷基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基和甲硫基的取代基取代1至3次。
本发明还包括(i)包含式(I)化合物的药物组合物，(ii)式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物在治疗中的用途，及(iii)式(I)化合物的制备方法。
发明详述在本发明中，除非另外指明，所述盐包括式(I)化合物的生理学可接受盐和非生理学可接受盐。式(I)化合物及其盐可形成溶剂化物(如水合物)，且本发明包括所有这类溶剂化物。
如这里所使用，“本发明化合物”或式(I)化合物是指式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
如这里所使用，术语“任意地”是指接着描述的事件可以发生或可以不发生，且包括事件发生和事件不发生两种情况。
作为基团或基团(如烷氧基、烷氨基等)部分的术语“烷基”是指直链或支链烷基基团。除非另外指明，所述烷基包含1至6个碳原子。这类C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
术语“烷-2-烯-1-基”是指直链或支链C3-6烷-2-烯-1-基。
术语“环烷基”是指含3至7个碳原子的非芳族单环碳环，其可被选自羟基、C1-3烷氧基和卤素的部分取代。
除非另外指明，术语“卤代”或“卤素”是指元素氟、氯、溴和碘。
术语“环烷-2-烯-1-基”是指C3-7环烷-2-烯-1-基。
术语“芳基”优选地指苯基，但也包括稠合芳环，如萘基。
术语“杂环”是指由C和至少一个选自N、O和S的其它原子组成的环系。杂环可以是或不是下文定义的杂芳族。
术语“杂芳基”和“杂芳族”是指由C和至少一个选自N、O和S的其它原子组成的单环或二环芳族环系。
杂环和杂芳基中的术语“元”(及其改变的其它形式)是指形成环的总原子数，碳原子和杂原子(N、O和/或S)。6-元杂环的实例为哌啶，6-元杂芳环的实例为吡啶。
在式(I)中，M选自O、S、C＝O、NH和CH2。优选地，M为O或CH2。最优选地，M为O。
式(I)中的L为2至3元亚烷基链(即(CH2)2或(CH2)3)。优选地，L为(CH2)2。当基团L通过R6取代基与式(I)苯环相连时，所述R6位于基团M的邻位。所得二环结构包括1，4-苯并二噁烷、苯并吡喃、1，2-二氢苯并吡喃、1，2，3，4-四氢萘和1，2-二氢萘。
在式(I)中，(i)R1和R2各自独立地选自氢、可被苯基任意取代的C1-6直链或支链烷基和可被一至四个C1-6烷基任意取代的C3-6环烷基。当R1和R2独立地表示C1-6烷基时，这类R1和R2基团的优选实例包括甲基和异丙基。
另一种情况，(ii)R1和R2及与其相键合的氮原子一起形成4至8元杂环或7至10元二环杂环(含1、2或3个选自N、O和S的杂原子)，所述4至8元杂环或7至10元二环杂环可被选自苯基和一至四个C1-3烷基的取代基任意地取代。
当R1和R2及与其相键合或相连的氮原子一起形成4至8元杂环时，这类环的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，这些环可被1至4个甲基基团或苯基取代(如吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、哌啶基、2-甲基哌啶基、2，6-二甲基哌啶基、2，2，6，6-四甲基哌啶基或4-苯基哌啶基)。
R1和R2及氮原子一起形成桥接杂环时，这类基团的实例包括7-氮杂-二环[2.2.1]庚-7-基或2-氮杂-二环[2.2.2]辛-8-基。
优选地，基团NR1R2为叔氨基基团，更优选为可被1至4个甲基取代的4至8元杂环，或者为任意取代的5或6-元杂环。在本发明最优选的实施方案中，NR1R2为吡咯烷基基团。
各个R6为相同或不同，独立地选自羟基、C1-2烷基、C1-3烷氧基、卤素、C2-3链烯基、苄基和-C(Ra)NORb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、甲氧基甲基和甲氧基乙氧基。典型地，R6优选地为相对于M取代基位于邻位的式(I)苯环上的取代基。R6优选的实例包括羟基、甲氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和甲氧基甲基。最优选地，R6为甲氧基。在该式中，n为1、2、3或4。
QY为二环稠合杂环，其中Q和Y各自为所述二环稠合杂环基团中的一个环，所述Y环含有1至3个氮原子且通过氮与式(I)苯环结合，以及所述Q环为带有与Q环相连的基团ZR3的5或6元芳基或杂芳基。
优选地，稠合二环杂环基团QY为5，5、5，6、6，5或6，6二环杂环系。
在QY基团中，Q方便地为芳环，如苯、噻吩、呋喃或吡啶。在QY中，Y通过其中的氮原子与式(I)分子中的其余部分相连且包含一个另外的1或2个氮原子。优选地，该环还包含与连接氮原子相邻的羰基。
当Y为5-元环时，除了氮原子之外，其包含两个羰基基团或一个羰基和一个亚甲基基团。当Y为5-元环时，Q优选为苯环，更优选QY为异吲哚-1，3-二酮。
当Y为6-元环时，其优选地包含一个羰基基团及两个另外的氮原子或一个另外的氮原子和选自下述基团部分羰基、硫代羰基和次甲基。所述部分可任意地被选自下述的基团取代甲基、甲氧基、甲硫基和S(O)CH3。当Y为6-元环时，Q优选地为苯环或噻吩环。
适宜的QY基团实例包括异吲哚-1，3-二酮、2，3-二氢异吲哚-1-酮、3-H-苯并[d](1，2，3)三嗪-4-酮、3-H-喹唑啉-4-酮、1-H-喹唑啉-2，4-二酮、3-H-噻吩并[2，3-d]-1-三嗪-4-酮、3-H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮、3-H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮、2-硫氧代-2，3-二氢-1-H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮、2-甲基硫烷基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
Z选自直接的键、NH、OCH3、O、S和CH2。优选地，适宜基团Z的实例包括键、氧、硫、CH2或NH。最优选地，基团Z为键或氧原子。
R3选自芳基、烷-2-烯-1-基、环烷基和环烷-2-烯-1-基，其中所述芳基、烷-2-烯-1-基、环烷基和环烷-2-烯-1-基任意地被选自下述的基团取代1至3次C1-3烷基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基和甲硫基。适宜的R3基团实例包括任意地被选自下述的一个或两个基团取代的苯基卤素(如氟、氯或溴)、羟基、C1-3烷氧基(如甲氧基)、C1-4烷基(如甲基、乙基、叔丁基和卤代烷基，如三氟甲基)和氰基。另外，R3可以是5-7元环烷基(如环己基)、5-7元环烷-2-烯-1-基(如环己-2-烯-1-基或环庚-2-烯-1-基)或C3-6烷-2-烯-1-基(如3-甲基-丙-2-烯-1-基或2-甲基-丙-2-烯-基)。优选地，基团R3为苯基或取代苯基，最优选R3为苯基。
适宜的本发明优选化合物的实例包括这里实施例所描述的那些化合物。
特别地，最优选的本发明化合物包括3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-7-苯基-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮；3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮；及其生理学可接受的酸加成盐。
式(I)化合物形成酸加成盐并可如此进行服药。对于用于医药中，式(I)化合物的酸加成盐可以通过与生理学可接受的无机和有机酸一起生成。这类适宜酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸和酒石酸。
式(I)化合物的其它酸加成盐也可用于式(I)化合物或其生理学可接受盐的制备和/或分离中，这被视为这里所述的本发明的一部分。
本发明化合物是Nature，400，261-265(1999)中描述的人11CBY受体拮抗剂。因此，该化合物被认为在治疗(防止、预防、改善或纠正)一些机能不良或疾病中具有作用。所述疾病包括但不局限于感染，如细菌、真菌、原生动物和病毒感染，特别是由HIV-1或HIV-2引起的感染；疼痛；癌症；糖尿病；肥胖症、进食异常，如食欲减退和易饿病；饮食异常(太多或太少的液体消耗)；哮喘；帕金森疾病；急性充血心力衰竭；高血压；闭尿；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；溃疡症；敏感症；良性前列腺肥大；精神和神经疾病，包括忧郁症、精神分裂症、萎靡不振(成年人)、狂躁萎靡不振(两极性萎靡不振)、精神错乱、痴呆症和/或严重性精神延迟；以及运动障碍(如Huntington综合症或Gilles de la Tourette综合症)。在下文中，上述所有症状(疾病、机能不良、异常等)通称为“疾病”。优选地，本发明这一方面提供了治疗(包括预防)一种或多种选自下述疾病的方法糖尿病、成年人萎靡不振、狂躁萎靡不振(两极性萎靡不振)、忧郁症、精神分裂症和睡眠疾病。在这些疾病中，优选肥胖症、糖尿病(特别是慢性糖尿病)、成年人萎靡不振和忧郁症。
根据报道，小鼠中MCH基因过分表达与肥胖症和胰岛素抵抗有关(Ludwig DS et al.Melanin-concentrating hormoneoverexpression in transgenic mice leads to obesity and insulinresistance.J Clin Invest 2001 107(3)379-386)。体外数据表明MCH在CRI-G1和RINm5F细胞系中可刺激胰岛素分泌(TadayyonM et al.Expression of melanin-concentrating hormonereceptors in insulin-producing cellsMCH stimulates insulinrelease in RINm5F and CRI-G1 cell-lines.BBRC 2000 275709-712)。
在本专利中，我们也公开了在安装有仪器的有知觉大鼠中，通过提高血浆胰高血糖素水平，MCH可惊奇地对调节血糖作出贡献。此外，我们要求保护通过降低MCH诱导的高胰高血糖素症而将11CBY拮抗剂用于抑制MCH诱导的高血糖症的用途。由此，除了11CBY拮抗剂在肥胖症和神经学指示中的其它重要暗示外，这类拮抗剂在治疗糖尿病中具有治疗性寓意。
对哺乳动物服用这类化合物可通过经口(包括舌下)、非肠道、经鼻、直肠或经皮给药。治疗上述疾病的有效剂量取决于一般的因素，如待治疗疾病的性质和严重程度及哺乳动物的重量。但单位剂量一般包含1至1000mg活性成分，适宜1至500mg，例如剂量范围可为2至400mg，如2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400mg。单位剂量药物一般可每天一次或多次服用，例如每天分1、2、3、4、5或6次服用，更一般地为每天1至4次服用；对于70kg体重的成年人，其每天总剂量一般为1至1000mg，如1至500mg；给药剂量范围为大约0.01至15mg/kg/天，更一般为0.1至6mg/kg/天，如1至6mg/kg/天。
非常优选式(I)化合物或其生理学可接受盐或溶剂化物以单位剂量组合物形式给药，如单位剂量经口(包括舌下)、经鼻、直肠、局部或非肠道(特别是静内)组合物。
这类组合物可通过混合制备，适用于口服或非肠道给药，为此可可以是下列形式，如片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、颗粒、锭剂、可复水的粉剂、注射和输注溶液或悬浮液或栓剂。由于更方便于一般用途，故优选口服组合物，特别是成型的口服组合物。
适于口服给药的片剂和胶囊一般以单位剂量形式存在，含有常规的赋形剂，如结合剂、填充剂、稀释剂、成片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和湿润剂。片剂可根据本领域公知的方法进行包覆。可使用的适宜填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖及其它类似试剂。适宜崩解剂包括淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和淀粉衍生物，如淀粉乙醇酸钠。适宜的润滑剂包括如硬脂酸镁。适宜的可药用湿润剂包括月桂基硫酸钠。
这些固体口服组合物可通过掺混、填充、成片等常规方法制备。重复掺混操作可用于将活性成分彻底分散于使用大量填充剂的那些组合物中。当然，这些方法均是本领域常规方法。
口服液体制剂可以以下列形式存在，如水合或油状悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者可以以干性产品形式存在，其在使用前与水或其它适宜载体重新制备。这类液体制剂可包含常规的添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶或氢化可食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、单油酸山梨聚糖或阿拉伯胶；非水合载体(其可包括可食用油脂)，如杏仁油、细分椰子油、油酯(如甘油酯)、丙二醇或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要的话，可包含常规的香味剂或着色剂。
口服制剂也可包括常规的缓释制剂，如带有肠衣的片剂或颗粒。
对于非肠道给药，可制备含有化合物和无菌载体的流体单位剂量形式。根据载体及浓度，化合物既可悬浮，也可溶解。非肠道给药的溶液通常可通过下述方法制备，即在装填至适当的小瓶或安瓿并密封之前，将化合物溶解在载体并过滤无菌化。有利地，一些如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的助剂也可溶解在载体中。为提高其稳定性，组合物也可在装填至小瓶并真空除去水之后冷冻。
根据基本上相同的方法制备非肠道悬浮液，只是将化合物悬浮在载体中，而不是溶解，进行无菌化处理，在悬浮于无菌载体之前将其暴露在环氧乙烷中。有利地，为了促进本发明化合物分布均匀，组合物也可包含表面活性剂或湿润剂。
作为一般的实践，为了将其应用于医学治疗中，组合物中一般跟随有书面或印刷的说明书。
本发明化合物可单独使用或与其它化合物(如治疗化合物)一起使用。
当根据本发明方法给药时，人们不希望本发明化合物没有不利的毒副作用。
因此，本发明另一方面提供了用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的药物组合物，该药物组合物包括本发明化合物或其生理学可接受盐或溶剂化物及可药用载体。
本发明也提供了治疗和/或预防一种或多种所述疾病的方法，该方法包括对所需患者服用有效或预防剂量的本发明化合物或其生理学可接受盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其生理学可接受盐或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的药物中的用途。在再一方面，本发明提供了作为治疗剂，特别是用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的式(I)化合物或其生理学可接受盐或溶剂化物。
本发明进一步方面提供了制备式(I)化合物的方法。除非另外说明，R1、R2、R3、R6、Z、Q、Y、M和L如式(I)定义。
由此，其中Y为含两个羰基基团的5-元环的式(I)化合物可通过下述方法制备在生成所需酰亚胺基团Y的常规条件下，将式(II)苯胺或其被护衍生物 其中R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)，与适当的下文所示酸酐(III)、原二羧酸(IV)或酰亚胺(V) 反应，其中R3、Z和Q定义如式(I)。
该反应在下述条件下进行，即在适当的溶剂，如卤代烃(例如二氯甲烷)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)或其混合物中，在存在叔有机碱，如4-二甲氨基吡啶或二乙基丙胺的条件下(所述有机碱也可方便地以树脂为载体)，利用方便地以树脂为载体的偶合剂，如二环己基碳化二亚胺。
其中Y为含单个羧基基团的5-元环的式(I)化合物可通过利用常规的两步还原法，还原相应的其中Y为含两个羧基基团的5-元环的式(I)化合物而制得。例如，利用适宜的氢化物(如硼氢化物)还原，接着在存在适宜酸(如三氟乙酸)的条件下利用氢原料(如三乙基硅烷)处理。
其中Y为6-元杂环的式(I)化合物可通过环化式(VI)化合物制得，
其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)。
由此，其中Y为嘧啶-4-酮部分的式(I)化合物可通过下述方法制备，即在适宜溶剂如卤代烃(例如二氯乙烷)中，将式(VI)化合物与甲酸或适当的原酸酯(如原甲酸三乙酯)一起加热，接着利用强碱(如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-酮(DBU))处理。
其中Y为嘧啶-2，4-二酮的式(I)化合物可通过下述方法制备，即在适宜非质子溶剂(如二氯乙烷)中，利用羧化剂(如羧基二咪唑)和强碱(如DBU)处理胺(VI)。
其中Y为1，2，3-三嗪-4-酮的式(I)化合物可通过下述方法制备，即重氮化式(VI)化合物，接着利用强碱(如DBU)处理。由此，反应可在溶剂(二氯甲烷)中，在存在适宜有机羧酸(如三氟乙酸)的条件下，将胺(VI)溶液与亚硝酸烷基酯(如亚硝酸丁酯或戊酯)反应，接着加入强碱而进行。
其中Y为在其2-位上含硫代羧基基团或烷硫基取代基的嘧啶的式(I)化合物可由硫脲(VII)或其被护衍生物制得备， 其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)，且Alk为C1-4烷基。由此，其中Y含2-硫代羰基基团的式(I)化合物可通过在适宜高沸点溶剂(如芳烃，例如甲苯)中加热硫脲制得。
其中Y为在其2-位上带有烷硫基基团的嘧啶酮的式(I)化合物可通过下述方法制备，即在极性非质子溶剂，如DMF中，在存在适宜碱，如叔胺或碱金属或碱土金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)的条件下，将式(VII)化合物与适当的烷基卤反应。
其中Y为在其2-位上未取代的嘧啶酮衍生物的式(I)化合物可在溶剂，如烷醇(如乙醇)中，由相应的在其2-位带有烷硫基基团的嘧啶酮与阮内镍反应制得。
式(I)化合物也可通过下述方法制得，即将式(VIII)化合物， 其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)或其可转变成这种基团的基团，且T为离去或可置换基团，如卤素，与能够引入R3Z基团的化合物反应。
由此，其中Z为键且R3为芳基的式(I)化合物可利用Suzuki偶合反应，由式(VII)卤化物与适当的芳基硼酸反应制得，或利用Stille置换反应，由式(VII)卤化物与适当的芳基锡试剂反应制得。
其中Z为亚甲基的式(I)化合物可通过在存在钯催化剂的条件下，利用适当的有机锌或有机镁化合物处理式(VIII)化合物制得。该反应在非质子溶剂，如醚(例如THF)中进行，且有机锌或有机镁化合物是一种能够引入R3CH2的化合物。其中Z为NH或NCH3的式(I)化合物可通过在标准Buchwald条件下，在存在钯催化剂下，将式(VIII)卤化物与适当的胺R3NH2或R3NHCH3反应制得。
其中Z为硫的式(I)化合物可通过在非质子溶剂，如醚(例如THF)中，在存在适宜碱，如碱金属氢化物的条件下，将式(VII)化合物与硫醇R3SH反应制得。类似地，其中Z为氧的式(I)化合物可通过在存在碱金属氢化物和非质子溶剂，如DMF的条件下，将式(VII)化合物与R3OH化合物反应制得。
式(II)苯胺是公知化合物，或者可通过制备公知化合物的类似方法制备。由此，其中L和(R6)n形成式(I)所定义的环基团的式(II)化合物可利用WO 01/2577 A2描述的方法制备。
其中M为O或S的式(II)化合物可通过下述方法制备，即在极性非质子溶剂中，在存在强碱，如氢化钠的条件下，将式(X)硝基氯苯
其中R6和n定义如式(I)，或者为可转变成这种基团的基团，与式(XI)化合物反应，HMLNR1R2(XI)其中M为O或S，且L、R1和R2定义如式(I)，或R1和R2为其被护衍生物，接着利用常规的方法，如氢和钯催化剂或铁和氯化铵，将硝基还原成氨基。
其中M为CH2的式(II)化合物可通过下述方法制备，即将式(XII)酸的活性衍生物， 其中R6和n定义如式(I)，且L1为1或2元亚烷基链，与胺HNR1R2反应，其中R1和R2定义如式(I)，接着在非质子溶剂，如四氢呋喃中，利用硼烷还原所得产物，然后利用上述的常规方法还原硝基。
另外，式(I)化合物可通过下述方法制备，即在存在适宜碱和极性溶剂，如DMF的条件下，通过与式(XIII)化合物或其被护衍生物反应， 其中R6、n、M和L定义如式(I)，且hal为卤素，烷基化R1R2NH，其中R1和R2定义如式(I)；接着利用常规的方法，反应相应的硝基基团，生成所需的伯氨基基团。
式(X)、(XI)、(XII)和(XIII)化合物为公知化合物或可通过制备公知化合物的类似方法制备。
酸酐(III)为公知化合物或可通过制备公知化合物的类似方法制备。由此，该化合物可利用上述由式(VIII)化合物制备式(I)化合物中引入基团R3Z的相同反应条件，由酸酐(IX)制得， 其中Q定义如式(I)，且T为离去基团。
原二羧酸(IV)和酰亚胺(V)也可根据由式(IX)化合物制备酸酐(III)的类似方法制备。
式(VI)化合物可通过下述方法制备 在上述反应式中，基团M、L、R1、R2、R3、R6、n、Z和Q定义如式(I)，且T为式(VIII)所定义的可置换基团。
活化衍生物，如酸(XIV)或(XVI)的酰氯与胺(II)缩合得到酰胺(XV)和(XVII)的反应可在常规的由苯胺和羧酸制备酰胺的条件下进行。
利用上述式(VIII)化合物转变成式(I)化合物的条件，可将式(XVII)化合物转变成所需的化合物(XV)。
羧酸(XIV)可通过前述经置换基团T引入基团R3Z的条件，由相应的羧酸(XVI)制得。
另外，式(VI)化合物可通过下述方法制得，其中R1、R2、R3、R6、Z、Q、M和L定义如式(I)。
式(VII)化合物可通过下述方法制备，其中R1、R2、R3、R6、Z、Q、M和L定义如式(I)，且Alk为C1-4烷基。
式(VIII)化合物可利用上述由苯胺(II)制备相应式(I)化合物的一般方法，由苯胺(II)和酸酐(IX)或羧酸(XVI)制得。
式(XIV)酸为公知化合物或可通过制备公知化合物的类似方法制备。另外，它们可由下述方法制备，其中R3、Z和Q定义如式(I)。
在上述方法中，一般需要在反应中将存在的基团R3、Z、Q、X、M、L、R6、R1或R2中的一个或多个基团保护起来，然后再去保护。这种保护需求对于本领域技术人员是可以理解的，这种保护显然属于本发明范围。
式(I)化合物的酸加成盐可通过常规的方法制备，即利用适当的无机或有机酸处理式(I)化合物。例如向适当溶剂的游离碱中加入酸，所述酸任意地为有机溶剂的溶液形式。
用于本发明及其制备中的化合物阐明在下列实施例和表格中。
这些实施例阐明了用于制备下文实施例之后的数据表格中所示结构的化合物的一般方法和化学物质源。在这些实施例情况下，所有起始成分的合成源示于所述实施例中。除了各种情况下的实验步骤细节，各自制备方法示于相应实施例的表格中。所有实施例的质谱特征提供在数据表格中。对于选择的有代表性实施例，一起提供了另外的特征和全部实验步骤。
实施例A12-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-5-苯基异吲哚-1，3-二酮将4-溴代邻苯二甲酸酸酐[Apin](2.27g，10mmol)溶解在1，2-二氯甲烷(8ml)中，加入吡啶(10mmol，0.81ml)，接着加入4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺[专利WO-9901127](2.44g，10mmol)和催化剂量4-二甲氨基吡啶[Aldrich]。混合物在85℃下加热16小时。真空蒸发混合物，并应用于Biotage Flash40M药盒(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脱)，得到5-溴-2-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]异吲哚-1，3-二酮(3.05g，68％)，为三氟乙酸盐；1H NMR(CDCl3)δ1.06(12H，bd)，2.92(2H，bt)，3.05(2H，bm)，3.88(3H，s)，3.99(2H，bt)，6.89-7.03(3H，m)，7.78(1H，d)，7.91(1H，dd)8.06(1H，d)；m/z[AP+]475，477(M+H+，100％).
将于苯(46ml)、乙醇(9ml)和水合碳酸钠(2M，9ml)中的该物质(331mg，0.7mmol)溶液进行脱气处理，利用苯基硼酸(85mg，0.7mmol)和四(三苯基膦)钯
(20mg)处理。回流(80℃)混合物16小时，然后冷却并通过滤纸过滤，利用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液，将残留物进行快速硅胶色谱纯化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脱)，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.06(12H，d)，2.94(2H，t)，3.07(2H，m)，3.89(3H，s)，4.00(2H，t)，6.95-7.00(3H，m)，7.35-7.52(3H，m)，7.67(2H，dd)，7.99(2H，s)，8.15(1H，s)，利用1M HCl醚溶液进行结晶处理，得到白色固体。
实施例A25-苄基-2-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]异吲哚-1，3-二酮在氩气下，利用三甲基甲硅烷氯(20μl)处理于无水THF中的机械搅拌锌箔[Aldrich](99.99％，0.1mm厚，0.5g)，10分钟后加入1，2-二溴乙烷(80μl)。搅拌混合物20分钟，然后加入苄基溴(5mmol，0.59ml)和THF(4.4ml)溶液。混合物在0℃下搅拌2小时，然后温热至室温1小时。将2.6ml所得溶液部分加入到5-溴-2-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]异吲哚-1，3-二酮[实施例A1]、四(三苯基膦)钯
(5mol％，120mg)和THF(3ml)的混合物中。混合物在60℃下加热16小时。蒸发所得溶液，将其进行硅胶色谱部分纯化(二氯甲烷-甲醇-氨水)，之后进一步通过反相色谱纯化(水合MeCN/TFA)，得到标题化合物，为三氟乙酸盐；
1H NMR(CDCl3)δ1.45(12H，m)，3.52(2H，t)，3.84(2H，s)，3.85(3H，sm)，4.15(2H，m)，4.74(2H，t)，5.80(1H，bs)，6.92-7.04(3H，m)，7.19-7.35(5H，m)，7.60(1H，dd)，7.75(1H，s)，7.83(1H，d).
实施例A32-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-5-苯氨基异吲哚-1，3-二酮在氩气下，超声降解于1，4-二噁烷(5ml)中的乙酸钯II(7.5mg，0.04mmol)、2-(二环己基膦基)联苯[Digital](0.06mmol，21mg)和碳酸铯(205mg，0.63mmol)的混合物40分钟。向该悬浮液中加入于1，4-二噁烷(1ml)中的5-溴-2-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]异吲哚-1，3-二酮[实施例A1](200mg，0.42mmol)和苯胺(0.42mmol，39mg)的混合物。混合物在85℃下加热16小时，然后通过助滤剂过滤冷却混合物，蒸发滤液。将残留物进行制备性反相色谱纯化(水合MeCN，TFA)，得到标题化合物，为三氟乙酸盐；1H NMR(CDCl3)δ1.46(12H，m)，3.51(2H，t)，3.80-3.87(2H，m)，3.86(3H，s)，4.50(2H，t)，6.4(1H，bs)，6.94-7.03(3H，m)，7.17-7.24(4H，m)，7.38-7.44(3H，m)，7.75(1H，d)实施例A42-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮盐酸盐向1-(2-羟乙基)-吡咯烷[Aldrich](1.87ml，16mmol)的二甲基甲酰胺溶液中滴加氢化钠[60％油悬浮液(544mg，16mmol)]。在室温下搅拌10分钟后，滴加1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯[Avocado](3g，16mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，利用水(3×50ml)洗涤。利用硫酸镁干燥有机相，蒸发，将残留物进行快速硅胶色谱纯化(利用二氯甲烷-氨水-甲醇洗脱)，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷，为棕色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.82(4H，m)，2.65(4H，m)，3.01(2H，t)，3.94(3H，s)，4.24(2H，t)，6.92(1H，d)，7.74(1H，d)，和7.89(1H，dd)；MS(AP+ve)m/z267[M+H]+.
向1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷(2.3g，8.6mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入10％Pd/C(50mg)。在大气压下，于氢气气氛中，在室温下搅拌混合物16小时，通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到相应的苯胺，3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺，为棕色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(4H，m)，2.62(4H，m)，2.89(2H，t)，3.5(2H，brs)，3.80(3H，s)，4.06(2H，t) 6.20(1H，dd)，6.29(1H，d)和6.75(1H，d)；MS(AP+ve)m/z237[M+H]+.
将4-苯氧基邻苯二甲酸[J.Org.Chem.(1977)，42(21)，3425-31](893mg，3.5mmol)溶解在DMF(30ml)中，加入聚合物结合的N-环己基碳化二亚胺[Argonaut Technologies](1.69mol.eq./g，4.1g)，接着加入3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺(817mg，3.5mmol)的DMF(5ml)溶液和催化剂量的DMAP。混合物在环境温度下搅拌16小时。通过助滤剂过滤树脂，利用二氯甲烷洗涤。真空蒸发滤液，使用Biotage Flash40M药盒进行色谱纯化(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脱)。将所得黄色油状物溶解在CHCl3中，利用HCl醚溶液(1M，2ml)处理，得到黄色固体。由甲醇/二乙醚重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体(328mg，0.7mmol)；1H NMR(CDCl3)δ12.82(1H，br)，7.88(1H，dd)，7.45-7.27(5H，m)，7.13-6.94(5H，m)，4.57(2H，t)，3.91(2H，br)，3.86(3H，s)，3.50(2H，br)，3.07(2H，br)，2.26-2.07(4H，m，br).
实施例A52-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氨基异吲哚-1，3-二酮根据实施例A1中使用4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺的类似方法，使用3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[实施例A4]，生成5-溴-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮；
1H NMR(CDCl3)δ2.05(4H，m)，3.15(4H，bs)，3.32(2H，t)，3.87(3H，s)，4.43(2H，t)，6.92-7.06(3H，m)，7.80(1H，d)，7.92(1H，dd)，8.07(1H，d).
将该物质替代5-溴-2-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]异吲哚-1，3-二酮，用于实施例A3的步骤中，得到标题化合物，为三氟乙酸盐；1H NMR(CDCl3)δ2.12(4H，bd)，2.5(1H，bs)，3.08(2H，bm)，3.55(2H，m)，3.85(3H，s)，3.88(2H，m)，4.12(2H，t)，6.96(3H，m)，7.17-7.26(4H，m)，7.39-7.44(3H，m)，7.73(1H，d)12.5(1H，bs).
实施例A65-苄基-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮根据实施例A2步骤中使用5-溴-2-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]异吲哚-1，3-二酮的相同方法，使用5-溴-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮[实施例A5]，得到标题化合物，为三氟乙酸盐；1H NMR(CDCl3)δ2.14(4H，bm)，3.10(2H，m)，3.59(2H，bt)，3.84(3H，s)，3.91(2H，m)，4.15(2H，d)，4.43(2H，t)，6.2(1H，bs)，6.94-6.99(3H，m)，7.18-7.74(7H，m)，7.85 (1H，d).
实施例A72-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-(苯硫基)异吲哚-1，3-二酮将4-氟邻苯二甲酸酸酐[Acros](0.84g，5mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，加入聚合物结合的N-环己基碳化二亚胺[ArgonautTechnologies](1.69mol.eq./g，3g)，接着加入3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[实施例A4](1.18g，5.0mmol)溶液和催化剂量的4-二甲基氨基吡啶。混合物在环境温度下搅拌16小时。通过助滤剂过滤树脂，利用二氯甲烷洗涤。真空蒸发滤液，使用Biotage Flash40M药盒进行色谱纯化(利用二氯甲烷-甲醇洗脱)，得到5-氟-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮；1H NMR(CDCl3)δ2.12(4H，m)，3.32(4H，bs)，3.44(2H，t)，3.86(3H，s)，4.48(2H，t)，6.93-7.03(3H，m)，7.45(1H，dt)，7.60(1H，dd)，7.90(1H，dd)；m/z[AP+]458(M+H+，100％).
将部分该物质(96mg，0.25mmol)加入到于DMF(2ml)的苯硫酚(55mg，0.5mmol)和氢化钠(60％油悬浮液，16mg/0.4mmol)的搅拌混合物中。冷却溶液，蒸发并将残留物进行反相色谱纯化(乙腈-水-TFA)，得到标题化合物，为三氟乙酸盐，灰白色固体；1H NMR(CDCl3)δ1.85(4H，m)，2.74(4H，m)，3.02(2H，t)，3.85(3H，s)，4.22(2H，t)，6.89-6.97(3H，m)，7.44-7.60(7H，m)，7.76(1H，d).
实施例A85-[(4-氯苯基)硫代]-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮利用实施例A7的方法，只是使用4-氯代苯硫酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A95-[(3-甲氧基苯基)硫代]-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮利用实施例A7的方法，只是利用3-甲氧基苯硫酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A105-[(4-羟基苯基)硫代]-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮利用实施例A7的方法，只是利用4-羟基苯硫酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A11
5-[(4-氟苯基)硫代]-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮利用实施例A7的方法，只是利用4-氟苯硫酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A125-[(4-氨基苯基)硫代]-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮利用实施例A7的方法，只是利用4-氨基苯硫酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A132-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]硫代)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮利用实施例A7的方法，只是利用4-三氟甲硫基苯酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A145-[(4-甲氧基苯基)硫代]-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮利用实施例A7的方法，只是利用4-甲氧基苯硫酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A155-(4-氯-苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用4-氯苯酚(32mg，0.25mmol)和氢化钠(60％油悬浮液，10mg，0.25mmol)处理于DMF(0.5ml)中的4-氟邻苯二甲酸酸酐(42mg，0.25mmol)。将混合物加热至140℃15分钟，然后冷却，加入二氯甲烷(5ml)，引入3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[实施例A4](59mg，0.25mmol)，加入聚合物结合的N-环己基碳化二亚胺(1.69mol.eq./g，0.5g)，加入聚合物结合的二乙基异丙胺树脂[Argonaut Technologies](3.49mol.eq./g，0.2g)，混合物在室温下搅拌16小时。通过助滤剂过滤溶液，利用二氯甲烷洗涤，蒸发合并的有机相，反相色谱纯化(乙腈-水-TFA)，得到标题化合物，为其三氟乙酸盐；1H NMR(CDCl3)δ2.1(2H，bs)，2.25(2H，bs)，3.05(2H，bs)，3.55 (2H，bs)，3.83(3H，s)，3.89(2H，bs)，4.55(2H，bs)6.97-7.19(5H，m)，7.39(1H，d)，7.47(1H，s)，7.70(2H，d)，7.93(1H，d)，12.7(1H，bs).
实施例A165-(4-氟苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮将5-硝基-2-苯基异吲哚-1，3-二酮(5.9g，22mmol)溶解在DMF(40ml)中，加入4-氟苯酚钠(3.1g，23.1mmol)。在氩气气氛下，于100℃下搅拌所得混合物2小时。将混合物冷却至室温，然后注入到4％水合HCl中。滤去所生成的黄色沉淀，利用水洗涤并重结晶(DCM/TBME)，得到(4-氟苯氧基)-2-苯基异吲哚-1，3-二酮(2.4g，41％)；MS[APCI+]334(100％，M+H+)。
在140℃下加热该邻苯二甲酰亚胺(1.4g，4.2mmol)、乙二醇(20mL)和25％水合NaOH(4mL)16小时。将所得混合物注入到1M水合HCl中，得到桔黄色沉淀，利用0.1M水合HCl和水洗涤，然后干燥，得到4-(4-氟苯氧基)邻苯二甲酸(收率65％)；m/z[APCI-]275(20％，M-H-)，231(100％)。
利用实施例A4的方法，只是利用4-(4-氟苯氧基)邻苯二甲酸替代4-苯氧基邻苯二甲酸，得到标题化合物，由盐酸醚溶液重结晶，得到白色固体。
同样使用实施例A15的方法，只是利用4-氟苯酚替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A175-(4-三氟甲基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用4-三氟甲基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A185-(4-氟甲基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用4-氟-3-氯苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A195-(3-氟-苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用3-氟苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A205-(3-氯-苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用3-氯苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A215-(3-叔丁基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用3-叔丁基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A225-(3-甲氧基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用3-甲氧基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A235-(3-甲基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用3-甲基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A245-(4-甲基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用4-甲基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A255-(4-氰基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用4-氰基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A265-(2-氰基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用2-氰基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A272-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-[2-(甲硫基)苯氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮利用实施例A15的方法，只是利用2-(甲硫基)苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A285-(2-溴-苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用2-溴-苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A295-(2-氯-苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用2-氯-苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A305-(2-氟-苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用2-氟-苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A315-(2-乙基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用2-乙基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A325-(2，5-二氟苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用2，5-二氟苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A335-(2-三氟甲基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用2-三氟甲基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A345-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用2，4-二氟苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A355-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用4-氟-2-甲氧基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A365-(2-甲氧基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A15的方法，只是利用2-甲氧基苯酚[Aldrich]替代4-氟苯酚，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例A375-(环己-2-烯基氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A39的方法，只是利用外消旋2-环己烯醇[Aldrich]替代3-甲基-2-丁烯醇，得到第-4-(环己-2-烯基氧基)邻苯二甲酸二甲酯；1H NMR(CDCl3)δ1.60-2.20(m，6H)，3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.85-4.90(m，1H)，5.81-5.85(m，1H)，5.98-6.02(m，1H)，6.99(d，J 8.8，1H)，7.07(s，1H)，7.79(d，J 8.8，1H).
根据与相同实施例中4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)邻苯二甲酸二甲酯的相同方法进行，得到标题化合物，为盐酸盐，外消旋物。
实施例A382-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-(戊-2-烯基氧基)异吲哚-1，3-二酮利用实施例A39的方法，只是利用2.7∶1 Z和E-戊-2-烯醇混合物[Aldrich]替代3-甲基-2-丁烯醇，得到标题化合物，为2.7∶1Z和E异构体混合物，为其盐酸盐。
实施例A392-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-(3-甲基丁-2-烯基氧基)异吲哚-1，3-二酮利用3-甲基-2-丁烯醇[Aldrich]替代Angew.Chem.，1992，104，198-200中描述的制备4-烯丙氧基邻苯二甲酸二甲酯的方法中的烯丙醇，得到4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)邻苯二甲酸二甲酯；1HNMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)1.80(s，3H)，3.86(s，3H)，3.91(s，3H)，4.56(d，J6.7，2H)，5.44-5.48(m，1H)，6.98(d，J 8.6，1H)，7.07(s，1H)，7.79(d，J 8.6，1H).
通过Angew.Chem.，1992，104，198-200描述的由4-烯丙氧基邻苯二甲酸二甲酯制备4-烯丙氧基邻苯二甲酸的相同方法处理该物质，得到4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)邻苯二甲酸；1H NMR(CD3OD)δ1.76(s，3H)，1.79(s，3H)，4.62(d，J 6.8，2H)，5.44-5.47(m，1H)，7.05(d，J8.8，1H)，7.09(s，1H)，7.81(d，J8.8，1H).
在氩气气氛下，于室温下，在50∶50 DMF与二氯甲烷(1.5ml)混合物中搅拌该酸(67mg，0.27mmol)、3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[实施例A4](67mg，0.28mmol)和N-环己基碳化二亚胺树脂(1.69mol.eq./g，0.46g，0.78mmol)的混合物16小时。通过助滤剂过滤该混合物，利用二氯甲烷洗涤树脂数次。蒸发滤液，将粗残留物进行快速硅胶色谱纯化，利用于二氯甲烷中的甲醇洗脱，得到标题化合物，为棕色油状物；
1H NMR(CDCl3)δ1.78(s，3H)，1.82-1.87(m，7H)，2.62-2.80(m，4H)，3.01(t，J6.0，2H)，3.86(s，3H)，4.22(t，J6.4，2H)，4.66(d，J6.8，2H)，5.47-5.51(m，1H)，6.92-7.01(m，3H)，7.21(d，J 8.4，1H)，7.40(s，1H)，7.82(d，J8.4，1H)，通过盐酸醚溶液(1M)处理，将其转化成盐酸盐。
实施例A402-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-(2-甲基烯丙氧基)异吲哚-1，3-二酮利用实施例A39的方法，只是利用2-甲基-丙烯醇[Aldrich]替代3-甲基-2-丁烯醇，得到标题化合物，为盐酸盐。
实施例A415-(环庚-2-烯基氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A39的方法，只是利用外消旋2-环戊烯醇[Wiley]替代3-甲基-2-丁烯醇，得到标题化合物，为盐酸盐，外消旋物。
实施例A425-环己基氧基-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮在室温下，在氢气气氛中，利用10％湿Pd/C(大约200mg)氢化4-(环己-2-烯基氧基)邻苯二甲酸二甲酯[实施例A37](67mg，0.23mmol)24小时。过滤除去催化剂，真空蒸发溶剂。将残留的物质进行快速硅胶色谱纯化，利用于DCM中的0～20％MeOH洗脱，得到4-环己基氧基邻苯二甲酸二甲酯，为油状物。m/z(APCI+)293(15％，[M+H]+)，179(100)，261(65)。
根据实施例A39的步骤，将该物质用于替代4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)邻苯二甲酸二甲酯，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.30-2.03(m，14H)，2.68-2.80(m，4H)，3.01(t，2H)，3.86(s，3H)，4.22(t，2H)，4.40-4.46(m，1H)，6.92-7.00(m，3H)，7.19(d，1H)，7.38(s，1H)，7.81(d，1H)；m/z(APCI-)463 (20％，[M-H]+)，381(100％).
实施例A435-(环戊基氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]异吲哚-1，3-二酮利用实施例A42的方法，只是利用外消旋4-(环庚-2-烯基氧基)邻苯二甲酸二甲酯[实施例A41]替代4-(环己-2-烯基氧基)邻苯二甲酸二甲酯，得到标题化合物，为盐酸盐，外消旋物。
实施例B1，B22-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-5-苯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮2-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-6-苯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮将5-溴-2-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]异吲哚-1，3-二酮[实施例A1](66mg，0.14mmol)溶解在THF(ml)中，利用硼氢化钠(5.2mg，0.14mmol)处理。搅拌2小时后，利用异丙醇处理混合物，再搅拌1小时，然后利用乙酸(2滴)处理，在室温下搅拌16小时。除去溶剂，将残留物进行快速色谱纯化，得到大约1∶12-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-3-羟基-2，3-二氢异吲哚-1-酮的5-和6-溴取代异构体混合物(37mg)。将该物质溶解在二氯甲烷(2ml)中，利用三乙基硅烷(1ml)和三氟乙酸(0.5ml)处理。在室温下搅拌混合物16小时，真空除去溶剂，将残留物进行快速硅胶色谱纯化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脱)，得到2-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮的大约1∶15-和6-溴取代异构体(33mg)。利用碳酸钠水溶液(2M，1ml)、乙醇(1ml)、苯基硼酸(9mg，0.07mmol)和四(三苯基膦)钯
(10mg)处理该物质的苯(5ml)溶液，灰流加热该混合物16小时。滗析粗浓度较小的相，通过助滤剂过滤(利用二氯甲烷洗涤)，蒸发滤液并进行快速硅胶色谱纯化(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脱)和反相制备性色谱纯化(水合MeCN，TFA)，得到标题化合物，为大约1∶1异构体混合物，为其TFA盐；
1H NMR(CDCl3)δ1.5(bd，12H)，3.47(d，2H)，3.82(m，2H)，3.93(s.3H)，4.5(t，2H)，4.88，4.89(2s，2H)，6.94-7.05(2H，m)，7.25-7.75(7H，m)，7.84(0.5H)，dd)，7.96(0.5H，dd)，8.08-8.17(1H，m)，12.5(1H，bs)(m/z AP+)459.
实施例B32-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基-2，3-二氢异吲哚-1-酮利用实施例B1/B2所述的方法，只是利用2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮[实施例A4]替代5-溴-2-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]异吲哚-1，3-二酮，得到标题化合物，替代5/6-溴-2-[4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为单个异构体，TFA盐；1H NMR(CDCl3)δ2.1(bd，4H)，3.1(2H，bm)，3.5(2H，bs)，3.89(s，3H)，3.9(bs，2H)，4.43(2H，bs)，4.7(s，2H)，6.90-7.44(m，9H)，7.93(d，1H)，7.94(d，1H)，12.5(bs1H).
实施例C13-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-苯氧基-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮利用草酰氯(2ml)和1滴DMF处理2，4-二硝基苯甲酸[Aldrich](1.06g，5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。剧烈排出存在的气体，1小时后停止。蒸发溶液，得到黄色酰氯。向装有氢化钠(480mg，60％油悬浮液，12mmol)的第二烧瓶中引入苯酚(1.5g，15.5mmol)的DMF(20ml)溶液。当所有的氢化物溶解时，在5分钟内通过滴加酰氯处理该溶液。将溶液加热至60℃12小时，冷却，真空蒸发除去溶剂，利用40％氢氧化钠(50ml)和乙醇(50ml)溶液处理残留物。混合物在室温下搅拌12小时，然后利用2M水合HCl酸化至pH2，提取至乙酸乙酯(3×100ml)。利用饱和盐水(50ml)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄色固体。将其进行快速色谱纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到2-硝基-4-苯氧基苯甲酸(894mg，69％)；
1H NMR(CDCl3)δ4.8(1H，bs)，7.10(1H，dd)，7.16(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.26-7.31(2H，m)，7.46(2H，dd)，7.94，(1H，d).
将该酸(445mg，1.72mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，利用草酰氯(2ml)和1滴DMF处理。剧烈排出存在的气体，1小后停止。蒸发溶剂得到黄色酰氯。将其溶解在二氯甲烷(10ml)中，利用3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[实施例A4]和二乙基异丙胺聚苯乙烯树脂粒(3.49mol.eq./g，0.6g)处理。将该混合物振荡12小时，然后过滤，蒸发，并进行快速硅胶色谱纯化(利用氨水-甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-硝基-4-苯氧基苯甲酰胺，为黄色泡沫状物(600mg，73％)；1H NMR(CDCl3)δ1.81(4H，m)，2.64(4H，m)，2.94(2H，t)，3.84(3H，s)，4.14(2H，t)，6.84(1H，d)，6.93(1H，dd)，7.08(2H，d)，7.22-7.47(5H，m)，7.56-7.60(2H，m)，7.80(1H，bs)；m/z[AP+]478(M+H+，100％).
将该胺(400mg，0.83mmol)溶解在乙醇(40ml)中，利用10％钯/碳(250mg)处理，然后在大气压下氢化18小时。过滤混合物并真空除去溶剂，得到2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺，为膏状固体(380mg，100％)；1H NMR(CDCl3)δ1.99(4H，bs)，3.14(4H，bs)，3.24(2H，t)，3.82(3H，s)，4.30(2H，t)，5.58(2H，bs)，6.22(1H，d)，6.30(1H，dd)，6.81(1H，d)，6.98(1H，dd)，7.04(2H，d)，7.15(1H，t)，7.34-7.42(3H，m)，7.57(1H，d)，8.21(1H，bs)；m/z[AP+]459(M+H+，100％).
将该胺(58mg，0.13mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，利用三氟乙酸(200μl)酸化，然后利用亚硝酸丁酯[Aldrich](0.1ml)处理，立即出现棕色，1分钟后，利用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十-烷-7-烯(DBU)[Aldrich](0.5ml)处理，颜色立即褪去。除去溶剂，将残留物进行快速硅胶色谱纯化(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脱)，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.83(4H，m)，2.69(4H，m)，3.01(2H，t)，3.90(3H，m)，4.24(2H，t)，7.03(1H，d)，7.14-7.18(4H，m)，7.30(1H，t)，7.50-7.54(4H，m)，8.39(1H，d)
该产物由HCl醚溶液重结晶，得到浅黄色固体，为盐酸盐。
实施例C23-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-苯氧基-3H-喹唑啉-4-酮将2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺[实施例C1](50mg，0.11mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(5ml)中，利用原甲酸三乙酯[Aldrich](2ml)处理，然后回流加热12小时。冷却混合物，引入DBU(0.1ml)。蒸发溶剂，残留物进行快速硅胶色谱纯化(利用氨水-甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.86(4H，m)，2.69(4H，m)，3.02(2H，t)，3.88(3H，t)，4.24(2H，t)，6.89-6.93(2H，m)，7.01(1H，d)，7.12-7.26(5H，m)，7.43(2H，t)，8.07(1H，s)，8.31(1H，dd)3.
该产物由HCl醚溶液重结晶，得到白色固体，为盐酸盐。
实施例C33-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-苯氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮将2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺[实施例C1](62mg，0.14mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，利用羰基二咪唑(50mg，0.31mmol)和DBU(0.1ml)处理。混合物在室温下搅拌4小时，然后除去溶剂，残留物进行快速硅胶色谱纯化(利用氨水-甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.79(4H，m)，2.64(4H，m)，2.97(2H，t)，3.82(3H，s)，4.20(2H，t)，6.46(1H，d)，6.76-6.83(3H，m)，6.98(1H，d)，7.09(2H，d)，7.23-7.27(1H，m)，7.40-7.44(2H，m)，8.08(1H，d)，8.8(1H，bs)；该产物由HCl醚溶液重结晶，得到白色固体，为盐酸盐。
实施例C4
3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-甲基-7-苯氧基-3H-喹唑啉-4-酮将2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺[实施例C1](50mg，0.11mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(5ml)中，利用原乙酸三乙酯[Aldrich](2ml)处理，然后加热至100℃12小时。冷却混合物，引入DBU(0.1ml)。蒸发溶剂，将残留物进行快速硅胶色谱纯化(利用氨水-甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物，为白色固体；1H NMR(CDCl3)δ1.82(4H，m)，2.23(3H，s)，2.67(4H，m)，3.00(2H，t)，3.86(3H，s)，4.22(2H，t)，6.72(1H，d)，6.77(1H，dd)，7.00-7.04(2H，m)，7.12-7.22(3H，m)，7.26(1H，t)，7.42(2H，t)，8.22(1H，d).
实施例C53-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-苯基-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮3-硝基联苯(3.0g，15mmol)溶解在DMF(7.5ml)和元水氯仿(16.5mmol)中。将该混合物滴加到预先冷却的叔丁醇钾(7.2mg，60mmol)的DMF(20ml)和THF(25ml)搅拌混合物中，加料速度保证温度维持在-69℃至-73℃。加料完成后再搅拌混合物1分钟，然后在甲醇(5ml)中利用乙酸(1.5ml)处理，允许温热至室温。利用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)处理混合物，利用二氯甲烷(3×50ml)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发，然后将残留物进行快速色谱纯化(乙醚-己烷)。由此得到黄色物质，该物质由30至50％二氯甲基取代3-硝基联苯和起始原料组成。将该混合物溶解在乙腈(10ml)中，利用三氟甲烷磺酸银(15mmol，3.84g)的水(5ml)溶液处理。在黑暗状态下回流加热混合物16小时，然后冷却，真空浓缩混合物，过滤并利用乙醚(3×50ml)萃取滤液。蒸发合并的有机相并进行快速色谱纯化，得到3-硝基联苯-4-羧甲醛；1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.58(3H，m)，7.29(3H，s)，7.51-7.58(3H，m)，7.69(2H，dd)，8.03，8.08(2H，2xd)，8.34(1H，d)，10.49(1H，s).
将该醛(454mg，2.0mmol)溶解在乙酸(10ml)中，利用过硼酸钠四水合物(385mg，2.5mmol)处理，将混合物加热至50℃18小时，然后冷却，浓缩至糊状，利用水(2×50ml)洗涤。在干燥器中干燥残留物，得到3-硝基联苯-4-羧酸，为白色固体(420mg，87％)；1H NMR(CDCl3)δ5.5(1H，bs)，7.48-7.56(4H，m)，7.30(1H，bs)，7.50-7.77(3H，m).
将该酸(417g，1.72mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，利用草酰氯(2ml)和1滴DMF处理。剧烈排出存在的气体，1小时后停止。蒸发溶液，得到黄色酰氯。将其溶解在二氯甲烷(10ml)中，利用3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[实施例C1](472mg，2mmol)和二乙基异丙胺聚苯乙烯树脂粒(1.0g，3.6mmol equiv)处理。将混合物振荡12小时，然后过滤，蒸发并利用快速硅胶色谱纯化(利用氨水-甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-硝基-4-苯基苯甲酰胺(563mg，71％)，为黄色泡沫状物；1H NMR(CDCl3)δ1.78(4H，bs)，2.61(4H，bs)，2.91(2H，t)，3.79(3H，s)，4.10(2H，t)，6.80(1H，d)，6.98(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.42-7.50(3H，m)，7.57(2H，d)，7.66(1H，d)，7.83(1H，dd)，8.20(2H，dd).m/z[AP+]462(M+H+，100％).
将该胺(560mg，1.3mmol)溶解在乙醇(20ml)中，利用10％钯/碳(100mg)处理，然后在大气压下氢化混合物6小时。过滤混合物，真空除去溶剂，得到2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯基苯甲酰胺(518mg，99％)，为膏状固体；1H NMR(CDCl3)δ1.82(4H，m)，2.68(4H，m)，2.96(2H，t)3.86(3H，s)，4.16(2H，t)，5.6(2H，bs)，6.86-6.97(4H，m)，7.35-7.58(7H，m)，7.89(1H，bs).m/z[AP+]431(M+H+100％).
根据实施例C1处理2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺的方法处理该胺，得到标题化合物；
1H NMR(CDCl3)δ1.86(4H，m)，2.73(4H，m)，3.05(2H，t)，3.91(3H，t)，4.29(2H，t)，7.06(1H，d)，7.18-7.24(2H，m)，7.47-7.57(3H，m)，7.76(2H，d)，8.06(1H，d)，8.42(1H，d)，8.49(1H，d).
将其由Et2O/HCl重结晶，得到浅黄色固体。
实施例C63-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-苯基-3H-喹唑啉-4-酮根据实施例C2中2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺的方法，使用2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯基苯甲酰胺[实施例C5]，得到标题化合物，为膏状固体；1H NMR(CDCl3)δ1.83(4H，m)，2.69(4H，m)，3.01(2H，t)，3.90(3H，t)，4.24(2H，t)，6.92-6.96(2H，m)，7.03(1H，d)，7.43-7.53(3H，m)，7.72(2H，d)，7.79(1H，dd)，7.98(1H，d)，8.15(1H，s)，8.42(1H，d).
实施例C73-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-苯基-1H-喹唑啉-2，4-二酮根据实施例C3中2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺的方法，使用2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯基苯甲酰胺[实施例C5]，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.82(4H，m)，2.67(4H，m)，2.99(2H，t)，3.83(3H，s)，4.21(2H，t)，6.81(1H，d)，6.85(1H，dd)，7.00(1H，d)，7.23(1H，d)，7.45-7.52(4H，m)，7.62(2H，d)，7.66(1H，s)，8.21(1H，d)；将其由Et2O/HCl重结晶，得到膏状固体。
实施例C83-3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-甲基-7-苯氧基-3H-喹唑啉-4-酮根据实施例C4中2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺的方法，使用2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯基苯甲酰胺[实施例C5]，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3)；δ1.85(4H，m)，2.31(3H，s)，2.69(4H，m)，3.02(2H，t)，3.87(3H，t)，4.24(2H，t)，6.76(1H，d)，6.83(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.41-7.52(3H，m)，7.70-7.91(3H，m)，7.91(1H，d)，8.32(1H，d).
实施例C97-烯丙氧基-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐将4-烯丙氧基-2-硝基苯甲酸烯丙酯[J.Org.Chem.1987，52(18)，4086](0.21g，0.8mmol)溶解在乙醇(5ml)中，加入40％氢氧化钠(5ml)。搅拌混合物16小时，然后利用2M盐酸酸化至pH2。利用乙酸乙酯(3×25ml)萃取混合物，利用盐水(75ml)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并浓缩，得到4-烯丙氧基-2-硝基苯甲酸(0.16g)，为棕色固体；1H-NMR(DMSO)δ4.72-4.74(m，2H)，5.29-5.45(dd，2H)，5.99-6.07(m，1H)，7.28-7.31(dd，1H)，7.49-7.50(d，1H)，7.82-7.87(d，1H)13.45(bs，1H).
将该酸(0.16g，0.72mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，加入草酰氯(0.2ml)，接着加入1滴DMF。混合物在氩气下搅拌1小时，浓缩得到4-烯丙氧基-2-硝基苯甲酰氯(0.173g)，为桔黄色固体。将其溶解在二氯甲烷(5ml)中，滴加至搅拌的3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[实施例C1](154mg，0.66mmol)和三乙胺(72.8mg，0.72mmol)的5ml二氯甲烷溶液中。搅拌混合物90分钟，然后利用饱和碳酸氢钠(25ml)和盐水(25ml)洗涤溶液。干燥(MgSO4)残留物，浓缩得到4-烯丙氧基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-硝基苯甲酰胺(191.5mg)，为棕色固体；
1H-NMR(CDCl3)δ1.93(bs，4H)，3.04(bm，4H)，2.80-2.81(bm，2H)，3.74(8，3H)，4.21(bm，2H)，4.61-4.63(bd，2H)，530-5.47(dd，2H)，5.98-6.08(m，1H)，6.75-6.77(d，1H)，6.96-6.99(dm，1H)，7.14-7.17(dm，1H)，7.49-7.50(d，2H)，7.57-7.59(d，1H)，8.59(s，1H).
将该物质(191.5mg，0.43mmol)的甲醇溶液滴加到铁粉(72.6mg，1.3mmol)和氯化铵(115.8mg，2.17mmol)的水(5ml)悬浮液中。将混合物加热至80℃90分钟，然后通过硅藻土过滤。利用二氯甲烷(10ml)和水(10ml)洗涤滤饼。分离有机相，利用饱和碳酸氢钠酸化水层。利用二氯甲烷(3×10ml)萃取水层，利用盐水(10ml)洗涤合并的水层，然后干燥(MgSO4)并浓缩得到4-烯丙氧基-2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]苯甲酰胺，为黄色胶状物；1H-NMR(DMSO)δ1.76-1.82(bm，4H)，2.62-2.64(bm，4H)，2.92-2.85(t，2H)，3.85(s，3H)，4.12-4.16(t，2H)，4.51-4.53(m，2H)，5.28-5.42(m，2H)，5.63(bs，2H)，5.99-6.06(m，1H)，6.18-6.19(d，1H)，6.26-6.29(dd，1H)，6.85-6.91(m，3H)，7.29-7.38(d，1H)，7.62(s，1H).
根据实施例C2中2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺[实施例C1]的方法处理该物质，得到7-烯丙氧基-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-3H-喹唑啉-4-酮，由乙醚-HCl结晶，得到标题化合物，为黄色固体(21.5mg)；1H-NMR(CDCl3)δ2.11-2.25(bd，4H)，3.06(bs，2H)，3.54-3.57(bd，2H)，3.88(bs，5H)，4.62(bs，2H)，4.69-4.72(dm，2H)，5.35-5.53(dd，2H)，6.03-6.10(m，1H)，6.96(bs，2H)，7.07-7.10(d，1H)，7.17-7.21(dd，1H)，7.31-7.32(d，1H)，8.23-8.27(d，1H)，8.36(s，1H)，12.85(bs，1H).
实施例D13-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯氧基-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮将5-氯-2-硝基苯甲酸[Aldrich](600mg，3mmol)悬浮在二氯甲烷(5ml)中，利用草酰氯(2ml)和DMF(1滴)处理。在搅拌时，立即出现泡腾，1小时后停止。真空除去溶剂，将残留物溶解在二氯甲烷(10ml)中，利用DIEA树脂(3.1mmol/g，1.95g)和3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺(650mg，3mmol)顺序地处理。混合物在室温下搅拌16小时，然后过滤，蒸发，将残留物进行快速色谱纯化(甲醇-二氯甲烷-氨水)，得到5-氯-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-硝基苯甲酰胺，为黄色泡沫状物；1H NMR(CDCl3)δ1.86(4H，m)，2.68(4H，m)，2.98(2H，t)，3.87(3H，s)，4.16(2H，t)，6.87(1H，d)，6.94(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.56-7.64(3H，m)，8.09(1H，d)；m/z[AP+]420(100％，(M+H+)，422.
利用苯酚(94mg，1mmol)和氢化钠(60％油悬浮液，36mg，0.9mmol)处理该物质(210mg，0.5mmol)的DMF(2ml)溶液，然后将混合物加热至60℃48小时。冷却溶液，蒸发，将残留物悬浮在二氯甲烷中并过滤。蒸发滤液，进行快速硅胶色谱纯化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脱)，得到N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-硝基-5-苯氧基苯甲酰胺(200mg，84％)，为黄色蜡状物；1H NMR(CDCl3)δ1.80(4H，m)，2.62(4H，m)，2.92(2H，t)，3.82(3H，s)，4.12(2H，t)，6.83(1H，d)，6.93(1H，dd)，7.03-7.11(4H，m)，7.26-7.41(2H，m)，7.43(2H，m)，7.77(1H，m)，8.11(1H，d)m/z[AP+]420(100％M+H+).
利用10％钯/碳(50％湿润，100mg)处理该胺(100mg，0.24mmol)的乙醇(10ml)溶液，在室温下氢化12小时。过滤混合物，真空除去溶剂，得到2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基苯甲酰胺，为白色蜡状固体，部分产物由Et2O/HCl结晶得到盐酸盐。
1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.11(6H，bm)，2.97(2H，bs)，3.39(2H，bs)，3.77(3H，s)，4.38(2H，bs)，5.5(2H，bs)，6.66(1H，d)，6.78-6.98(6H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.36(1H，s)，8.06(1H，brs)，12.5(1H，brs)m/z[AP+]448(100％，M+H+].
利用5滴FTA酸化该胺游离碱(58mg，0.13mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，然后利用亚硝酸丁酯(100μl)处理，立即出现深桔黄色。1分钟后，滴加DBU，直止呈碱性。真空除去溶剂，将残留物进行快速硅胶色谱纯化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脱)，得到标题化合物，利用1M HCl醚溶液处理，结晶得到浅黄色盐酸盐；1H NMR(CDCl3)δ2.11，2.25(4H，2xm)，3.07(2H，m)，3.53(2H，m)，3.88(3H，s)，3.92(2H，m)，4.61(2H，t)，7.08(1H，d)，7.12(2H，d)，7.16-7.27(2H，m)，7.45(2H，t)，7.64(1H，dd)，7.76(1H，d)，8.20(1H，d)，12.9(1H，bs).
实施例D23-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯氧基-3H-喹唑啉-4-酮利用原甲酸三乙酯(2ml)处理2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基苯甲酰胺[实施例D1](25mg，0.055mmol)的1，2-二氯乙烷(1ml)溶液，混合物加热至80℃16小时。冷却混合物，加入1滴DBU，蒸发混合物。将残留物进行快速硅胶色谱纯化(甲醇-二氯甲烷-氨水)，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.83(4H，m)，2.67(4H，m)，2.99(2H，t)，3.88(3H，s)，4.22(2H，t)，6.89-6.92(2H，m)，7.01 (1H，d)，7.08(2H，d)，7.17(1H，t)，7.38(2H，t)，7.53(1H，dd)，7.76(1H，d)，7.84(1H，d)，8.05(1H，s)；利用1M HCl醚溶液处理，结晶得到浅黄色盐酸盐。
实施例D33-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮利用羰基二咪唑(16mg，0.1mmol)和DBU(1滴)处理2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基苯甲酰胺[实施例D1](25mg，0.055mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。混合物在室温下搅拌4小时，然后蒸发，将残留物进行快速硅胶色谱纯化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脱)，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.84(4H，m)，2.0(1H，brs)，2.74(4H，m)，3.03(2H，t)，3.82(3H，s)，4.23(2H，t)，6.77-6.84(2H，m)，6.98-7.03(4H，m)，7.12(1H，t)，7.31-7.36(3H，m)，7.71(1H，d)；利用1M HCl醚溶液处理，结晶得到白色盐酸盐。
实施例D43-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-苯氧基-3H-喹唑啉-4-酮利用原乙酸三乙酯(2ml)处理2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基苯甲酰胺[实施例D1](25mg，0.055mmol)的1，2-二氯乙烷(1ml)溶液，将混合物加热至80℃2小时。冷却混合物，加入1滴DBU，蒸发混合物。将残留物进行快速硅胶色谱纯化(甲醇-二氯甲烷-氨水)，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.83(4H，m)，2.27(3H，s)，2.69(4H，m)，3.01(2H，t)，3.86(3H，s)，4.23(2H，t)，6.72(1H，d)，6.77(1H，dd)，7.00-7.06(3H，m)，7.14(1H，t)，7.36(2H，dd)，7.48(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.77(1H，d)；利用1M HCl醚溶液处理，结晶得到白色盐酸盐。
实施例D56-(4-氯-苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-3H-喹唑啉-4-酮将4′-氯-4-硝基联苯[J.Amer.Chem.Soc；68；1946；404](2.74g，11.7mmol)溶解在DMF(20ml)和THF(6ml)中，然后加入叔丁醇钾(5.26g，47mmol)。将搅拌混合物冷却至-73℃，然后慢慢加入氯仿的THF(6ml)溶液，维持该温度。再过1分钟后，利用乙酸(5ml)使反应骤冷。将混合物注入到水(200ml)中，利用二氯甲烷萃取。粗产物进行快速硅胶色谱纯化(利用二氯甲烷-己烷洗脱)，得到4′-氯-3-(1，1-二氯甲基)-4-硝基联苯(收率63％)；1H NMR(CDCl3)δ8.33(s)1H；8.10(d)1H；7.7(d)1H；7.68(s)1H；7.55(d)2H；7.50(d)2H.
将4′-氯-3-(1，1-二氯甲基)-4-硝基联苯(0.4g，1.26mmol)溶解在于甲醇中的甲醇钠(15mL，0.5M)中。在氩气下回流混合物12小时。蒸发溶剂，利用1，4-二噁烷(15ml)和水(1ml)稀释残留物，然后加入几滴浓HCl。在100℃下搅拌反应混合物4小时。蒸发溶剂，将粗产物进行快速硅胶色谱纯化(利用于石油醚中的二氯甲烷洗脱)，得到4′-氯-4-硝基联苯-3-羧甲醛(0.32g，1.26mmol)；m/z(APCI-)260(40％，[M-H]-)，231(100％)。
将该醛(0.32g，1.26mmol)溶解在乙酸(5mL)中，加入过硼酸钠(0.23g，1.5mmol)。所得混合物在50℃下搅拌16小时。冷却混合物，蒸发溶剂，加入乙酸乙酯，利用水洗涤有机层，在MgSO4上干燥，蒸发得到4′-氯-4-硝基联苯-3-羧酸(0.14g，41％)；m/z[APCI-]276(100％，[M-H-]，247(60％)。
将该酸(0.14g，0.5mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入草酰氯(87μl，1mmol)。在氩气气氛下于室温下搅拌混合物60分钟。蒸发溶剂，将残留物加入到3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[实施例A4](0.10g，0.44mmol)和三乙胺(70μl，0.5mrnol)的二氯甲烷(4ml)中。在氩气气氛下于室温下搅拌混合物90分钟，利用饱和NaHCO3水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤。在MgSO4上干燥有机层，蒸发溶剂，将残留物进行快速硅胶色谱纯化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脱)，得到4′-氯-4-硝基联苯-3-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]酰胺(收率54％)；m/z[APCI+]496(100％，M+H+)。
在水(2ml)中混合铁粉(45mg，0.81mmol)和氯化铵(72mg，1.35mmol)，加入溶解在MeOH(2ml)中的4′-氯-4-硝基联苯-3-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]酰胺(0.13g，0.27mmol)。混合物在80℃下加热90分钟并趁热过滤。向冷却的滤液中加入二氯甲烷(30ml)。利用水(10ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤有机层，然后干燥，蒸发溶剂，得到黄色胶状物。将其溶解在1，2-二氯乙烷(10ml)和原甲酸三乙酯(4ml)中。在氩气下回流混合物16小时，然后冷却，加入DBU(0.2ml)，在室温下搅拌混合物10分钟。蒸发溶剂，将残留物进行快速硅胶色谱纯化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脱)，得到标题化合物，为桔黄色胶状物；1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.86(m，4H)，2.65-2.78(m，4H)，2.99(t，2H)，3.89(s，3H)，4.22(t，2H)，6.92-6.95(m，2H)，7.03(d，1H)，7.45(d，2H)，7.63(d，2H)，7.83(d，1H)，8.00(d，1H)，8.13(s，1H)，8.54(s，1H)；利用HCl醚溶液处理，将其转化层盐酸盐。
实施例E13-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-基乙氧基)苯基]-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]三嗪-4-酮在二甲苯(5ml)中回流6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d][1，2，3]-三嗪酮(Indian Journal of Chemistry，9，1971，1209)(100mg，0.44mmol)和3-甲氧基-(4-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺(103mg，0.44mmol)[实施例A4]16小时。蒸发溶剂，将残留物在失活天然氧化铝上进行色谱纯化(利用乙酸乙酯-甲醇洗脱)，得到2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]酰胺(收率38％)；1H NMR(CDCl3)δ10.7(bs，1H)，9.4(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(s，2H)，7.51(d，1H)，7.48(d，2H)，7.39(t，2H)，7.3(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.01(d，1H)，4.29(t，2H)，3.80(s，3H)，3.51(m，4H)，1.98(m，4H)；m/z[ES+]，438，[ES-]436.
在室温下，利用于二氯甲烷(5ml)中的亚硝酸丁酯(1ml)处理该物质(50mg，0.114mmol)。将粗产物进行快速硅胶色谱纯化(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脱)，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.75(d，2H)，7.49(m，3H)，7.18(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.26(t，2H)，3.91(s，3H)，3.01(t，2H)，3.67(m，4H)，1.82 4H.
实施例E23-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-基乙氧基)苯基]-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮在95℃下，将2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]酰胺[实施例E1](28mg，0.064mmol)在原甲酸三乙酯(5ml)中搅拌24小时。冷却混合物，加入4滴DBU，除去挥发性物质。将粗产物进行硅胶色谱纯化(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脱)，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.73(s，1H)7.68(d，2H)7.42(t，3H)，7.35(t，1H)，7.01(d，1H)，6.92(s，1H)4.23(t，2H)，3.92(s，3H)，3.00(t，2H)，2.68(m，4H)，1.84(m，4H).
实施例F13-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮在室温下，在搅拌条件下，利用阮内镍[W10，50mg]处理3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-(甲硫基)-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮[实施例F2](80mg，0.16mmol)的乙醇(10ml)溶液1小时。蒸发溶剂，将残留物进行反相制备性色谱纯化(利用乙腈-水-TFA洗脱)，得到标题化合物，为三氟乙酸盐；1H NMR(CDCl3)δ8.25(bs，1H)，7.76(d，2H)，7.61(m，2H)，7.50(m，3H)，7.05(d，1H)，6.98(d，1H)，6.94(dd，1H)，4.46(t，2H)，4.00(m，2H)，3.89(s，3H)，3.64(t，2H)，3.12(m，2H)2.18(m，4H)448实施例F23-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-(甲硫基)-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮将5-苯基3-氨基噻吩羧酸甲酯[Lancaster](2g，8.54mmol)和2，2′-二吡啶基硫代硫酸盐[Aldrich](2g，8.54mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后引入3-甲氧基(4-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[实施例A4]的二氯甲烷(20ml)溶液。混合物在室温下搅拌2小时，然后除去溶剂，将产物进行硅胶色谱纯化(利用甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到3-{3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]硫脲基}-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(收率52％)；1H NMR(CDCl3)；δ10.60(s，1H)，9.14(s，1H)，7.90(s，1H)，7.65(d，2H)，7.40(m，3H)，6.97(d，1H)，6.88 (m，2H)，4.20(t，2H)，3.89(s，3H)，3.73(s，3H)，2.98(t，2H)，2.66(m，4H)，1.83(m，4H).m/z 512(ES+)510(ES-).
将该酯(300mg，0.56mmol)和碳酸钾(162mg，1.17mmol)悬浮在无水DMF(5ml)中，利用甲基碘(83mg，0.59mmol)的DMF(1ml)溶液处理。加料完成后，蒸发混合物。将残留物进行硅胶色谱纯化(利用二氯甲烷-甲醇洗脱)，得到标题化合物(收率50％)；1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.45(m，4H)，7.05(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.81(d，1H)，4.52(m，1H)，4.41(m，1H)，3.87(s，3H)，3.37(m，2H)，3.21(m，4H)，3.52(s，3H)，2.08(m，4H).
实施例F33-[3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基乙氧基)苯基-6-苯基-2-硫代-2，3 二氢-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮在甲苯(10ml)中回流3-{3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]硫脲基}-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯[实施例F2](100mg，0.2mmol)16小时。通过过滤从冷却溶液中收集产物(收率42％)；1H NMR(CDCl3)δ7.80(m，2H)，7.50(m，4H)，7.03(d，1H)，6.90(d，1H)，6.75(dd，1H)，4.14(t，2H)，3.73(s，3H)，2.98(t，2H)，2.70(m，4H)，1.76(m，4H)；m/z[ES+]480；(ES-)478.
实施例G12-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮将6-硝基-2，3-二氢-1-茚酮[J.Med.Chem.，19，1976，472-475](900mg，5.0mmol)悬浮在二氯甲烷(25ml)中，加入三氟甲烷磺酸(0.05ml)。所得溶液在冰中冷却。在第二烧瓶中，将邻-氯过氧苯甲酸[55％，Aldrich](10g)悬浮在二氯甲烷中，搅拌数分钟。通过疏水膜过滤除去不溶物，蒸发滤液，得到白色粉末。将部分该物质(2.6g)滴加到2，3-二氢-1-茚酮中，在室温下搅拌所得悬浮液72小时。利用二氯甲烷(10ml)和二亚硫酸钠水溶液(20％；10ml)稀释反应混合物。利用二氯甲烷(30ml×3)萃取水层，利用饱和碳酸氢钠(20ml)、盐水(10ml)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)得到粗的7-硝基-苯并二氢吡喃-2-酮(1.1g，-70％纯度)，为棕色固体；
1H NMR(CDCl3)δ8.01(dd，1H，)，7.91(dd，1H)，7.40(d，1H，)，3.14(d，2H，)，2.86(d，2H，).
将该粗7-硝基-苯并二氢吡喃-2-酮(1.1g，大约4.2mmol)溶解在四氢呋喃(15ml)中。加入吡咯烷(0.35ml)，搅拌反应混合物1小时。将溶液吸附到硅石中，利用于二氯甲烷中的甲醇洗脱，得到3-(2-羟基-4-硝基苯基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(900mg，3.40mmol)，为棕色固体；1H NMR(CDCl3)δ10.62(br，1H)；7.74(d，1H)；7.66(dd，1 H)；7.17(d，1H)；3.47(m，2H)；3.36(m，2H)；3.00(m，2H)；2.70(m，2H)；1.92(m，4H)；MS(ES+)265.2(M+H+；100％).
将该酰胺(900mg，3.4mmol)溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，加入碳酸钾(516mg)，接着加入碘甲烷(0.6ml，3.7mmol)。搅拌溶液5小时，然后真空浓缩。将所得残留油状物分配在乙酸乙酯(50ml)与H2O(50ml)之间，利用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水层，利用盐水(20ml)洗涤合并的有机层，得到3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(900mg，3.2mmol)，为黑色油状物；1H NMR(CDCl3)δ7.78(dd，1H，J＝8.2Hz，2.2Hz)；7.68(d，1H，J＝2.2Hz)；7.36(d，1H，J＝8.2Hz)；3.93(s，3H)；3.46(t，4H，J＝6.6Hz)；3.34(t，2H，J＝7.7Hz)；2.55(t，2H，J＝7.7Hz)；1.89(m，4H)将该酰胺(900mg，3.2mmol)溶解在四氢呋喃(150ml)中，利用硼烷∶四氢呋喃(1M，10ml)处理。将反应混合物加热至50℃4小时，接着再加入硼烷四氢呋喃(10ml)。再加热16小时后，加入第三部分(10ml)，再维持加热3小时。冷却反应混合物，加入甲醇(10ml)，接着加入浓盐酸(0.5ml)。将反应混合物加热至80℃1小时，然后真空蒸发。将残留物分配在乙酸乙酯(50ml)与H2O(50ml)之间，利用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相，利用盐水(20ml)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。将所得粗的棕色油状物进行硅胶色谱纯化，利用于二氯甲烷中的甲醇洗脱，得到1-[3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙基]吡咯烷(186mg，22％)，为清亮油状物；
1H NMR(CDCl3)δ7.80(dd，1H，)；7.78(d，1H)；7.29(d，1H)；3.93(s，3H)；3.20(m，2H)，2.82(m，2H)；2.68(m，4H)；2.16(m，4H)；1.86(m，2H).
将该胺(186mg，0.7mmol)溶解在4∶1乙醇∶THF(20ml)混合物中，加入钯/碳(10％湿糊状物；100mg)。在氢气气氛下搅拌混合物16小时，然后通过助滤剂过滤并蒸发，得到3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯胺(148mg，90％)，为无色无油状物；1H NMR(CDCl3)δ6.88(m，1H)；6.21(m，2H)；3.74(s，3H)；3.61(br，2H)；2.49(m，8H)；1.77(m，6H).
根据实施例A4的步骤，利用该胺替代3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯胺，得到2-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮。
实施例G24-(1，3-二氧代-5-苯氧基-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2-甲氧基甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺利用氢化钠(60％油悬浮液，140mg，3.5mmol)处理2-氯-4-硝基苯酚[Specs](345mg，2mmol)的DMF(5ml)溶液，再利用氯甲基甲醚(193mg，182μl，2.4mmol)处理。搅拌混合物24小时，然后加入甲醇(5ml)，再搅拌混合物1小时，然后蒸发，将残留物溶剂在二氯甲烷中，过滤并蒸发。将残留物进行快速色谱纯化(二乙基醚-己烷)，得到1-氯-2-甲氧基甲氧基-4-硝基苯，为清亮油状物；1H NMR(CDCl3)δ3.55(3H，s)，5.35(2H，s)，7.53(1H，d)，7.84(1H，dd)，8.05(1H，d).
将该物质(445mg，2.05mmol)溶解在DMF(5ml)中，利用N-2-羟乙基吡咯烷(288mg，2.5mmol)处理，加入氢化钠(60％油悬浮液，90mg，2.3mmol)。将混合物加热至80℃8小时，然后冷却并在室温下搅拌30小时。真空除去溶剂，将残留物进行快速色谱纯化(氨水-甲醇-二氯甲烷)，得到1-[2-(2-甲氧基甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷(449mg，1.5mmol)，为蜡状固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.81(4H，m)，2.66(4H，m)，2.97(2H，t)，3.53(H，s)，4.25(2H，t)，5.26(2H，s)，6.95(1H，d)，7.94(1H，dd)，8.00(1H，d).
将该物质(449mg，1.5mmol)溶解在乙醇(30ml)中，在室温常压下，于10％钯/碳(100mg)上氢化6小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液，得到3-甲氧基甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺，为白色固体；1H NMR(CDCl3)δ1.80(4H，m)，2.64(4H，m)，2.86(2H，t)，3.4(2H，brs)，3.50(3H，s)，4.07(2H，t)，5.16(2H，s)，6.28(1H，dd)，6.54(1H，d)，6.76(1H，d)根据实施例A4中处理4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺的相同方法处理3-苯氧基邻苯二甲酸酸酐，得到标题化合物，该产物由稀的TFA醚溶液结晶，为三氟乙酸盐。
实施例G32-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮根据实施例G2的方法，利用2-甲氧基乙基氯[Aldrich]替代氯甲基甲醚处理2-氯-4-硝基苯酚，得到标题化合物，该产物由稀的TFA醚溶液结晶，为三氟乙酸盐。
实施例G42-[3-甲氧基甲基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮根据实施例G2的方法，利用1-氯-2-甲氧基甲基-4-硝基苯[专利US 5084449 A]替代1-氯-2-甲氧基甲氧基-4-硝基苯，得到标题化合物，为白色固体三氟乙酸盐。
实施例G52-[3-羟基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮利用三乙酸(1ml，1M，于二氯甲烷中)处理4-(1，3-二氧代-5-苯氧基-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2-甲氧基甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺[实施例G2]。30分钟后除去溶剂，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例G62-(4-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮根据实施例G11中氮杂环丁烷的方法，处理2，5-二甲基吡咯烷，得到第-1-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮；1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，1H)，7.76(d，1H)，6.93(d，1H)，4.85 (bm，2H)，4.12(bm，2H)，3.96(s，3H)，2.11(bm，1H)，1.99(bm，1H)，1.70(bm，2H)，1.30(m，6H).
根据与1-氮杂环丁-1-基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮[实施例19]相同的方法处理该物质，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]-2，5-二甲基吡咯烷；1HNMR(CDCl3)δ7.89(dd，1H)，7.74(d，1H)，6.92(m，1H)，4.16(t，2H)，3.94(s，3H)，2.71(m，2H)，1.87(m，2H)，1.39(m，2H)，1.15 & 1.05(d，6H).
根据与实施例G11中1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮杂环丁烷相同的方法处理该物质，得到标题化合物(为内消旋异构体与对映体的混合物)。
实施例G72-{4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮根据与实施例G11中氮杂环丁烷相同的方法处理2-甲基吡咯烷，得到第-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-1-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酮；
1H NMR(CDCl3)δ7.84(dd，1H)，7.75(d，1H)，6.94(d，1H)，4.79(s，2H)，4.23(bm，3H)，3.96(s，3H)，3.53(bm，2H)，1.96(bm，4H)，1.20(d，3H).
根据与1-氮杂环丁-1-基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮[实施例19]相同的方法处理该物质，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]-2-甲基吡咯烷；1H NMR(CDCl3)δ7.89(dd，1H)，7.74(d，1H)，6.92(d，1H)，4.24(t，2H)，3.94(s，3H)，3.28(m，2H)，2.66(q，1H，J＝6.5Hz)，2.4(m，2H)，1.95(m，1H)，1.79(m，2H)，1.46(m，1H)，1.14(d，3H，J＝6.07Hz).
根据与实施例G11中1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮杂环丁烷相同的方法处理该物质，得到标题化合物。
实施例G82-{4-[2-(2-甲基哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮根据与实施例G11中氮杂环丁烷相同的方法处理2-甲基哌啶，得到第-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-1-(2-甲基哌啶-1-基)乙酮；1H NMR(CDCl3)δ7.85(dd，1H)，7.75(d，1H)，6.97(d，1H)，4.88(s，2H)，3.96(s，3H)，1.72-1.65(bm，6H)，1.30-1.13(bm，6H)；m/z[AP+]309.2(MH+，100％).
根据与1-氮杂环丁-1-基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮[实施例19]相同的方法处理该物质，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]-2-甲基哌啶。
1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，1H)，7.76(d，1H)，6.93(d，1H)，4.91(bm，2H)，3.96(s，3H)，1.85(bm，2H)，1.63(bm，4H)，1.56-1.50(bm，2H)，1.32-1.21(bm，6H)；m/z[AP+]323.2(MH+，100％).
根据与实施例G11中1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮杂环丁烷相同的方法处理该物质，得到标题化合物。
实施例G92-{4-[2-((顺式)-2，6-二甲基哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮根据与实施例G11中氮杂环丁烷相同的方法处理2，5-(顺式)-二甲基哌啶，得到第一1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]-(顺式)-2，6-二甲基哌啶；1H NMR(CDCl3)；δ7.89(dd，1H)，7.74(d，1H)，6.94(d，1H)，4.211(t，2H)，3.94(s，3H)，3.17(q，1H)，2.95(m，1H)，2.84(q，1H)，2.39(m，2H)，1.65(m，4H)，1.33(m，2H)，1.12(d，3H).
根据与1-氮杂环丁-1-基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮[实施例19]相同的方法处理该物质，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]-(顺式)-2，6-二甲基哌啶；1H NMR(CDCl3)δ7.89(dd，1H)，7.74(d，1H)，6.91(d，1H)，4.09(t，2H)，3.93(s，3H)，3.11(t，2H)，2.56(m，2H)，1.69(m，1H)，1.55(bm，2H)，1.32(m，3H)，1.18(d，6H).
根据与实施例G11中1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮杂环丁烷相同的方法处理该物质，得到标题化合物。
实施例G102-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮。
根据与实施例G11中氮杂环丁烷相同的方法处理2，2，6，6-四甲基哌啶，得到第-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙酮；1H NMR(CDCl3)δ7.84(dd，1H)，7.75(d，1H)，6.86(d，1H)，4.84(s，2H)，3.96(s，3H)，1.77(bm，6H)，1.49(s，12H).
根据与1-氮杂环丁-1-基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮[实施例19]相同的方法处理该物质，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]-2，2，6，6-四甲基哌啶；
1H NMR(CDCl3)δ7.89(dd，1H)，7.74(d，1H)，6.92(d，1H)，3.96(m，5H)，2.99(t，2H)，1.55(bm，2H)，1.08(s，12H).
根据与实施例G11中1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮杂环丁烷相同的方法处理该物质，得到标题化合物。
实施例G112-[4-(2-氮杂环丁-1-基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮将(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酸[FEBS Lett.(1983)，153(2)，431](3.12g，15.9mmol)的二氯甲烷(100ml)悬浮液在冰浴中冷却至0℃，之后加入草酰氯(5.26g，41.7mmol)。搅拌反应混合物45分钟，得到清亮溶液。真空除去溶剂，得到(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酰氯(3.41g，100％)，为浅黄色固体；1H NMR(CDCl3)δ7.87(dd，1H，)，7.81(d，1H)，6.92(d，1H)，5.09(s，2H)，3.98(s，3H).
将该酰氯溶液(300mg，1.22mmol)溶解在二氯甲烷(12ml)中，利用氮杂环丁烷(76mg，1.34mmol)处理，再利用三乙胺(370mg，3.66mmol)处理。在氩气气氛下，反应混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，得到黑棕色油状物，将其进行快速硅胶色谱纯化(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脱)，得到1-氮杂环丁-1-基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮(150mg，46％)，为黄色油状物；1H NMR(CDCl3)7.88(dd，1H)，7.77(d，1H)，6.91(d，1H)，4.70(s，2H)，4.37(t，2H)，4.11(t，2H)，3.96(s，3H)，2.34(q，2H).
将该酰胺溶解在THF(15ml)中，然后引入硼烷(5.6ml，1M THF溶液)。在氩气气氛下，反应混合物在50℃下搅拌18小时。通过滴加MeOH，然后滴加HCl水溶液(2M，200μl)，使过量的硼烷骤冷。真空除去溶剂，将残留油状物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间。利用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相，利用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，在MgSO4上干燥。真空除去溶剂，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮杂环丁烷(53mg，38％)，为浅红色油状物；1H NMR(CDCl3)7.89(dd，1H，J＝8.9)，7.73(d，1H)，6.89(d，1H)，4.09(t，2H)，3.93(s，3H)，3.35(t，4H)，2.91(t，2H)，2.13(t，2H).
将1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮杂环丁烷(53.5mg，0.2 1mmol)溶解在1∶1 THF和乙醇混合物(7ml)中，加入10％钯/碳糊状物(150mg)。在室温下，于氢气气氛中搅拌反应混合物50小时。通过助滤剂过量催化剂，蒸发滤液，得到4-[2-氮杂环丁-1-基乙氧基]-3-甲氧基苯胺(47mg，100％)，为棕色油状物。根据与实施例A4中4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法处理3-苯氧基邻苯二甲酸酸酐，得到标题化合物。
实施例G122-{4-[2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮根据与实施例G11中氮杂环丁烷相同的方法处理7-氮杂二环[2.2.1]庚烷[J.Am.Chem.Soc.(1989)，111(5)，1776-81]，得到标题化合物。
实施例G132-{4-[2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮根据与实施例G11中氮杂环丁烷相同的方法处理2-氮杂二环[2.2.2]辛烷[J.Am.Chem.Soc.(1989)，111(5)，1776-81]，得到标题化合物。
实施例G142-{3-甲氧基-4-[2-(4-苯基哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮根据与实施例G11中氮杂环丁烷相同的方法处理4-苯基哌啶[AstaTech]，得到标题化合物。
实施例G155-苯氧基-2-(2-吡咯烷-1-基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)异吲哚-1，3-二酮根据与实施例A4中4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法，利用3-苯氧基邻苯二甲酸酸酐处理2-吡咯烷-1-基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基胺[WO 0121577A2]，得到标题化合物。
实施例G16二甲基-[7-(5-苯氧基-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-3-基甲基]-胺根据与实施例A4中4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法，利用3-苯氧基邻苯二甲酸酸酐处理3-二甲基氨基甲基-苯并二氢吡喃-7-基胺[WO 0121577 A2]，得到标题化合物。
实施例G175-苯氧基-2-(6-吡咯烷-1-基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮根据与实施例A4中4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法，利用3-苯氧基邻苯二甲酸酸酐处理6-吡咯烷-1-基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基胺[WO 0121577 A2]，得到标题化合物。
实施例G185-苯氧基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-2H-苯并吡喃-7-基)异吲哚-1，3-二酮根据与实施例A4中4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法，利用3-苯氧基邻苯二甲酸酸酐处理3-吡咯烷-1-基甲基-2H-苯并吡喃-7-基胺[WO 0121577 A2]，得到标题化合物。
实施例G19
5-苯氧基-2-(6-吡咯烷-1-基甲基-7，8-二氢萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮根据与实施例A4中4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法，利用3-苯氧基邻苯二甲酸酸酐处理6-吡咯烷-1-基甲基-7，8-二氢萘-2-基胺[WO 0121577 A2]，得到标题化合物。
实施例G202-(3-甲氧基-4-[3-(4-苯基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮根据与实施例G21中吡咯烷相同的方法处理4-苯基哌啶[Aldrich]，得到标题化合物。
实施例G212-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮利用1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.49g，mmol)处理3-溴-1-丙醇(0.685g，4.93mmol)、4-硝基愈创木酚(1g，5.91mmol)和三丁基膦(1.49g，7.36mmol)的20ml四氢呋喃溶液，在5分钟内滴加，搅拌所得混合物16小时。真空除去溶剂，将残留物分配在乙酸乙酯(25ml)与0.5M HCl(25ml)之间。利用0.5M NaOH(4×25ml)、水(25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤有机相，然后干燥并浓缩得到浅黄色固体。将其进行快速硅胶色谱纯化(利用乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到1-(3-溴丙氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯(300mg，21％)，为白色固体；1H NMR(DMSO)δ2.26-2.33(m，2H)，3.64-3.67(t，2H)，3.89(s，3H)，4.21-4.24(t，2H)，7.20-7.23(d，1H)，7.74-7.75(d，1H)，7.88-7.91(dd，1H).
在DMF(10ml)中，利用吡咯烷(27mg，0.37mmol)和碳酸钾(96.7mg，0.68mmol)处理将该物质。将该混合物加热至70℃16小时，将所得溶液分配在水(25ml)与乙酸乙酯(25ml)之间。萃取有机相，利用水(10ml)和盐水(5ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩得到1-[3-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(90mg，94％)，为黄色油状物；
1H-NMR(DMSO)δ1.66-1.70(m，4H)，1.89-1.96(m，2H)，2.44-2.55(m 6H)，3.88(s，3H)，4.14-4.18(t，2H)，7.17-7.19(d，1H)，7.73-7.75(d，1H)，7.87-7.9(dd，2H).
将该胺(90mg，0.32mmol)溶解在乙醇(5ml)中，利用10％钯/碳(40mg)处理，然后将混合物在氢气气氛下搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤混合物，浓缩滤液得到3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯胺(75mg，93％)，为棕色油状物；1H-NMR(DMSO)δ1.66-1.69(m，4H)，1.76-1.79(m，2H)，2.44(bm，6H)，3.66(s，3H)，3.79-3.82(t，2H)，4,64(bs，2H)，6.02-6.05(dd，1H)，6.24-6.25(d，1H)，6.61-6.63(d，1H).
根据与实施例A4中4-(2-二异丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法，利用3-苯氧基邻苯二甲酸酸酐处理该苯胺，得到标题化合物。
实施例G222-{3-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮根据与实施例G21中吡咯烷相同的方法处理N-甲基哌嗪[Aldrich]，得到标题化合物。
实施例G232-[4-(3-Azepan-1-基丙氧基)-3-甲氧基苯基]-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮根据与实施例G21中吡咯烷相同的方法处理六亚甲胺[Aldrich]，得到标题化合物。
实施例G242-[3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-5-苯氧基异吲哚-1，3-二酮根据与实施例G21中吡咯烷相同的方法处理吗啉[Aldrich]，得到标题化合物。
下表给出了例证性实施例，但其不以任何方式限制本发明。
表A该表包含了通式(A)化合物，它们是其中QY＝邻苯二甲酰亚胺基团、R6＝Ome和ML＝氧乙基基团的一小类式(I)化合物。
表B该表B包含了通式(B)化合物，它们是其中QY＝与包含基团J、J′和J″且通过J″相连的5-元杂环稠合的苯环，R6＝OMe，ML为氧乙基且R3＝Ph的一小类式(I)化合物。
表C该表C包含了通式(C)化合物，它们是其中QY＝与包含基团J、J′、J″和J且通过J相连的6-元杂环稠合的苯环，ML为氧乙基且NR1R2形成吡咯烷环的一小类式(I)化合物。
表D该表D包含了通式(D)化合物，它们是其中QY＝与包含基团J、J′、J″和J且通过J相连的6-元杂环稠合的苯环，ML为氧乙基，R6＝OMe的一小类式(I)化合物。
表E该表E包含了通式(E)化合物，它们是其中QY＝与包含基团J、J′、J″和J且通过J相连的6-元杂环稠合的噻吩环，ML为氧乙基，R3＝Ph，R6＝ OMe，Z＝键的一小类式(I)化合物。
表F该表F包含了通式(F)化合物，它们是其中QY＝与包含基团J、J′、J″和J且通过J相连的6-元杂环稠合的噻吩环，ML为氧乙基，R3＝Ph，R6＝OMe，Z＝键的一小类式(I)化合物。
表G该表G包含了通式(G)化合物，它们是其中QY＝邻苯二甲酰亚胺基团且Z为O、R3＝Ph(苯基)的一小类式(I)化合物。
所给出的实施例表明，与11Cby受体的353形式结合的pKi＞6；最有效的实施例的pKi范围为7.5～8，例如实施例A5、C5、F1。
用于本发明的化合物活性已通过下文的对11CBy受体的竞争性结合测定评价。
放射性配体结合研究放射性配体结合测定可在由HEK293细胞得到的充分洗涤的膜中进行，其可稳定地表达11CBy受体。在合50mM Tris和0.2％BSA的缓冲液(pH7.4)中，于37℃下，在存在或不存在竞争化合物的条件下，将该膜(5-15mg蛋白质)与[125I]-黑色素浓缩激素(0.22nM)(由NEN获得)孵育45分钟。利用0.1mM黑色素浓缩激素(由Bachem获得)定义非特定结合。试验化合物在10个浓缩步骤中以10M至10pM的浓度加入。在孵育之后，通过GF/B过滤器过滤使反应停止，利用4×1ml冰冷50mM Tris缓冲液洗涤。向过滤器中加入Microscint 20(Packard)，利用Packard TopCount测定放射性。
在存在试验化合物条件下的结合cpm以不存在试验化合物的结合cpm与化合物浓度的分数表达。由此通过计算pKi可得到IC50。
实施例中描述的化合物的pKi值大于6。利用实施例A5、C5和F1的化合物的pKi值为7.5至8的范围。11CBy拮抗剂对血浆胰高血糖素和血糖水平的影响研究在股动脉和静脉中慢慢地插入导管的有知觉CD大鼠中，分别在5和15分钟后，MCH@50μg/kg(iv)的血浆胰高血糖素预处理值增加48.7％和21％。在15分钟后，MCH的亲胰高血糖素作用使得血糖浓度得到的最大上升(101％)。
在大鼠胰高血糖素分泌模型中，在iv大药丸注射5分钟前以15mg/kg水平静内给用实施例A4(pki＝7.7)标题化合物，15分钟后血浆胰高血糖素升高2.7％，同时血糖仅升高44％，而在5分钟后却没有血浆胰高血糖素升高。
表1 在有知觉CD大鼠中的血浆胰高血糖素(pg/ml)和血糖水平(mmol/l)
圆括号＝动物数量。单独给出的实施例A4的血浆胰高血糖素和血糖水平均没有变化。血浆胰高血糖素水平通过商用RIA药盒测定。
权利要求
1.式(I)化合物或其盐或溶剂化物， 其中M选自O、S、C＝O、NH和CH2；L为2或3元亚烷基链；其中M-L一起可任意地被选自甲基、乙基、羟基和C1-3烷氧基的至少一部分取代；(i)R1和R2各自独立地选自氢、可任意地被苯基取代的C1-6直链或支链烷基，及可任意地被一个或多个C1-6烷基取代的C3-6环烷基；或(ii)R1和R2及与其键合的氮原子一起形成含1、2，3或4个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环或7至10元二环杂环，其中4至8元杂环或7至10元二环杂环可任意地被选自苯基和一至四个C1-3烷基的取代基取代；各个R6可相同或不同，独立地选自羟基、C1-2烷基、C1-3烷氧基、卤素、C2-3链烯基、苄基和-C(Ra)NORb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基；且n为1、2、3或4；QY为二环稠合杂环，其中Q和Y为所述二环稠合杂环基团中的一个环，所述Y环含有1至3个杂原子且通过氮原子与式(I)苯环结合，所述Q环为5或6元芳基或带有ZR3基团的杂环；Z与Q环结合；Z选自直接键、NH、NCH3、O、S或CH2；以及R3选自芳基、烷-2-烯-1-基、环烷基和环烷-2-烯-1-基，且所述芳基、烷-2-烯-1-基、环烷基和环烷-2-烯-1-基任意地被选自C1-3烷基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基和甲硫基的取代基取代1至3次。
2.根据权利要求1的化合物，其中M为O或CH2。
3.根据权利要求2的化合物，其中M为O。
4.根据权利要求1的化合物，其中L为(CH2)2。
5.根据权利要求1的化合物，其中L通过位于基团M邻位的R6取代基与式(I)苯环相连，形成二环结构。
6.根据权利要求5的化合物，其中二环结构选自1，4-苯并二噁烷、苯并吡喃、1，2-二氢苯并吡喃、1，2，3，4-四氢萘和1，2-二氢萘。
7.根据权利要求1的化合物，其中(i)R1和R2各自独立地为C1-6烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1和R2各自独立地为甲基和异丙基。
9.根据权利要求1的化合物，其中(ii)当R1和R2及与其相键合的氮原子一起形成4至8元杂环时，所述4至8元杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
10.根据权利要求9的化合物，其中NR1R2表示吡咯烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中NR1R2表示任意地被1至4个甲基基团或苯基取代的5或6-元杂环基团。
12.根据权利要求1的化合物，其中QY为5，5、5，6、6，5或6，6二环稠合杂环。
13.根据权利要求1的化合物，其中QY选自异吲哚-1，3-二酮、2，3-二氢异吲哚-1-酮、3-H-苯并[d](1，2，3)三嗪-4-酮、3-H-喹唑啉-4-酮、1-H-喹唑啉-2，4-二酮、3-H-噻吩并[2，3-d]-1-三嗪-4-酮、3-H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮、3-H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮、2-硫氧代-2，3-二氢-1-H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮、2-甲基硫烷基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
14.根据权利要求1的化合物，其中至少-个R6位于基团M邻位。
15.根据权利要求1的化合物，其中R6为甲氧基。
16.根据权利要求1的化合物，其中Z为键或氧原子。
17.根据权利要求1的化合物，其中R3选自(i)被卤素、羟基、C1-3烷氧基、C1-4烷基、氰基或三氟甲基任意取代的苯基，(ii)C5-7环烷基，(iii)C5-72-环烯基，及(iv)C3-6烷-2-烯-1-基。
18.根据权利要求1的化合物，其中R3表示苯基。
19.3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-7-苯基-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮及其生理可接受酸加成盐。
20.3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯基-3H-噻吩-[3，2-d]嘧啶-4-酮及其生理可接受酸加成盐。
21.一种药物组合物，该药物组合物包括权利要求1化合物或其生理可接受盐或溶剂化物和一种或多种可药用载体或赋形剂。
22.权利要求1化合物或其生理可接受盐或溶剂化物用于治疗。
23.一种治疗一种或多种疾病的方法，该方法包括对患有这种疾病的哺乳动物服用有效量的权利要求1化合物或其生理可接受盐或溶剂化物。
24.根据权利要求23的方法，其中所述疾病选自肥胖症、糖尿病、成年人萎靡不振、精神分裂症、睡眠疾病和忧郁症。
25.根据权利要求23的方法，其中所述哺乳动物为人。
26.权利要求1化合物在制备用于治疗一种或多种疾病的治疗药剂中的用途。
27.一种制备其中Y为含两个羰基基团的5-元环的权利要求1式(I)化合物的方法，该方法包括将式(II)苯胺或其被护衍生物， 与式(III)酸酐 或式(IV)原二羧酸 或式(V)酰亚胺 反应，其中R1、R2、R3、R6、Z、Q、Y、M和L定义如式(I)。
28.一种制备其中Y为含单个羧基基团的5-元环的权利要求1式(I)化合物的方法，该方法包括包括还原其中Y为含两个羧基基团的5-元环的式(I)化合物。
29.一种制备其中Y为6-元杂环的权利要求1式(I)化合物的方法，该方法包括环化式(VI)化合物， 其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)。
30.一种制备其中Y为嘧啶-2，4-二酮的权利要求1式(I)化合物的方法，该方法包括在适宜非质子溶剂中，将式(VI)胺， 与羧化剂和强碱反应，其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)。
31.一种制备其中Y为1，2，3-三嗪-4-酮的权利要求1式(I)化合物的方法，该方法包括重氮化式(VI)化合物， 接着利用强碱，其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)。
32.一种制备其中Y为在其2-位上含硫代羧基基团的嘧啶的权利要求1式(I)化合物的方法，该方法包括在高沸点溶剂加热式(VII)硫脲， 反应所述硫脲或其被护衍生物，其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)，且Alk为C1-4烷基。
33.一种制备其中Y为在其2-位上含烷硫基基团的嘧啶的权利要求1式(I)化合物的方法，该方法包括在极性质子溶剂中，将式(VII)硫脲或其被护衍生物， 与烷基卤反应，其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)，且Alk为C1-4烷基。
34.一种制备其中Y为在其2-位上未取代的嘧啶酮衍生物的权利要求1式(I)化合物，该方法包括在溶剂中，将相应的在其2-位带有烷硫基基团的嘧啶酮与阮内镍反应。
35.一种制备权利要求1式(I)化合物的方法，该方法包括将式(VIII)化合物， 其中T为离去基团，与能够引入R3Z基团的化合物反应，其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)。
36.一种制备其中Z为键且R3为芳基的权利要求1式(I)化合物的方法，该方法包括将其中T为离去基团的式(VIII)化合物 (i)利用Suzuki偶合反应，与芳基硼酸反应，或(ii)利用Stille置换反应，与芳基锡试剂反应，其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)。
37.一种制备其中Z为亚甲基的权利要求1式(I)化合物的方法，该方法包括在存在钯催化剂的条件下，将其中T为离去基团的式(VIII)化合物 与有机锌或有机镁化合物反应，其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)。
38.一种制备其中Z为NH或NCH3的权利要求1式(I)化合物的方法，该方法包括在标准Buchwald条件下，在存在钯催化剂下，将其中T为离去基团的式(VIII)化合物 与胺反应，其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)。
39.一种制备其中Z为硫的权利要求1式(I)化合物的方法，该方法包括在存在碱的条件下，将其中T为离去基团的式(VIII)化合物 与硫醇反应，其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)。
40.一种制备其中Z为氧的权利要求1式(I)化合物的方法，该方法包括在存在碱金属氢化物和非质子溶剂的条件下，将其中T为离去基团的式(VIII)化合物 与烷醇反应，其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定义如式(I)。
41.将式(I)化合物通过降低MCH诱导的高胰高血糖素症用于抑制MCH诱导的高血糖的方法。
全文摘要
本发明由此提供了式(I)化合物及其盐或溶剂化物。
文档编号C07D257/12GK1596247SQ02823593
公开日2005年3月16日 申请日期2002年10月15日 优先权日2001年10月15日
发明者S·A·阿姆斯特隆, D·W·哈姆普雷希特, M·琼斯, D·R·维蒂, K·A·阿尔－巴拉赞吉, M·塔代约恩 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司